前言

這是《How the immune system works 6th》（中文名是《免疫學(xué)概覽》）讀書筆記的第3篇，主要內(nèi)容是抗原呈遞叙甸。

什么是MHC

在上一篇筆記中我們知道，T細(xì)胞不能直接識(shí)別抗原，它只能識(shí)別由其它免疫細(xì)胞呈遞而來(lái)的抗原，這個(gè)參與呈遞的蛋白復(fù)合物就是主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex, MHC)离熏。MHC呈遞抗原后，T細(xì)胞通過(guò)其TCR來(lái)識(shí)別這些呈遞的抗原戴涝。

再回到MHC滋戳，MHC的英語(yǔ)全稱中有個(gè)histo，這個(gè)前綴的意思就是組織啥刻，為什么叫主要組織相容性復(fù)合物呢胧瓜，因此它除了呈遞抗原外，還參與移植器官的 排斥郑什，當(dāng)我們?cè)谛侣勆下牭狡鞴僖浦残枰?code>配型時(shí)府喳，這個(gè)配型的本質(zhì)就是匹配捐獻(xiàn)者與患者的MHC（注：其實(shí)MHC最初就是由于皮膚移植而發(fā)現(xiàn)的，1980年的諾貝爾獎(jiǎng)就是頒給了MHC研究）蘑拯。

我們?nèi)梭w內(nèi)主要有兩類MHC分子钝满，即MHC I和MHC II。其中MHC I在體內(nèi)多數(shù)的細(xì)胞表面都會(huì)或多或少地存在申窘。MHC I的功能就像是一個(gè)廣告牌弯蚜，它會(huì)向CTL展示某個(gè)細(xì)胞內(nèi)部正在發(fā)生的事情。例如剃法，當(dāng)某個(gè)人類細(xì)胞被病毒感染時(shí)碎捺，病毒的一些蛋白碎片（其實(shí)就是肽段，pepties）就被加載到MHC I上贷洲，然后轉(zhuǎn)移到被感染的細(xì)胞表面收厨，當(dāng)CTL看到了這些片段時(shí)，CTL就會(huì)知道這個(gè)細(xì)胞被感染了优构，然后殺死這些感染細(xì)胞诵叁。

MHC II同樣也發(fā)揮了廣告牌的作用。不過(guò)它并不向CTL展示信息钦椭，而是向輔助性T細(xì)胞展示信息拧额。MHC II并非表達(dá)在所有細(xì)胞表面碑诉，僅表達(dá)在一小部分細(xì)胞表面，這些細(xì)胞就是抗原呈遞細(xì)胞侥锦，即antigen presenting cells进栽，APC，例如巨噬細(xì)胞恭垦，樹突細(xì)胞快毛。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)細(xì)菌入侵時(shí)，巨噬細(xì)胞就會(huì)吞掉這些細(xì)菌署照，隨后巨噬細(xì)胞就會(huì)消化這些細(xì)菌，將細(xì)菌的一些肽段加載到MHC II上吗浩，然后將MHC II運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面建芙，輔助性T細(xì)胞就使用它的TCR來(lái)掃描MHC II上的這些信息，這樣它就知道了我們?nèi)梭w正在遭受細(xì)菌入侵這個(gè)事件懂扼。

因此禁荸，我們就知道，MHC I是告訴CTL細(xì)節(jié)自身被感染了阀湿，而MHC II則是向APC發(fā)出信息赶熟，說(shuō)明細(xì)胞外部現(xiàn)在發(fā)生著一些壞事。（注：這里我的理解就是陷嘴，當(dāng)一個(gè)細(xì)胞自己被感染后映砖，細(xì)胞自己的MHC I會(huì)向CTL說(shuō)，我被感染了灾挨，這是一個(gè)被動(dòng)的過(guò)程邑退。而MHC II的作用就是，當(dāng)APC劳澄，例如巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有細(xì)菌時(shí)地技，巨噬細(xì)胞息會(huì)跑過(guò)去吞掉這些細(xì)菌，然后將細(xì)菌的一些信息告訴輔助性T細(xì)胞秒拔。）

MHC的結(jié)構(gòu)

