導(dǎo) 讀
主要組織相容性復(fù)合體(MHC)是DNA的一個(gè)區(qū)域解取，為一組識(shí)別抗原的分子編碼。不同生物的MHC有特定的名稱。在人類6號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)的人類MHC被稱為人類白細(xì)胞抗原(HLA)。當(dāng)具體提到HLA基因或HLA分子時(shí)(例如，HLA-A基因編碼HLA-A分子)帜乞。如第3章所述，HLA分子是抗原識(shí)別分子筐眷，與抗體和T細(xì)胞受體(TCR)是抗原識(shí)別分子一樣黎烈。然而，直到獲得了HLA分子的三維結(jié)構(gòu)匀谣，人們才清楚HLA分子作為抗原識(shí)別分子的作用照棋。上圖所示是MHC的基因重排和MHC基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和組裝。MHC分子將抗原肽提呈給T細(xì)胞的作用也被更詳細(xì)地描述振定。
一必怜、基因的排列
Fig8.1顯示了人類MHC中編碼基因的排列，只顯示了主要的基因位點(diǎn)后频。值得注意的是梳庆，在HLA區(qū)域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約224個(gè)位點(diǎn)。此外卑惜，基因位點(diǎn)分為：I類膏执、II類和III類。如Fig8.2所示露久，在MHC中存在廣泛的多態(tài)性(健康人群中存在大量等位基因)更米。事實(shí)上，這是已知的多態(tài)位點(diǎn)毫痕。等位基因的不尋常之處在于征峦，它們在大約10-20個(gè)氨基酸殘基上存在差異，而不僅僅只有一個(gè)或幾個(gè)殘基消请。Fig8.3顯示了該遺傳區(qū)域的另一個(gè)不同尋常的特征：等位基因(單倍型)是一起遺傳的栏笆，而且它們在家族中是相同的。這在很大程度上是因?yàn)镸HC中缺乏基因重組臊泰◎燃樱基因重組涉及交叉，包括MHC的染色體片段的交叉事件相對(duì)較少。
二针饥、基因表達(dá)調(diào)控
HLA I類(A厂抽、B和C)和II類(DP、DQ丁眼、DR)基因產(chǎn)物(見Fig8.1)與免疫球蛋白和TCR基因產(chǎn)物之間的一個(gè)重要區(qū)別是MHC分子等位基因的共同表達(dá)筷凤。這意味著母系和父系衍生的等位基因都以細(xì)胞表面蛋白的形式表達(dá)。相反户盯，免疫球蛋白和TCR基因產(chǎn)物表現(xiàn)出等位基因排斥現(xiàn)象嵌施；也就是說饲化，每個(gè)細(xì)胞上只表達(dá)一種形式(第6章)莽鸭。這在Fig8.3中以人類家庭為例進(jìn)行了說明。因此吃靠，除了罕見的重組硫眨，孩子基本表達(dá)的都是他們從父母那里繼承的單倍型。
I類分子存在于所有有核細(xì)胞上巢块。如后面描述礁阁，意味著所有有核細(xì)胞都可以呈遞來自細(xì)胞內(nèi)病原體的抗原。這與II類分子形成鮮明對(duì)比族奢，后者是分化抗原的例子姥闭。I類分子存在于抗原提呈細(xì)胞(APCs)上，包括B細(xì)胞越走、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞棚品。它們可以在人類T細(xì)胞中被誘導(dǎo)。
三廊敌、MHC基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)
3.1 I 類分子
Fig8.4顯示了I類基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)铜跑。I類分子是非共價(jià)結(jié)合的異二聚體，包括分子量約45,000的跨膜糖蛋白(β鏈骡澈，MHC中編碼)和分子量約12,000且編碼在完全不同的染色體上(人類的15號(hào)染色體的β2微球蛋白锅纺。β2微球蛋白是一種可溶性蛋白，它在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的合成和組裝過程中會(huì)與α鏈形成復(fù)合物肋殴。此外囤锉，它還是MHC編碼的“重鏈”的多肽結(jié)合功能所必需的。與α鏈不同的是护锤，β2微球蛋白不是多態(tài)的：每個(gè)MHC-I類分子都使用完全相同的β2微球蛋白分子官地。
