支氣管哮喘(哮喘)治療策略主要包括β2-受體激動(dòng)劑快速緩解和吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)長(zhǎng)期控制流妻，ICS雖可較好控制哮喘臨床癥狀材泄，但長(zhǎng)期使用患者依從性差[1]。因此，免疫治療作為哮喘另一治療策略日益得到重視蜒简。免疫治療是指針對(duì)免疫應(yīng)答的特異性和免疫應(yīng)答的可調(diào)性，通過(guò)免疫學(xué)手段漩仙，人為地增強(qiáng)或抑制機(jī)體的免疫功能搓茬，有效干預(yù)疾病的發(fā)生、發(fā)展队他，達(dá)到治療疾病的目的卷仑，而不損害整個(gè)機(jī)體的免疫功能。免疫治療根據(jù)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的影響麸折、治療特異性及治療制劑的功效分為免疫增強(qiáng)和免疫抑制治療锡凝、特異性免疫和非特異性免疫治療、主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫治療垢啼。變應(yīng)原特異性免疫治療(specific immunotherapy窜锯，SIT)被認(rèn)為是目前哮喘唯一的對(duì)因治療方法[2]张肾。非特異性免疫治療主要包括調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫偏移，中和IgE抗體以及調(diào)控關(guān)鍵免疫細(xì)胞锚扎、細(xì)胞因子的功能等捌浩。這些治療方法不是完全孤立，而是相互交叉工秩，廣義上ICS治療即屬免疫抑制治療范疇尸饺。
1 針對(duì)哮喘變應(yīng)原的SIT
1.1 針對(duì)哮喘變應(yīng)原的SIT主要機(jī)制
SIT針對(duì)變應(yīng)原或變應(yīng)原免疫顯性表位進(jìn)行免疫治療，是目前唯一可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制改變變應(yīng)性疾病自然病程的治療方法助币。當(dāng)機(jī)體接觸變應(yīng)原后浪听，變應(yīng)原抗原被機(jī)體皮膚、呼吸道及腸道黏膜表面的抗原提呈細(xì)胞識(shí)別眉菱，經(jīng)抗原提呈細(xì)胞處理的變應(yīng)原多肽與細(xì)胞內(nèi)的組織相容性復(fù)合體(MHC)分子形成復(fù)合物迹栓，提呈給初始T淋巴細(xì)胞，從而選擇性激活T淋巴細(xì)胞俭缓，使Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞克伊，參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)。目前認(rèn)為SIT的主要作用機(jī)制包括誘導(dǎo)外周T淋巴細(xì)胞耐受华坦；增強(qiáng)調(diào)節(jié)性(Treg)細(xì)胞的功能愿吹；降低樹(shù)突樣細(xì)胞(DC)的抗原呈遞作用；誘導(dǎo)Th2向Th1類型轉(zhuǎn)換惜姐，使Th1/Th2比例失衡的應(yīng)答"正忱绻颍化" ，減少IL-4歹袁、IL-5表達(dá)坷衍，增加IL-12、IFN-γ表達(dá)条舔，有效減少嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)枫耳、T淋巴細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量和活化，從而有效減輕呼吸道炎癥孟抗；干預(yù)B淋巴細(xì)胞免疫進(jìn)程迁杨，減少特異性IgE的產(chǎn)生，增加特異性IgG夸浅，尤其是"封閉抗體" IgG4的表達(dá)仑最，有效阻止IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[3,4,5,6,7]。
1.2 哮喘主要變應(yīng)原特異性疫苗
變應(yīng)原特異性疫苗主要包括2類：一是以蛋白抗原或抗原表位為目標(biāo)的提取物變應(yīng)原疫苗帆喇；二是重組變應(yīng)原疫苗警医，即DNA疫苗。以變應(yīng)原為基礎(chǔ)的疫苗使機(jī)體反復(fù)多次接觸變應(yīng)原蛋白，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞预皇、B淋巴細(xì)胞耐受侈玄，從而對(duì)變應(yīng)原形成免疫耐受[8]。
1.2.1 塵螨疫苗
