Edmond Henri Fischer（下文簡(jiǎn)稱Fischer）已經(jīng)于2021年8月27日在美國(guó)華盛頓州西雅圖安詳離去陶冷，享年101歲钙姊。他是瑞士、美國(guó)籍生物化學(xué)家埂伦，生命科學(xué)領(lǐng)域的世界著名專家煞额，因在蛋白質(zhì)磷酸化與去磷酸化研究方面的貢獻(xiàn)，1992年獲得諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（與Edwin Krebs共享）沾谜。
作為致力于把蛋白質(zhì)磷酸化組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于腫瘤臨床診療的創(chuàng)業(yè)者膊毁，謹(jǐn)以此文，表達(dá)對(duì)本領(lǐng)域奠基人的尊重與紀(jì)念基跑。
上面這張圖片來(lái)自"NOBELSNobel Laureates photographed by Peter Badge" (WILEY-VCH, 2008).婚温，用紅綠燈形象比喻他發(fā)現(xiàn)的磷酸化與去磷酸化過(guò)程。
Fischer和Krebs發(fā)現(xiàn)媳否，大多數(shù)控制我們身體中重要生理功能過(guò)程的蛋白質(zhì)栅螟，如肌肉收縮或神經(jīng)傳導(dǎo)，以兩種狀態(tài)存在：靜息與活躍篱竭。在細(xì)胞的靜息狀態(tài)下力图，它們是不活動(dòng)的。而需要發(fā)揮作用時(shí)掺逼，這些蛋白質(zhì)會(huì)通過(guò)添加或移除磷酸基改變構(gòu)象吃媒，從靜息形式轉(zhuǎn)換為活性形式，從而發(fā)揮生理功能吕喘。這一過(guò)程就是磷酸化或去磷酸化赘那。添加磷酸基團(tuán)的酶叫做激酶，移除磷酸基團(tuán)的酶叫做磷酸酶氯质，并且反應(yīng)是可逆的募舟。
這一系統(tǒng)的高度敏感性在于細(xì)胞中兩類酶之間的平衡，即激活磷酸基團(tuán)的激酶和移除磷酸基團(tuán)的磷酸酶之間的平衡病梢。一旦平衡被打破，疾病就會(huì)隨之而來(lái)。癌癥和其他疾病的發(fā)生蜓陌，正是由于這一系統(tǒng)的不平衡觅彰，比如激酶鎖定在磷酸化的活性構(gòu)象中，導(dǎo)致細(xì)胞功能失常钮热。
是不是有點(diǎn)像交通燈拾并？
紅燈停，綠燈行鹏浅。去磷酸化靜息嗅义，磷酸化激活。
簡(jiǎn)單的紅綠燈隐砸，調(diào)控著復(fù)雜的交通網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。簡(jiǎn)單的磷酸化與去磷酸化，精細(xì)而復(fù)雜地調(diào)節(jié)著諸多重要的蛋白質(zhì)生理功能靡狞。這一簡(jiǎn)單的修飾半醉，廣泛改變了蛋白的功能，如蛋白活性的激活或關(guān)閉胖眷，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的相互作用武通，或觸發(fā)蛋白在亞細(xì)胞區(qū)室之間的遷移等等。從而調(diào)節(jié)多種多樣的生理功能珊搀，如免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)冶忱，防止移植排斥，阻止癌癥（包括血液腫瘤和實(shí)體腫瘤) 的發(fā)展等境析。
磷酸化有多重要呢囚枪？
蛋白質(zhì)可逆磷酸化修飾幾乎包含在所有的細(xì)胞反應(yīng)中。諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)在頒獎(jiǎng)時(shí)說(shuō)：“我們現(xiàn)在已確定劳淆，在整個(gè)基因組中大約有1%的基因編碼蛋白激酶链沼，這些激酶調(diào)控著細(xì)胞內(nèi)成千上萬(wàn)蛋白質(zhì)的功能”。激酶通過(guò)磷酸化底物從而激活下游信號(hào)通路沛鸵，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)括勺、分化缆八、增殖、血管生成和凋亡等重要的生物過(guò)程疾捍。研究發(fā)現(xiàn)奈辰，人類細(xì)胞含有超過(guò)500種蛋白質(zhì)激酶，組成了一個(gè)潛在藥物靶點(diǎn)資源庫(kù)乱豆。