從許多HLA分子獲得的DNA和蛋白質(zhì)序列表明它們在結(jié)構(gòu)上是同源的，也就是說它們的序列非常相似蔽豺。人類白細(xì)胞抗原A(HLA-A)分子的序列與人類白細(xì)胞抗原B(HLA-B)或人類白細(xì)胞抗原(HLA-C)非常相似区丑。HLA-A、HLA-B或HLA-C的等位基因(替代形式)彼此更相似。因此沧侥，兩個(gè)不同的HLA-A等位基因可能有大約90%的序列同源可霎。
HLA-I類基因具有典型的編碼真核膜蛋白基因的外顯子-內(nèi)含子結(jié)構(gòu)。HLA-I類基因不會(huì)像免疫球蛋白(Ig)或TCR基因一樣發(fā)生基因重排宴杀。個(gè)體從父母那里繼承了一組HLA-I類基因癣朗，他們最多可以表達(dá)6種不同的I類HLA-A、-B或-C分子旺罢。然而旷余，整個(gè)群體具有廣泛的多態(tài)性，并且在人類群體中存在大量的等位基因扁达，例如正卧，在HLA-B上，大約有700個(gè)跪解。
Fig8.4還顯示了HLA I類分子的三維帶狀結(jié)構(gòu)炉旷。從結(jié)構(gòu)可以看出，用于結(jié)合多肽(抗原)的分子中很明顯存在一個(gè)結(jié)合槽叉讥。這種結(jié)合槽在I類分子中完全由α鏈形成窘行。構(gòu)成凹槽的氨基酸殘基是多態(tài)性形成的主要位點(diǎn)。即不同的HLA-A等位基因在抗原結(jié)合槽中產(chǎn)生不同的氨基酸图仓，因此它們可以結(jié)合不同范圍的抗原肽罐盔。3D結(jié)構(gòu)也顯示出一個(gè)β折疊板平臺(tái)樣的結(jié)構(gòu)來支持α螺旋結(jié)合位點(diǎn)(與Ig同源)【却蓿抗原肽就像“熱狗夾面包”一樣惶看，可以放在凹槽里。I類結(jié)合位點(diǎn)約含有8~11個(gè)氨基酸殘基的多肽帚豪。與某些氨基酸(錨定殘基)在特定位置的存在情況相比碳竟，這里的肽的精確序列并不重要。
3.2 II 類分子
II類MHC分子是非共價(jià)結(jié)合的跨膜異二聚體狸臣，其中兩條鏈都編碼在MHC中莹桅。α鏈的分子量約為33,000，β鏈的分子量約為29,000(Fig8.5)烛亦。兩者都是多態(tài)跨膜糖蛋白诈泼。
對(duì)于I類基因，沒有證據(jù)表明該類基因可以通過基因重組產(chǎn)生多樣性(多態(tài)性)煤禽，II類基因具有典型的膜蛋白外顯子-內(nèi)含子結(jié)構(gòu)铐达，不存在對(duì)應(yīng)Ig和TCR的可變區(qū)和恒定區(qū)基因簇。然而檬果，當(dāng)比較II類位點(diǎn)上許多等位基因的基因和蛋白質(zhì)序列時(shí)瓮孙，有證據(jù)表明該區(qū)域具有的多樣性有大有小唐断。這些多樣性區(qū)域被稱為多態(tài)區(qū)域，它們聚集在折疊的分子中形成與抗原結(jié)合的溝槽杭抠。如Fig8.5所示脸甘，II類分子的三維結(jié)構(gòu)具有β折疊的片狀平臺(tái)結(jié)構(gòu)，其頂部是用于結(jié)合肽段的β螺旋結(jié)合位點(diǎn)偏灿。II類分子中的結(jié)合槽是由α和β鏈共同形成的丹诀。