屋塵螨(house dust mite吟温，HDM)是最重要的室內(nèi)變應(yīng)原序仙，能夠引起多種變應(yīng)性疾病。目前已發(fā)現(xiàn)的HDM變應(yīng)原有19類鲁豪，在這些變應(yīng)原中潘悼，第1類(Der p1和Der f1)和第2類(Der p2和Der f2)為主要的HDM變應(yīng)原，是變應(yīng)性哮喘的主要變應(yīng)原[9]爬橡。變應(yīng)原來(lái)源的多肽或編碼HDM變應(yīng)原多肽的DNA可用于制備HDM性哮喘疫苗治唤。
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，變應(yīng)原特異性疫苗能夠較好地控制和治療哮喘糙申。Chen等[10]實(shí)驗(yàn)研究表明宾添，使用大腸埃希菌表達(dá)的rDer p2/1C和rDer p2/1S 2種抗原與野生型HDM抗原作用相似，rDer p2/1C和rDer p2/1S尤其是rDer p2/1S有望作為一種安全的疫苗對(duì)HDM過(guò)敏患者進(jìn)行脫敏治療柜裸。國(guó)內(nèi)學(xué)者用粉塵螨(Der f)疫苗免疫小鼠缕陕，可降低小鼠呼吸道高反應(yīng)性，抑制呼吸道炎癥及黏液分泌疙挺，降低變應(yīng)原特異性IgE水平扛邑，提高特異性IgA和IgG1水平[11]。Abramson等[12]臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示衔统，花粉和塵螨過(guò)敏患者經(jīng)疫苗免疫治療后其癥狀評(píng)分顯著提高鹿榜，能夠顯著改善患者的呼吸道高反應(yīng)性，而對(duì)于貓锦爵、狗等多種變應(yīng)原產(chǎn)生過(guò)敏的患者癥狀評(píng)分無(wú)顯著變化。哮喘患兒HDM疫苗免疫治療后奥裸，能夠顯著降低ICS用量险掀，顯著改善對(duì)花粉等新變應(yīng)原的敏感性，臨床癥狀明顯減輕湾宙、合并藥物明顯減少[13,14,15]樟氢。
SIT的不足之處在于：(1)SIT主要采用變應(yīng)原浸液，其成分復(fù)雜侠鳄，標(biāo)準(zhǔn)化困難埠啃；(2)采用抗原進(jìn)行免疫治療，存在導(dǎo)致嚴(yán)重的IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)伟恶；(3)許多哮喘患者并非單一變應(yīng)原過(guò)敏碴开，或無(wú)法明確變應(yīng)原；(4)SIT治療周期長(zhǎng)，費(fèi)用高潦牛，患者依從性差眶掌。因此，SIT臨床廣泛應(yīng)用尚需時(shí)日巴碗。
1.2.2 抗原相關(guān)DNA疫苗
DNA疫苗用編碼病原體的有效抗原基因與質(zhì)粒進(jìn)行重構(gòu)朴爬，通過(guò)直接免疫機(jī)體使之表達(dá)保護(hù)性抗原，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)該抗原的特異性免疫橡淆。DNA疫苗可以誘導(dǎo)活化Th1細(xì)胞召噩，使Th2為主的免疫反應(yīng)向Th1為主的反應(yīng)轉(zhuǎn)變；激活機(jī)體特異性免疫反應(yīng)后DNA疫苗可在體內(nèi)自行清除逸爵。
Beilvert等[16]通過(guò)編碼Der f1的DNA疫苗具滴，肌肉注射免疫小鼠，可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的細(xì)胞痊银、體液免疫反應(yīng)抵蚊，促使Th0向Th1型免疫細(xì)胞分化；疫苗免疫哮喘小鼠后溯革，可降低呼吸道高反應(yīng)性和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎性細(xì)胞因子水平贞绳。Suzuki等[17]研究了一種新型亞單位疫苗口服免疫哮喘小鼠，該疫苗包含塵螨Der p1基因中的p45-145片段致稀。結(jié)果顯示血清中特異性IgE冈闭、IgG水平降低，CD4＋T淋巴細(xì)胞抖单、Th2細(xì)胞因子萎攒、呼吸道EOS浸潤(rùn)等受到明顯抑制。國(guó)內(nèi)研究表明矛绘，Der p2基因突變的DNA疫苗免疫小鼠耍休，可誘導(dǎo)產(chǎn)生Der p2特異性IgG2a，IFN-γ水平升高货矮，IL-4羊精、IgE水平降低，肺組織中TLR9的表達(dá)增加囚玫，呼吸道炎性反應(yīng)減輕[18,19]喧锦。質(zhì)粒重組Ag85B基因免疫OVA哮喘小鼠，能顯著減少呼吸道炎性細(xì)胞浸潤(rùn)抓督，而這種保護(hù)性作用與IL-4的減少和IFN-γ的增加密切相關(guān)[20]燃少。