直到現(xiàn)在奖恰，蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化研究仍是當(dāng)今最熱門(mén)、研究最廣泛的一個(gè)領(lǐng)域宛裕，從中誕生了諸多抗腫瘤瑟啃、自身免疫性疾病的藥物。Fischer激發(fā)了這樣一個(gè)活躍和廣泛的新研究領(lǐng)域揩尸。
舉個(gè)例子來(lái)說(shuō)蛹屿，癌癥。上文提到了疲酌，癌癥往往是由于激酶發(fā)生突變蜡峰，并鎖定在磷酸化的活性構(gòu)象中。就好比一個(gè)交通燈壞了朗恳，不聽(tīng)系統(tǒng)調(diào)控湿颅，永遠(yuǎn)是綠的，而且把下游被這個(gè)交通燈調(diào)控的一系列交通燈都永遠(yuǎn)變成綠色粥诫，車輛瘋狂涌入油航，引發(fā)一系列交通問(wèn)題。
那怎么去治療呢怀浆？很簡(jiǎn)單谊囚，找到引發(fā)問(wèn)題的一個(gè)或者幾個(gè)交通燈，關(guān)掉执赡。大家很熟悉的激酶抑制劑(Kinase Inhibitor)镰踏，又稱受體阻斷劑，抑制的就是蛋白激酶磷酸化沙合，而不是蛋白表達(dá)奠伪。
比如，因?yàn)椤拔也皇撬幧瘛边@部電影而被大家熟悉的伊馬替尼（格列衛(wèi)）首懈，就是激酶抑制劑(Kinase Inhibitor)绊率，而且是酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase ?Inhibitor)。在Fischer開(kāi)創(chuàng)的領(lǐng)域里究履，Tony Hunter于1979年發(fā)現(xiàn)了酪氨酸的磷酸化修飾滤否，并發(fā)現(xiàn)酪氨酸的過(guò)度磷酸化是癌細(xì)胞異常生長(zhǎng)的原因，對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)的生化調(diào)節(jié)領(lǐng)域做出了重大貢獻(xiàn)最仑。他的研究直接推動(dòng)了酪氨酸激酶抑制劑的研發(fā)藐俺，包括白血病藥物格列衛(wèi)（Gleevec）等藥物的成功上市炊甲。
目前，蛋白激酶已經(jīng)成為制藥工業(yè)中最受歡迎的一類藥物靶點(diǎn)主要的成藥靶點(diǎn)欲芹，如EGFR蜜葱、HER2、PDGFR耀石、MET等，都是酪氨酸激酶爸黄。本世紀(jì)已有87款小分子激酶抑制藥物獲得批準(zhǔn)滞伟，其中71款獲得FDA批準(zhǔn)。另有大約110種創(chuàng)新激酶抑制劑還該實(shí)驗(yàn)階段炕贵，已經(jīng)并將繼續(xù)改變多種癌癥的臨床治療梆奈。
下面這張時(shí)間線圖闡釋了，自伊馬替尼于2001年被批準(zhǔn)用于慢粒白血病以來(lái)称开，過(guò)去20年激酶抑制劑開(kāi)發(fā)批準(zhǔn)的重要事件亩钟，引用自NatureReviews Drug Discovery (2021)新發(fā)表的Kinase drug discovery20 years after imatinib: progress and future directions. Cohen, P. et al。正是基于Fischer發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化鳖轰，一代代科學(xué)家與企業(yè)家傾盡聰明才智清酥，這些偉大的藥物才能誕生。