I類和II類分子的整體三維結(jié)構(gòu)不同，但兩者也有很明顯的相似之處翁垂。II類分子肽結(jié)合位點(diǎn)比I類更“開放”铆遭，多肽更長(30個(gè)氨基酸殘基或更長)可以插入該位點(diǎn)并在兩端重疊。同樣沿猜，就像MHC-I類分子一樣枚荣，抗原肽的序列并不需要很精確，重要的是它在某些位置含有特定的殘基邢疙。因此棍弄，任何給定的MHC分子都可以同時(shí)容納各種多肽。所以疟游，任何給定的復(fù)雜抗原，如病毒痕支，都不能被個(gè)體中至少一個(gè)MHC分子有效識(shí)別并結(jié)合的抗原肽颁虐，這種情況也是可能存在的。這樣的個(gè)體被稱為對(duì)該抗原無應(yīng)答者或低應(yīng)答者卧须。因此另绩，控制機(jī)體免疫應(yīng)答也是與MHC相關(guān)的遺傳特征之一，因?yàn)镸HC分子具有結(jié)合抗原并在啟動(dòng)免疫應(yīng)答前將其呈遞給TCRs的作用花嘶。
四笋籽、抗原識(shí)別的限制性
MHC分子中抗原結(jié)合槽的發(fā)現(xiàn)有助于解釋早先發(fā)現(xiàn)的MHC限制的概念。據(jù)觀察椭员，T細(xì)胞對(duì)MHC和抗原具有特異性车海，MHC分子必須是自身的MHC。而B細(xì)胞受體可直接識(shí)別抗原隘击，TCR只識(shí)別與自身MHC相關(guān)的非自身抗原侍芝，也就是說有一個(gè)雙重識(shí)別的過程。T細(xì)胞必須識(shí)別外來抗原和自身MHC埋同。MHC既是非自身多肽的結(jié)合位點(diǎn)州叠，又是TCR的配體。TCR識(shí)別的抗原肽是如何從復(fù)雜的非自身抗原(如病毒)中獲得的凶赁，以及它們是如何與MHC分子結(jié)合的咧栗，這是第10章的主題逆甜。Table 8.1將這兩種類型的MHC受體與T細(xì)胞和B細(xì)胞受體進(jìn)行了對(duì)比。
五致板、MHC-抗原-T細(xì)胞受體復(fù)合體模型
Fig8.7顯示了涉及MHC-I類分子忆绰、非自身多肽抗原和TCR的識(shí)別復(fù)合體的示意圖。TCR可以接觸來自MHC-I類分子以及抗原肽中的氨基酸可岂〈砀遥抗原肽中某些氨基酸與MHC分子中的氨基酸在多肽結(jié)合槽中結(jié)合，而其他多肽抗原氨基酸從MHC槽中伸出并與TCR相互作用缕粹。
胸腺發(fā)育過程中選擇的TCRs依賴于與MHC分子的相互作用稚茅，也就是說T細(xì)胞在發(fā)育過程中“認(rèn)識(shí)”胸腺中的自身MHC，而那些不能結(jié)合自身MHC分子的TCR將被消除或使其變得無力(即無反應(yīng)平斩；見第15章)亚享。這也有助于解釋MHC限制現(xiàn)象，即T細(xì)胞受體自身MHC特異性绘面。
六欺税、主要組織相容性復(fù)合體多態(tài)性的群體優(yōu)勢
多個(gè)不同的HLA-I和II類基因的存在意味著有許多不同的抗原肽結(jié)合分子可將抗原呈遞給T細(xì)胞。這似乎對(duì)個(gè)體和整個(gè)群體都有選擇性優(yōu)勢揭璃。雜合子比純合子能產(chǎn)生更多不同的病原體來源的多肽晚凿。HLA I類純合子已被證明是HIV/AIDS的不利因素(Box3.1)。有證據(jù)表明瘦馍，HLA II類基因純合性增加了乙肝病毒持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)歼秽。當(dāng)流行病在人群中蔓延時(shí)，擁有非常罕見的HLA等位基因也可能是有利的情组。因此燥筷，越來越多的證據(jù)表明，MHC的多態(tài)性確實(shí)可能在應(yīng)對(duì)病原體感染方面有一定優(yōu)勢院崇。
七肆氓、疾病相關(guān)性
許多人類疾病似乎與某些HLA等位基因有關(guān)。這些疾病通常是炎癥或自身免疫病底瓣。廣泛家族性HLA分型與某些HLA等位基因有不同程度的相關(guān)性谢揪，例如，強(qiáng)直性脊柱炎的關(guān)節(jié)病與HLA-B27等位基因高度相關(guān)(Box8.3)濒持。另一種與HLA密切相關(guān)的疾病是胰島素依賴型糖尿病(IDDM)與人類白細(xì)胞抗原DQ2(HLADQ2)键耕。高達(dá)75%的IDDM患者患有DQ2。Table8.2中列出了其他一些高相關(guān)性疾病柑营。這些觀察結(jié)果仍有待充分解釋屈雄。它們可能與MHC分子在結(jié)合多肽呈遞給T細(xì)胞的作用有關(guān)，也可能是另一個(gè)與HLA相關(guān)的基因?qū)е碌慕Y(jié)果官套。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中與補(bǔ)體基因相關(guān)(III類MHC酒奶，另見第28章和第30章)蚁孔。