Takeda等[21]應(yīng)用OVA-CLDC(ovalbumin-cationic liposome-DNA)疫苗免疫卵清蛋白(OVA)哮喘小鼠，結(jié)果顯示铃在，OVA-CLDC疫苗能夠顯著抑制呼吸道高反應(yīng)性阵具、EOS浸潤(rùn)、杯狀細(xì)胞表達(dá)和Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生，能夠激發(fā)強(qiáng)烈的抗原特異性CD8＋T淋巴細(xì)胞反應(yīng)怔昨。Zhou等[22]用德國(guó)小蠊變應(yīng)原Bla g 1 DNA疫苗免疫BALB/c小鼠雀久，結(jié)果顯示，該疫苗可顯著降低小鼠呼吸道炎性反應(yīng)趁舀，BALF中炎性細(xì)胞總數(shù)及EOS數(shù)赖捌、IL-4、IL-5水平均明顯降低矮烹，血清中變應(yīng)原特異性IgE顯著降低越庇。
1.3 卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)
非特異性疫苗主要針對(duì)哮喘發(fā)病環(huán)節(jié)中關(guān)鍵的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子進(jìn)行干預(yù)和調(diào)節(jié)奉狈，BCG是最早被認(rèn)識(shí)到可能預(yù)防哮喘發(fā)生的疫苗卤唉。20世紀(jì)90年代，Shirakawa等[23]首次觀察到日本12～13歲兒童群體中仁期，遲發(fā)性超敏反應(yīng)越強(qiáng)桑驱，哮喘發(fā)生率越低，血清IgE水平越低跛蛋，同時(shí)伴Th1/Th2細(xì)胞因子比例的明顯升高熬的，推測(cè)BCG接種可預(yù)防哮喘的發(fā)生。
大量實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)赊级，BCG作為非特異性免疫調(diào)節(jié)劑押框，可誘導(dǎo)Th1型免疫反應(yīng)，抑制Th2型免疫反應(yīng)理逊，調(diào)控Th1/Th2細(xì)胞平衡橡伞，抑制EOS在呼吸道的聚集，從而抑制呼吸道高反應(yīng)性晋被，減輕呼吸道炎癥[24]兑徘。Han等[25]采用BCG、BCG培養(yǎng)上清液干預(yù)卵清蛋白誘發(fā)的BALB/c小鼠哮喘模型羡洛。結(jié)果顯示道媚，支氣管對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)性明顯降低，支氣管周圍EOS計(jì)數(shù)翘县、上皮細(xì)胞中杯狀細(xì)胞比例均顯著降低；IFN-γ/IL-5比值顯著降低谴分；IL-17A水平明顯降低锈麸。國(guó)內(nèi)將BCG干預(yù)OVA誘發(fā)的哮喘大鼠，結(jié)果與之非常相似[26]牺蹄。Gouveia等[27]通過(guò)BCG治療OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型忘伞，小鼠Th2型細(xì)胞免疫反應(yīng)受到抑制，EOS為特征的炎性反應(yīng)和EPO生成、CCL11氓奈、IL-4翘魄、外周血IgE、IgG1水平降低舀奶，而小鼠肺部IFN-γ暑竟、IL-10、TGF-β育勺、CD4＋T淋巴細(xì)胞的Foxp3和CTLA-4表達(dá)水平增加但荤，BCG通過(guò)調(diào)節(jié)Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng)和Treg細(xì)胞免疫反應(yīng)，抑制哮喘呼吸道變應(yīng)性炎性反應(yīng)涧至。Ou-Yang等[28]研究發(fā)現(xiàn)腹躁，表達(dá)Der p2的重組BCG(Der p2 rBCG)哮喘疫苗在抑制哮喘小鼠呼吸道炎癥、恢復(fù)Th1/Th2平衡南蓬、誘導(dǎo)Der p2特異性Tregs產(chǎn)生等作用方面明顯優(yōu)于BCG纺非。
然而，臨床BCG能否有效預(yù)防哮喘的發(fā)生赘方，尚存在爭(zhēng)議烧颖。Steenhuis等[29]進(jìn)行隨機(jī)單盲前瞻性研究顯示，在6周齡時(shí)予BCG接種的18月齡嬰兒發(fā)生變應(yīng)反應(yīng)的傾向低于對(duì)照組蒜焊。El-Zein等[30]Meta分析進(jìn)一步證實(shí)了早期接受BCG疫苗的免疫干預(yù)能夠影響機(jī)體的免疫成熟倒信，并且防止哮喘發(fā)生。劉利梅等[31]研究顯示泳梆，干預(yù)組在常規(guī)激素治療的基礎(chǔ)上予PPD/BCG干預(yù)鳖悠，細(xì)胞因子IFN-γ和IFN-γ/IL-4比值上升，IL-4下降优妙，證實(shí)了PPD/BCG可以促進(jìn)Th1乘综，抑制Th2，逆轉(zhuǎn)Th1/Th2細(xì)胞比例和功能失衡套硼。Arnoldussen等[32]研究顯示卡辰，BCG接種能有效降低哮喘的發(fā)病率，減輕哮喘患者的臨床癥狀邪意。但亦有部分研究指出九妈，BCG對(duì)哮喘并無(wú)明顯預(yù)防和治療作用[33]，BCG對(duì)哮喘的長(zhǎng)期防治效果有待進(jìn)一步研究[30]雾鬼。因此萌朱，BCG作為哮喘防治疫苗更需進(jìn)行深入的研究。