至于怎么尋找真正引發(fā)問(wèn)題的那一個(gè)或者幾個(gè)交通燈蕴侣，從而針對(duì)性地去關(guān)掉呢焰轻？這就是精準(zhǔn)醫(yī)療要做的事情，同樣有無(wú)數(shù)科學(xué)家與企業(yè)家盡心竭力昆雀，包括我們嘉華藥銳在內(nèi)辱志。那就是另外一個(gè)故事了。
Fischer在科學(xué)研究之外也有許多天賦狞膘。他是一名才華橫溢的鋼琴家揩懒，學(xué)生時(shí)期的他，在日內(nèi)瓦音樂(lè)學(xué)院接受了6年的訓(xùn)練挽封，并想成為一名職業(yè)音樂(lè)家已球；他對(duì)歷史和藝術(shù)也有著深沉的熱愛(ài)，不僅學(xué)識(shí)淵博场仲，而且動(dòng)手能力也很強(qiáng)（能把生物學(xué)實(shí)驗(yàn)做這么好的人和悦，動(dòng)手能力可能都很強(qiáng)），喜歡繪畫(huà)渠缕，并在他的作品上署名他母親未婚時(shí)的名字 “塔伯努”（Tapernoux）鸽素。
Fischer很友善是出了名的，不拘禮節(jié)亦鳞，待人和藹馍忽。他把實(shí)驗(yàn)室成員當(dāng)作家人棒坏，常在機(jī)場(chǎng)迎接新人的到來(lái)，并在他們找到公寓前遭笋，堅(jiān)持讓他們住在他自己的家里坝冕。冬天他會(huì)帶所有實(shí)驗(yàn)室成員去喀斯喀特山脈滑雪，夏天則一起去他在華盛頓州圣胡安群島的洛佩斯島上的度假屋瓦呼。遺憾無(wú)緣見(jiàn)到Fischer喂窟，所幸認(rèn)識(shí)的一位投資人朋友，十幾年前在亞琛的德國(guó)生化年會(huì)上與Fischer先生曾有一面之緣央串。據(jù)他回憶磨澡，印象中Fischer是為數(shù)不多的全程參會(huì)的大咖，一直在前排認(rèn)真聽(tīng)质和。這位朋友彼時(shí)正在死磕EGFR和PTP1B重建系統(tǒng)稳摄，見(jiàn)到大神本尊，趕緊報(bào)名參加了針對(duì)學(xué)生的小型座談饲宿，聽(tīng)老先生回顧自己的研究經(jīng)歷厦酬，鼓勵(lì)年輕人保持好奇心，敢闖無(wú)人區(qū)瘫想，文章不重要云云仗阅。
他在60歲的時(shí)候買了一架飛機(jī)并學(xué)會(huì)了飛行，并一直飛行到80歲国夜。對(duì)他來(lái)說(shuō)霹菊，最重要的是科學(xué)應(yīng)該永遠(yuǎn)是有趣的，這也許是他能高壽的重要原因之一吧支竹。
Fischer與中國(guó)還有一段難得的緣分旋廷。他于1920年出生于中國(guó)上海，父母是奧地利人和法國(guó)人礼搁。他的外祖父是《黎明報(bào)》(L 'Aurore)的記者饶碘，后來(lái)去了上海，在那里他創(chuàng)辦了第一家在中國(guó)出版的法文報(bào)紙馒吴，并幫助建立了l’école Municipale學(xué)校扎运，F(xiàn)ischer在此校上學(xué)直至7歲時(shí)被送往瑞士。不知道7歲就離開(kāi)中國(guó)的Fischer饮戳，對(duì)那段經(jīng)歷還有沒(méi)有印象豪治，對(duì)中文是否還感到親切呢？
Fischer享年101歲扯罐。在他豐盈的一生中负拟，挑戰(zhàn)權(quán)威，開(kāi)創(chuàng)新領(lǐng)域歹河，一代宗師掩浙，縱橫四海花吟，永葆好奇心，寬以待人厨姚，并且見(jiàn)證了自己的發(fā)現(xiàn)被用于拯救數(shù)百萬(wàn)人的生命衅澈。
謹(jǐn)以此文致以崇高的敬意。
主要參考資料：
wiki百科
Laureate - EdmondH. Fischer (lindau-nobel.org)
https://www.britannica.com/biography/Edmond-H-Fischer
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02485-8