BOX 8.1 移植抗原與排斥反應(yīng)
MHC編碼基因的產(chǎn)物最初被檢測為移植抗原，當(dāng)組織作為移植物在個(gè)體之間交換時(shí)被識(shí)別為非自我的抗原(如腎移植)惋嚎。移植抗原是不同個(gè)體間移植排斥反應(yīng)的主要原因(第34章)杠氢。如Fig8.8所示，基因相同(同基因)的個(gè)體之間移植成功另伍。如果沒有其他干預(yù)措施鼻百，比如免疫抑制藥物(如環(huán)孢素)，所有其他藥物最終都會(huì)失效摆尝。這是移植的基本法則温艇。移植抗原主要是編碼在MHC中的分子，它們并不僅僅是為了阻撓移植外科醫(yī)生的努力而存在,同時(shí)也是重要的抗原識(shí)別分子堕汞，可以“展示”抗原勺爱，供T細(xì)胞“檢視”。
BOX 8.2 誰是兇手讯检？
一名28歲的女子在家中被謀殺琐鲁。法醫(yī)科學(xué)小組發(fā)現(xiàn)了她被勒死的證據(jù)，她的男朋友是主要嫌疑人人灼。然而围段，科學(xué)家們在她的指甲下發(fā)現(xiàn)了一些皮膚，并在她的手中發(fā)現(xiàn)了六根頭發(fā)挡毅。有足夠的組織提取DNA蒜撮，可以用來檢查皮膚和頭發(fā)中的HLA類型的細(xì)胞，顯示以下HLA類型：A3A1跪呈、B7B8、C7C3取逾、DR5耗绿、DR3。她男朋友的HLA類型是A3A8砾隅，B7B27误阻，C7C4，DR7晴埂，DR7究反。驗(yàn)尸時(shí)發(fā)現(xiàn)的組織不可能來自受害者的男朋友，肯定有其他人參與其中儒洛。
在這種情況下精耐，HLA分型被用來排除嫌疑人。即使在組織中發(fā)現(xiàn)的HLA類型與男友碰巧是相同的琅锻，這也不能作為證據(jù)來推斷他在謀殺時(shí)他就在現(xiàn)場卦停。兇手和男友有相同的HLA血型的可能性很小向胡。
HLA分型也可以用于親子鑒定，以確定孩子的父親是誰惊完。在這種情況下僵芹，實(shí)驗(yàn)室需要首先對(duì)母嬰進(jìn)行HLA分型。一種單倍型遺傳自母親小槐，另一種單倍型遺傳自父親拇派。同樣的邏輯也適用于這個(gè)場景，就像上面的一個(gè)殺人犯一樣：如果嬰兒的父親的單倍型不同于“嫌疑人”父親擁有的任何一個(gè)單倍型凿跳，他就不可能是“犯罪者”件豌。
BOX 8.3 HLA-B27與強(qiáng)直性脊柱炎的相關(guān)性
遺傳和環(huán)境因素都會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病。在與自身免疫性疾病相關(guān)的基因中拄显，與MHC基因的相關(guān)性最強(qiáng)(見Table8.2)苟径。HLA-B27和強(qiáng)直性脊柱炎之間的關(guān)聯(lián)最明顯」螅患者會(huì)出現(xiàn)脊椎關(guān)節(jié)發(fā)炎棘街。最初可能出現(xiàn)下背部疼痛和僵硬，導(dǎo)致行走困難承边。最終脊椎可能會(huì)彎曲受限遭殉。消炎藥通常能減輕疾病癥狀。攜帶HLA-B27的個(gè)體患強(qiáng)直性脊柱炎的可能性大約是人群中其他個(gè)體的90倍博助。目前尚不清楚該病的發(fā)病機(jī)制與HLA-B27相關(guān)的基礎(chǔ)险污。環(huán)境因素有很多，也可能是感染富岳，感染對(duì)這種疾病的影響與HLA對(duì)這種疾病的影響一樣大蛔糯。例如，只有一小部分表達(dá)HLA-B27的人會(huì)發(fā)展成強(qiáng)直性脊柱炎窖式。