MHC I是由一條長(zhǎng)鏈（重鏈）與一條短鏈(β2-microglobulin)構(gòu)成莫矗，而MHC II是由兩條長(zhǎng)鏈構(gòu)成（即α鏈和β鏈），這兩個(gè)分子在外觀上很相似砂缩，如下所示：

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MHC結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜作谚，我們很難來(lái)描述它們的實(shí)際形狀，具體的可以看其它的免疫學(xué)書庵芭，例如《Janeway's immunobiology》食磕。但是我們可以用日常的一些東西做個(gè)類比，現(xiàn)在我們以T細(xì)胞的角度來(lái)看一下MHC的結(jié)構(gòu)喳挑，我們用一個(gè)空面包來(lái)表示MHC彬伦，如下所示：

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現(xiàn)在我們看一下加載了肽段的MHC I分子滔悉，我們使用烤腸作為肽段，如下所示：

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上面的這個(gè)結(jié)構(gòu)是MHC I類分子单绑，因?yàn)镸HC I類分子的兩端是閉合的回官，一個(gè)肽段恰好位于其中央，MHC I里面含有的肽段序列應(yīng)該是9個(gè)氨基酸序列才正好合成搂橙，而MHC II兩側(cè)是開放的歉提，它結(jié)合的肽段會(huì)長(zhǎng)一些，約為20個(gè)氨基酸序列区转，如下所示苔巨，肽段在MHC II分子兩側(cè)突出來(lái)了：

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適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活

B細(xì)胞和T細(xì)胞統(tǒng)一被稱為淋巴細(xì)胞(lymphocytes)，它們是對(duì)抗病原體的強(qiáng)大武器废离，因此在它們發(fā)揮功能之前侄泽，必須要先被激活，淋巴細(xì)胞是如何被激活的是免疫領(lǐng)域研究的一個(gè)重要方向蜻韭，這里我們先介紹一下輔助性T細(xì)胞是如何被激活的悼尾。

第一步，激活輔助性T細(xì)胞需要MHC II分子在抗原呈遞細(xì)胞表面呈遞同源抗原（例如某個(gè)細(xì)菌蛋白的肽段）肖方。

第二闺魏，需要一個(gè)第二信號(hào)，這個(gè)第二信號(hào)沒(méi)有特異性（對(duì)于任何抗原來(lái)說(shuō)俯画，這個(gè)第二信號(hào)都是一樣的）析桥，以下圖來(lái)說(shuō)明就是，這個(gè)第二信號(hào)是B7分子艰垂，它會(huì)插入到輔助性T細(xì)胞表面的CD28分子里烹骨，如下所示：

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輔助性T細(xì)胞的這種活化系統(tǒng)就是雙信號(hào)系統(tǒng)，我們可以理解為打開保險(xiǎn)箱的過(guò)程材泄，例如沮焕，你自己在銀行里有一個(gè)保險(xiǎn)箱（有一些銀行會(huì)提供保險(xiǎn)箱業(yè)務(wù)，你可以在這些保險(xiǎn)箱里放貴重的東西）拉宗，此時(shí)你自己有一把鑰匙峦树，這個(gè)鑰匙是專門針對(duì)你自己的保險(xiǎn)箱的，當(dāng)你要去取東西的時(shí)候旦事，銀行的工作人員還你第二把非特定的密鑰魁巩，這個(gè)密鑰是針對(duì)所有的保險(xiǎn)箱的。只有當(dāng)這兩把鑰匙同時(shí)插入到你的保險(xiǎn)箱時(shí)姐浮，你才能打開你的保險(xiǎn)箱谷遂。為什么輔助性T細(xì)胞和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的其它細(xì)胞需要這兩種信號(hào)才能活化呢，這是因?yàn)槌鲇诎踩紤]卖鲤，這些細(xì)胞的功能過(guò)于強(qiáng)大肾扰，必須在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間和地點(diǎn)才能被激活畴嘶。

一旦輔助性T細(xì)胞被雙信號(hào)系統(tǒng)激活，那么它就會(huì)增殖集晚，生成許多克隆窗悯，這些克隆能識(shí)別相同的抗原。這些細(xì)胞成熟后會(huì)釋放許多細(xì)胞因子偷拔，引導(dǎo)免疫系統(tǒng)的活動(dòng)蒋院。另外，B細(xì)胞和CLT的激活也需要雙信號(hào)系統(tǒng)莲绰，在后邊的筆記中我們會(huì)詳細(xì)說(shuō)明這個(gè)系統(tǒng)欺旧。