1.4 其他疫苗
此外尚有RNA疫苗策菜，目前主要應(yīng)用于腫瘤和病毒感染性疾病的研究晶疼。有報(bào)道小干擾RNA(siRNA)能夠減輕小鼠的哮喘癥狀酒贬，降低OVA特異性IgE的表達(dá)[34]。
2 針對(duì)哮喘細(xì)胞因子的免疫治療
利用細(xì)胞因子或抗體調(diào)控細(xì)胞免疫反應(yīng)翠霍，或?qū)⑵渥鳛槊庖咦魟┰鰪?qiáng)疫苗治療作用锭吨，在針對(duì)哮喘細(xì)胞因子的免疫治療和基因工程疫苗治療中具有重要作用。
2.1 增強(qiáng)Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)
Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ寒匙、IL-2零如、IL-12、IL-3蒋情、TNF-β等細(xì)胞因子埠况，增強(qiáng)上述因子的表達(dá)，對(duì)哮喘具有保護(hù)作用棵癣。Yao等[35]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)辕翰，用低劑量的IFN-γ腹腔注射OVA致敏后的小鼠，能明顯降低小鼠呼吸道炎性反應(yīng)狈谊，抑制呼吸道杯狀細(xì)胞增生及Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生喜命。Ke等[36]應(yīng)用表達(dá)IL-12的重組BCG疫苗免疫小鼠，與單用BCG免疫的小鼠相比河劝，其抑制呼吸道炎性反應(yīng)壁榕、EOS浸潤(rùn)、血清特異性IgE表達(dá)作用更明顯赎瞎。因此牌里，應(yīng)用Th1型細(xì)胞因子作為蛋白疫苗或疫苗佐劑，增強(qiáng)Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)是哮喘疫苗研究的方向之一务甥。
2.2 抑制Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)
Th2細(xì)胞主要分泌IL-4牡辽、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子敞临，影響T淋巴細(xì)胞的分化及B淋巴細(xì)胞抗體的分泌态辛，參與哮喘呼吸道炎癥形成，是哮喘發(fā)病的重要因素挺尿。Wenzel等[37]應(yīng)用IL-4突變蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-4受體奏黑，抑制IL-4和IL-13的功能，能夠提高患者的一秒用力呼吸容積编矾，改善肺功能熟史。Mepolizumab是抗IL-5的單克隆抗體，臨床研究數(shù)據(jù)顯示窄俏，對(duì)伴EOS明顯升高的重癥哮喘患者具有保護(hù)作用以故，能夠有效減少此類哮喘的急性發(fā)作[38]。Hacha等[39]用抗IL-13單克隆抗體Fab片段霧化吸入裆操，發(fā)現(xiàn)其能明顯降低呼吸道對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)性怒详，減少肺部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并改善呼吸道重塑踪区。
2.3 調(diào)節(jié)IL-17
IL-17在抗感染和呼吸道炎性損傷機(jī)制中扮演"雙重"角色昆烁，內(nèi)源性IL-17和外源性IL-17發(fā)揮作用不盡相同。內(nèi)源性IL-17起促進(jìn)作用缎岗，有研究發(fā)現(xiàn)静尼，IL-17受體基因敲除小鼠接受OVA致敏后呼吸道炎性反應(yīng)明顯降低。外源性IL-17則具有抑制DCs功能以及抑制EOS募集传泊、Th2型細(xì)胞因子表達(dá)的功能[40]鼠渺。應(yīng)用外源性IL-17與OVA同步吸入可以明顯降低小鼠的呼吸道高反應(yīng)性，且這一效應(yīng)可被同時(shí)吸入的IL-17中和抗體所逆轉(zhuǎn)[40]眷细。因此拦盹，構(gòu)建具有生物活性的外源性IL-17或誘導(dǎo)體內(nèi)表達(dá)內(nèi)源性IL-17的自身抗體成為哮喘疫苗研究的新方向[41]。
3 針對(duì)DC的免疫治療
