影響因子：12.771

研究概述：

最近，細(xì)胞衰老成為惡性腫瘤的基本特征喷众。據(jù)報(bào)道各谚，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞（TEC）獲得與衰老相關(guān)的分泌表型，其特征是促炎轉(zhuǎn)錄程序到千，最終促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形成昌渤。作者在已發(fā)表的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)集中的分析表明，在各種癌癥中憔四，內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出最高的細(xì)胞衰老膀息。作者開發(fā)了一個(gè)與TEC相關(guān)的、衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組特征（EC.SENESCENCE.SIG）了赵，該特征與親腫瘤性信號(hào)傳導(dǎo)潜支、腫瘤促進(jìn)免疫細(xì)胞反應(yīng)失衡以及多個(gè)癌癥實(shí)體的患者生存能力受損呈正相關(guān)。將臨床患者數(shù)據(jù)與從EC.SENESCENCE.SIG計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分相結(jié)合斟览，構(gòu)建模型毁腿，以提高臨床生存預(yù)后準(zhǔn)確性辑奈。作者又確定了三種基因作為泛癌生物標(biāo)志物苛茂，用于生存概率估計(jì)。從治療的角度來看鸠窗，在EC.SENESCENCE.SIG上構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型為免疫治療反應(yīng)提供了比之前發(fā)布的轉(zhuǎn)錄組模型更好的泛癌預(yù)測(cè)妓羊。

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研究結(jié)果：

一、腫瘤環(huán)境中單個(gè)細(xì)胞群的衰老狀態(tài)

作者假設(shè)TEC中與衰老相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化是癌癥生存預(yù)測(cè)和免疫治療反應(yīng)的潛在目標(biāo)臣嚣。為了證明這一假設(shè)净刮，實(shí)施了五個(gè)已公布的不同癌癥實(shí)體的scRNAseq數(shù)據(jù)集，包括肺癌硅则、肝癌淹父、結(jié)直腸癌、前列腺癌和膀胱癌怎虫。作為細(xì)胞衰老的衡量標(biāo)準(zhǔn)暑认，作者使用了一個(gè)既定的衰老相關(guān)基因集（FRIDMAN.SENESCENCE.UP），如UMAP圖所示（圖1A-E）大审。除了癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（圖1A-E）蘸际，TEC在腫瘤環(huán)境中表現(xiàn)出比腫瘤細(xì)胞或其他細(xì)胞種群（包括骨髓細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞）更高的GSVA評(píng)分徒扶。因此粮彤，TEC在惡性腫瘤的血管區(qū)間中表現(xiàn)出最高的細(xì)胞衰老水平。進(jìn)一步分析表明，TEC的衰老特別通過涉及MIF和凝集素依賴性途徑來促進(jìn)與免疫細(xì)胞的相互作用导坟。

二缠诅、基于內(nèi)皮衰老的泛癌轉(zhuǎn)錄組特征的開發(fā)

18個(gè)scRNAseq數(shù)據(jù)集，包括15個(gè)癌癥實(shí)體乍迄，用于對(duì)TEC的基因表達(dá)水平和GSVA評(píng)分（基于FRIDMAN.SENESCENCE.UP）的Spearman相關(guān)分析管引。“Gx”代表衰老相關(guān)基因闯两，“Gy”代表特定的內(nèi)皮細(xì)胞基因褥伴。為了獲得特定的內(nèi)皮衰老調(diào)節(jié)基因，“Gx”和“Gy”相交漾狼，為每個(gè)數(shù)據(jù)集生成“Gn”（n = 1-18）（圖2A）EC.SENESCENCE.SIG主要由與細(xì)胞粘附和相互作用相關(guān)途徑相關(guān)的基因豐富（圖2B）重慢，這與之前報(bào)告的衰老內(nèi)皮細(xì)胞增強(qiáng)的粘合性能以及HS-TEC與其他非惡性細(xì)胞的細(xì)胞-細(xì)胞通信增加一致。