次級(jí)淋巴器官

現(xiàn)在我們考慮一個(gè)問(wèn)題，當(dāng)我們的機(jī)體受到病原體攻擊時(shí)蛤签，免疫系統(tǒng)是如何活化的辞友？

畢竟我們?nèi)梭w相對(duì)于淋巴細(xì)胞來(lái)說(shuō)非常大，針對(duì)一個(gè)特定的病原體顷啼，大概也就只有100到1000個(gè)T細(xì)胞的TCR能識(shí)別這個(gè)病原體踏枣，這些T細(xì)胞如果想要被激活昌屉，那么T細(xì)胞必須能夠與那些看到了這個(gè)特定病原體的抗原呈遞細(xì)胞接觸（因?yàn)門細(xì)胞無(wú)法直接識(shí)別病原體钙蒙，只能由抗原呈遞細(xì)胞呈遞病原體的肽段后，才能激活T細(xì)胞）才行间驮。由于這些T細(xì)胞和APC分布于人體的廣闊空間里躬厌，它們似乎不太可能在病原體大規(guī)模暴發(fā)之前師以APC，這是一個(gè)問(wèn)題竞帽。

不過(guò)幸運(yùn)的是扛施，免疫系統(tǒng)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)能夠讓T細(xì)胞和APC相遇，這種相遇的地方就是次級(jí)淋巴器官(secondary lymphoid organs)屹篓，其中最著名的次級(jí)淋巴器官是淋巴結(jié)(lymph node)（其它的次級(jí)淋巴器官還包括黏膜系統(tǒng)疙渣，脾臟等）。

這里再講一下什么是淋巴系統(tǒng)(lymphatic system)堆巧。

打個(gè)比方妄荔，假如說(shuō)在你家里有兩套管道系統(tǒng)（注：這本書是美國(guó)人寫的，不一定適合于中國(guó)的具體情況）谍肤，第一套是自來(lái)水系統(tǒng)啦租，這是一個(gè)加壓系統(tǒng)，壓力是由泵提供的（這個(gè)其實(shí)類似于心血管系統(tǒng)）荒揣；第二套是衛(wèi)浴系統(tǒng)篷角，這個(gè)系統(tǒng)包括水槽，排水管系任，淋浴等恳蹲，這套系統(tǒng)沒(méi)有壓力虐块，水只能順著排水管流出來(lái)，然后流到下水道（這個(gè)類似于淋巴系統(tǒng)）阱缓。這兩個(gè)系統(tǒng)在某種程度上是相連的非凌，最終廢水都能被回收，并再次利用荆针。

人體的系統(tǒng)也類似于上述的這兩個(gè)系統(tǒng)敞嗡，心血管系統(tǒng)是由心臟加壓的，把血液運(yùn)輸?shù)饺砀魈幒奖场Ａ馨拖到y(tǒng)沒(méi)有壓力喉悴，它把從我們的血管中滲出來(lái)的液體（淋巴液）排入我們的組織，如果沒(méi)有這個(gè)系統(tǒng)玖媚，我們就會(huì)水腫箕肃。淋巴液在我們的下半身被收到到淋巴管中，在肌肉收縮的影響下今魔，通過(guò)一系列單向瓣膜輸送到上半身勺像。這些淋巴加上來(lái)自上半身左側(cè)的淋巴，被收集到胸腔導(dǎo)管中错森，并被清空進(jìn)入左側(cè)鎖骨下靜脈吟宦，再循環(huán)回到血液中。同樣涩维，來(lái)自上身右側(cè)的淋巴液被收集到右淋巴管中殃姓，并被排入右鎖骨下靜脈。從下圖中瓦阐，我們可以看到蜗侈，當(dāng)淋巴卷回頭送回來(lái)與血液重新結(jié)合時(shí)，它會(huì)通過(guò)一系列的中繼站睡蟋，這些中繼站就是淋巴結(jié)踏幻，如下所示：