針對(duì)DC的免疫治療是以細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療溪椎。哮喘作為變應(yīng)性疾病普舆，抗原提呈細(xì)胞在其整個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié)起著關(guān)鍵作用。DC是目前已知的最具潛力的抗原呈遞細(xì)胞校读，其廣泛存在于外周組織中沼侣，成熟的DC能夠?qū)⒖乖纸鉃槿舾啥嚯钠瑪啵⒍嚯钠纬蔬f給原始T淋巴細(xì)胞歉秫，介導(dǎo)細(xì)胞免疫蛾洛；同時(shí)DC還可激活NK細(xì)胞和NK-T細(xì)胞，參與體液免疫雁芙。有研究表明轧膘，體外誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受性DC能夠成功地在動(dòng)物體內(nèi)逆轉(zhuǎn)哮喘發(fā)病過(guò)程[42]。但DC相關(guān)哮喘疫苗方案能否有效改善哮喘患者的臨床癥狀尚需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究以及臨床數(shù)據(jù)支持却特。
4 抗IgE單克隆抗體
抗IgE單克隆抗體是以抗體為基礎(chǔ)的免疫治療扶供。哮喘患者血清中特異性IgE的水平與疾病程度、臨床表現(xiàn)密切相關(guān)裂明，是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵因子[43]椿浓。IgE介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致了哮喘急性發(fā)作，減少IgE的產(chǎn)生或拮抗IgE的作用則可有效減輕哮喘患者的癥狀闽晦。Omalizumab是重組人源性抗IgE單克隆抗體扳碍，已通過(guò)美國(guó)食品和藥物管理局認(rèn)證及上市。最新的研究表明仙蛉，其抗IgE治療能夠明顯緩解哮喘患者的臨床癥狀笋敞，減少患者糖皮質(zhì)激素用量，降低哮喘患者的住院率及急性發(fā)作荠瘪，從而提高哮喘患者的生活質(zhì)量[43,44,45,46]夯巷。目前赛惩，抗IgE單克隆抗體治療已被納入全球哮喘防治創(chuàng)議分級(jí)治療方案，主要用于經(jīng)ICS和長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療后癥狀仍未控制的嚴(yán)重哮喘患者趁餐。
5 非特異性免疫調(diào)節(jié)劑
5.1 DNA片段
CpG DNA是細(xì)菌DNA片段中的非甲基化胞嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸(CpG)的堿基序列喷兼，具有免疫刺激、激活作用后雷，也稱為CpG基序季惯。CpG基序可被免疫系統(tǒng)特異細(xì)胞上的Toll樣受體(TLR)9所識(shí)別，從而激活TRL9臀突，引起下游免疫反應(yīng)勉抓。TLR啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后可激活大量重要的基因，引起相應(yīng)細(xì)胞的活化。因此，TLR激動(dòng)劑有望能夠調(diào)節(jié)和逆轉(zhuǎn)哮喘過(guò)程中的免疫應(yīng)答夷都，從而達(dá)到免疫保護(hù)作用[47,48]乳蛾。含有CpG基序的寡核苷酸，不僅能夠增強(qiáng)Th1細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-2、IFN-γ，同時(shí)翎承，還可抑制Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及抑制呼吸道EOS浸潤(rùn)，對(duì)哮喘具有治療作用[49]符匾。當(dāng)然叨咖，此類疫苗對(duì)哮喘患者確切的治療效果需要更長(zhǎng)的臨床研究。
5.2 中藥制劑
多數(shù)補(bǔ)益類中藥及提取成分一般均有免疫增強(qiáng)和免疫調(diào)節(jié)作用啊胶，尤其是這些藥物的多糖成分甸各。人參、黨參焰坪、黃芪趣倾、枸杞等藥物的多糖均可調(diào)節(jié)哮喘的免疫功能。
6 展望
如何運(yùn)用免疫手段調(diào)節(jié)和逆轉(zhuǎn)哮喘病程中出現(xiàn)的免疫紊亂是哮喘免疫治療關(guān)注的熱點(diǎn)某饰。隨著疫苗研究理論和技術(shù)的成熟儒恋，以及對(duì)哮喘免疫發(fā)病機(jī)制研究的深入，哮喘疫苗治療和非特異性的免疫治療必將為哮喘治療提供更為廣闊的前景黔漂。
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