三逊躁、使用EC.SENESCENCE.SIG對(duì)信號(hào)通路似踱、免疫細(xì)胞反應(yīng)和患者存活率的泛癌預(yù)后

為了進(jìn)一步探索不同癌癥EC.SENESCENCE.SIG的生物特征，作者將GSVA方法應(yīng)用于EC.SENESCENCE.SIG稽煤，以計(jì)算33個(gè)癌癥實(shí)體的癌癥基因組圖集（TCGA）每個(gè)患者的轉(zhuǎn)錄組特征評(píng)分核芽。結(jié)果表明，幾乎所有分析的促腫瘤信號(hào)通路都富含惡性腫瘤（圖3A）酵熙。僅在甲狀腺癌（THCA）中轧简，與GSVA評(píng)分低相比，GSVA評(píng)分高的患者表現(xiàn)出OS改善匾二。此外哮独，11種癌癥的高GSVA分?jǐn)?shù)與較短的無進(jìn)展生存率（PFS）相關(guān)，而僅在腎癌（KIRC）中察藐，高GSVA評(píng)分與增強(qiáng)的PFS相關(guān)（圖3B）皮璧。最后，使用Cibersort來評(píng)估GSVA評(píng)分（基于EC.SENESCENCE.SIG）與TCGA隊(duì)列中不同癌癥類型中22個(gè)免疫細(xì)胞亞群浸潤(rùn)的相關(guān)性分飞。高GSVA評(píng)分與免疫細(xì)胞明顯改變的腫瘤浸潤(rùn)有關(guān)悴务。特別是，幾乎所有癌癥類型的GSVA評(píng)分都與（原瘤源性）M2巨噬細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)呈正相關(guān)浸须，與（抗瘤源性）CD8+ T細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)（圖3C）惨寿。

四、使用EC.SENESCENCE.SIG預(yù)測(cè)抗PD-L1/PD-1或抗CTLA-4免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)

作者進(jìn)一步假設(shè)這種轉(zhuǎn)錄組特征還提供了預(yù)測(cè)對(duì)抗PD-L1/PD-1或抗CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)的可能性删窒。首先評(píng)估了TCGA隊(duì)列中EC.SENESCENCE.SIG和TMB之間的相關(guān)性裂垦，發(fā)現(xiàn)TMB在大多數(shù)癌癥類型（BRCA、HNSC肌索、CESC蕉拢、LIHC、STAD、MESO晕换、LUSC午乓、KIRP、LUAD闸准、UVM益愈、PRAD、UCEC和SKCM夷家；圖4A）中與EC.SENESCENCE.SIG呈負(fù)相關(guān)蒸其；強(qiáng)烈表明這種轉(zhuǎn)錄組特征可以預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)。作者從兩個(gè)免疫治療scRNAseq數(shù)據(jù)集中探索了內(nèi)皮細(xì)胞的GSVA評(píng)分（EC.SENESCENCE.SIG）库快，其中包括腎癌（PRJNA705464）和基底細(xì)胞癌（GSE123813）患者摸袁。從免疫治療耐藥患者的內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出EC.SENESCENCE.SIG基因富集（圖4B-C）。

作者使用了13個(gè)包含抗PD-L1/PD-1或抗CTLA-4免疫治療結(jié)果的BULK RNAseq數(shù)據(jù)集义屏，其中只選擇了未經(jīng)治療的患者進(jìn)行進(jìn)一步分析靠汁。在這十三個(gè)隊(duì)列中，七個(gè)隊(duì)列被合并為訓(xùn)練隊(duì)列闽铐，其他六個(gè)隊(duì)列用于測(cè)試最終開發(fā)的模型的預(yù)測(cè)能力（圖4D）蝶怔。作者選擇了“KKNN”機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型，該模型提供了0.72的最高AUC（圖4E-F）阳啥。EC.SENESCENCE.SIG在涵蓋五種癌癥類型的所有隊(duì)列中表現(xiàn)良好添谊，包括SKCM、GBM察迟、UC、GC和NSCLC（圖4G-H）耳高。