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我們?nèi)梭w約有500個(gè)淋巴結(jié)，大小不一戳杀，它們像“鏈”一樣被淋巴管連接起來(lái)该面。病原體，例如細(xì)菌和病毒被會(huì)被淋巴液攜帶到附近的淋巴結(jié)豺瘤，而那些在組織中已經(jīng)攝取了外源抗原的APC也會(huì)經(jīng)常跑到淋巴結(jié)來(lái)執(zhí)行抗原呈遞任務(wù)吆倦。同時(shí)，B細(xì)胞和T細(xì)胞也會(huì)經(jīng)常從一個(gè)淋巴結(jié)跑到另外一個(gè)淋巴結(jié)（這里要提一下坐求，在看很多研究T細(xì)胞的文獻(xiàn)時(shí)蚕泽，我們經(jīng)常會(huì)看到從小鼠的淋巴結(jié)中分離T細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，這就是因?yàn)榱馨徒Y(jié)處有很多T細(xì)胞）。因此须妻，我們就明白了仔蝌，淋巴結(jié)其實(shí)就是發(fā)揮了一個(gè)類似于茶館，酒吧的作用荒吏，將各色人物都會(huì)匯集于此敛惊，其中就包括T細(xì)胞，B細(xì)胞绰更，APC等瞧挤，這樣就方便了互相的溝通和激活。因此儡湾，淋巴結(jié)這樣一個(gè)小小的場(chǎng)所就極大地增強(qiáng)了淋巴細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞相遇的概率特恬，能夠非常有效地激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。

免疫記憶

當(dāng)B細(xì)胞和T細(xì)胞經(jīng)過(guò)激活和增殖后徐钠，會(huì)生成大量相同的細(xì)胞癌刽，這些細(xì)胞戰(zhàn)勝病原體后，多數(shù)都會(huì)死亡尝丐，這是一件好事显拜，因?yàn)闆](méi)了病原體后，我們機(jī)體并不需要那么多相同的淋巴細(xì)胞爹袁。但另外一方面远荠，我們的免疫系統(tǒng)還會(huì)保留一部分經(jīng)歷過(guò)戰(zhàn)斗的細(xì)胞，從而應(yīng)付日后那些相同的病原體卷土重來(lái)呢簸。這些保留的淋巴細(xì)胞就是記憶細(xì)胞(memory cells)矮台。

與原始的淋巴細(xì)胞相比乏屯，這些記憶細(xì)胞有這些特點(diǎn)：

第一根时，與那些原始的，沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)的B細(xì)胞和T細(xì)胞相比辰晕，記憶細(xì)胞的數(shù)量相對(duì)較多蛤迎。

第二，記憶細(xì)胞更容易被激活含友。

記憶細(xì)胞的功能就在于替裆，當(dāng)我們機(jī)體第二次遇到相同的病原體時(shí)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)會(huì)在短時(shí)間內(nèi)被激活窘问，快速投入戰(zhàn)斗辆童。

自身耐受

BCR和TCR的多樣性在識(shí)別病原體方面有著重要作用，不過(guò)這種多樣性有可能也會(huì)識(shí)別我們自身的一些分子（例如個(gè)別BCR和TCR可能會(huì)識(shí)別像胰島素這樣的蛋白）惠赫。如果真是這樣把鉴，那么免疫系統(tǒng)就有可能攻擊我們自身，我們就有可能死于自身免疫性疾病。但這畢竟是少數(shù)情況庭砍， B細(xì)胞和T細(xì)胞成熟過(guò)程中场晶，它們會(huì)經(jīng)過(guò)篩選，從而避免發(fā)生這樣的事件怠缸。雖然免疫學(xué)家們現(xiàn)在還沒(méi)有搞清楚誘發(fā)自身免疫性疾病的一些細(xì)節(jié)诗轻，但是B細(xì)胞和T細(xì)胞的這種篩選機(jī)制畢竟還是足夠嚴(yán)格的，因?yàn)樽陨砻庖咝约膊∵€是相對(duì)較少的揭北。

天然免疫與適應(yīng)性免疫的配合

現(xiàn)在我們描述一個(gè)日常中的案例來(lái)說(shuō)明天然免疫系統(tǒng)和敏度性免疫系統(tǒng)的配合作用扳炬。

假設(shè)你丟了一雙鞋，你要找一個(gè)制鞋店訂做鞋子搔体，此時(shí)鞋店告訴你鞠柄，訂做可以，但是要等一周才能取貨嫉柴。不過(guò)你現(xiàn)在急需一雙鞋子穿厌杜，怎么辦，此時(shí)你就先買一雙其他的鞋子應(yīng)急计螺，直到鞋店為你訂做的新鞋子完成夯尽。

這個(gè)場(chǎng)景就類似于天然免疫和適應(yīng)性免疫的工作方式。天然免疫的成員時(shí)刻準(zhǔn)備地投入戰(zhàn)斗登馒，它們能夠應(yīng)付日常中遇到的較小的攻擊匙握，實(shí)際上，在多數(shù)情況下陈轿，就憑天然免疫如此高的效率和速度圈纺，以致于根本不用動(dòng)員適應(yīng)性免疫發(fā)揮作用。而在個(gè)別情況下麦射，當(dāng)天然免疫無(wú)法應(yīng)對(duì)病原體的入侵時(shí)蛾娶，此時(shí)就需要調(diào)動(dòng)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。但是調(diào)動(dòng)后者需要時(shí)間潜秋，因?yàn)锽細(xì)胞和T細(xì)胞必須要花費(fèi)一定時(shí)間通過(guò)克隆選擇和增殖才能發(fā)揮作用（這也是使用小鼠感染模型來(lái)研究天然免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的時(shí)間點(diǎn)不同的原理蛔琅，前者一般是三天，后者至少是七天）峻呛。

天然免疫的規(guī)則

起初罗售，免疫學(xué)家認(rèn)為天然免疫僅僅是提供快速地防御，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)钩述，實(shí)際情況似乎遠(yuǎn)非如此寨躁。BCR和TCR的多樣性可以使得適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可以識(shí)別任何蛋白分子。但是牙勘，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)卻無(wú)法知道這些分子中哪些是好的职恳，哪些是壞的。那么它們是如何識(shí)別的呢？這就依賴于天然免疫系統(tǒng)的判斷了话肖。

天然免疫的受體受到嚴(yán)密地調(diào)控北秽，它們能識(shí)別我們遇到各種病原體，例如病毒最筒，細(xì)菌贺氓，真菌和寄生蟲。此外床蜘，天然免疫系統(tǒng)還能檢測(cè)那些能夠殺死人類細(xì)胞的不太常見的病原體辙培，其結(jié)果就是，天然免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)評(píng)估危險(xiǎn)邢锯，并激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)扬蕊。從實(shí)際意義上來(lái)講，天然免疫會(huì)給予適應(yīng)性免疫系統(tǒng)以“許可”丹擎，允許后者是否應(yīng)付病原體的入侵尾抑，實(shí)際情況可能比這個(gè)還要復(fù)雜。天然免疫其實(shí)是要收集關(guān)于病原體的所有信息蒂培，并制定一個(gè)作戰(zhàn)計(jì)劃再愈，這個(gè)作戰(zhàn)計(jì)劃首先傳遞給適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，告訴適應(yīng)性免疫系統(tǒng)要?jiǎng)訂T哪些武器（例如B細(xì)胞還是CTL）护戳，以及這些武器如何精確地部署翎冲。因此，我們?nèi)绻J(rèn)為輔助性T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)團(tuán)隊(duì)中的四分衛(wèi)（注：原文中用的就是四分衛(wèi)媳荒，英文是Quarterback抗悍，是美式橄欖球一個(gè)戰(zhàn)術(shù)位置，通常是臨場(chǎng)指揮的領(lǐng)袖钳枕，大部分的進(jìn)攻由他發(fā)動(dòng)缴渊，并有責(zé)任在大部分的進(jìn)攻前發(fā)出暗號(hào)），那么天然免疫系統(tǒng)就是教練么伯，因?yàn)樘烊幻庖呦到y(tǒng)會(huì)偵察對(duì)手疟暖，并制訂作戰(zhàn)計(jì)劃卡儒，以及將計(jì)劃傳遞給四分衛(wèi)田柔。

結(jié)束語(yǔ)

這是《How the immune system works 6th》（中文名是《免疫學(xué)概覽》）第1章的最后一篇筆記，第1章主要就是大概介紹了一下免疫系統(tǒng)的成員骨望，后面的章節(jié)中會(huì)詳細(xì)地介紹它們的功能硬爆。第二章的題目是《The Innate Immune System》，即天然免疫系統(tǒng)擎鸠。