五扎瓶、構(gòu)建和驗(yàn)證與“EC.SENESCENCE.SIG”相關(guān)的泛癌預(yù)后模型

作者使用此轉(zhuǎn)錄組特征生成了LASSO-Cox模型。作者根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的中位值泌枪，將TCGA訓(xùn)練測(cè)試中的患者分為兩組概荷，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)隊(duì)列中風(fēng)險(xiǎn)得分較高的患者與總體生存率更差有關(guān)（圖5A-B）。因此碌燕，臨床階段較高的患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分明顯更高（圖5C）误证。作者計(jì)算了幾個(gè)選定的腫瘤促進(jìn)信號(hào)通路的EC.SENESCENCE.SIG相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和GSVA評(píng)分之間的相關(guān)系數(shù)，發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與TCGA隊(duì)列中所有癌癥類型的所有途徑的GSVA評(píng)分呈正相關(guān)（圖5D）修壕。EC.SENESCENCE.SIG相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)各種其他癌癥類型的總體生存表現(xiàn)出很強(qiáng)的預(yù)后能力愈捅，包括BRCA、宮頸癌慈鸠、HNSC蓝谨、KIRC、LIHC和PAAD。EC.SENESCENCE.SIG相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也在外部驗(yàn)證隊(duì)列中顯示了預(yù)測(cè)患者存活率的良好表現(xiàn)（圖6A-I）譬巫，表明此風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是各種癌癥的可靠預(yù)測(cè)因素咖楣。

六、建立“EC.SENESCENCE.SIG”相關(guān)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的列線圖用于泛癌生存的臨床預(yù)測(cè)

作者生成了一個(gè)將臨床疾病階段與TCGA泛癌隊(duì)列中EC.SENESCENCE.SIG相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分相結(jié)合的列線圖評(píng)分（圖7A）芦昔。癌癥診斷后前五年的疾病特異性生存率（DSS）校準(zhǔn)曲線顯示诱贿，預(yù)后生存概率與實(shí)際生存率高度一致，表明該諾模圖在生存預(yù)測(cè)中的穩(wěn)定性（圖7B）咕缎。此外瘪松，諾模圖評(píng)分對(duì)TCGA泛癌隊(duì)列總體生存率的影響的單變量Cox分析表明，諾模圖評(píng)分與大多數(shù)類型癌癥的生存率下降有關(guān)（圖7c）锨阿。由列線圖評(píng)分預(yù)測(cè)的時(shí)間依賴性AUC的表現(xiàn)優(yōu)于EC.SENESCENCE.SIG相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（圖7D）宵睦。它還具有不同癌癥實(shí)體的外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中較好的預(yù)后性能（圖7E）。作者進(jìn)行了預(yù)后元分析墅诡，以檢查這十個(gè)訓(xùn)練和驗(yàn)證集的綜合預(yù)后價(jià)值壳嚎。列線圖評(píng)分是癌癥患者總體生存率的重要風(fēng)險(xiǎn)因素（圖7F）。

七末早、EC.SENESCENCE.SIG的預(yù)后特征選擇

作者使用三種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的算法烟馅，包括隨機(jī)森林、XGBoost和LASSO特然磷，從EC.SENESCENCE.SIG的所有基因中選擇最重要的特征郑趁，獲得了三個(gè)共同基因，包括整合素亞基α5（ITGA5）姿搜、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（TGM2）和fascin肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白1（FSCN1）寡润。與正常組織相比，F(xiàn)SCN1在所有癌癥類型中都受到上調(diào)舅柜，而ITGA5和TGM2在70%的腫瘤中上調(diào)梭纹；FSCN1和ITGA5的高表達(dá)與十多種癌癥的生存能力受損有關(guān)，TGM2的高表達(dá)也與多種癌癥的預(yù)后不良有關(guān)致份。

研究總結(jié)：
本研究中变抽，作者評(píng)估了多個(gè)癌癥實(shí)體中的細(xì)胞衰老程度，并開發(fā)了一種包含102個(gè)基因的新型TEC特異性轉(zhuǎn)錄組特征氮块，稱為EC.SENESCENCE.SIG绍载。作者建立了基于LASSO-Cox回歸的列線圖，并且確定了整合素ITGA5滔蝉、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶TGM2和肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白FSCN1作為EC.SENESCENCE.SIG預(yù)測(cè)OS的關(guān)鍵基因击儡。本研究為惡性腫瘤血管腔室中與細(xì)胞衰老相關(guān)的各種分子和細(xì)胞過程提供了新的見解，作者建立的內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)锰提、衰老相關(guān)的泛癌基因標(biāo)記EC.SENESCENCE.SIG可能有助于腫瘤的精確生存預(yù)測(cè)和免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)曙痘。