以下內容摘自或翻譯自MICHAEL SNYDER的著作《GENOMICS AND PERSONALIZED MEDICINE》
哪些個人因素會影響我們的健康？
要了解個性化醫(yī)學，需要了解有助于我們健康的因素（圖1）。 一般來說辟犀，我們的健康取決于我們的DNA、我們的生活方式，以及我們所處的環(huán)境。 我們的DNA是繼承自我們的父母。 我們的生活方式包括我們鍛煉多少吻贿、是否吸煙以及我們選擇的飲食串结。 我們大多數(shù)人知道，環(huán)境因素舅列，例如我們呼吸的空氣的質量肌割、來自太陽的紫外線以及家庭用品中的某些化學品的存在等等等等會影響我們的健康。
病原體如病毒和細菌可以使我們在短期內生病帐要，但也可能增加我們長期患某些慢性疾病的風險把敞。** 生活壓力和老齡化的自然過程**也影響健康。 子宮內的條件可以影響胎兒的發(fā)育并影響出生后的健康榨惠。 在許多情況下奋早，我們對環(huán)境因素影響健康的機制的理解是不完全的盛霎。 盡管如此，這些信息對于理解如何管理健康至關重要耽装。
什么是癌癥掉奄，它是如何產生的规个？
基因組測序成本的降低對醫(yī)學產生了巨大的影響，并幫助開啟了個人基因組學的新時代姓建。影響最大的領域之一是癌癥诞仓，癌癥將在人的一生中的某個階段擊敗40％的人。
我們身體中每個細胞的生長和分裂的能力受遺傳因素的嚴格控制;我們身體中的大多數(shù)細胞在成年后或者很少分裂時停止分裂速兔。癌癥導致這些控制的喪失墅拭，導致細胞不可控地生長和分裂。當早期被發(fā)現(xiàn)時憨栽，癌癥通持姆可以成功地被管理。然而屑柔，如果沒有檢測到和治療癌癥屡萤，它可能在稱為轉移的過程中擴散到體內的其他部位。如果發(fā)生這種情況掸宛，癌癥通常變得更難治療死陆，并且通常是致命的。某些癌癥唧瘾，例如卵巢癌和胰腺癌因為癥狀不存在或輕度措译，通常發(fā)展到晚期才被發(fā)現(xiàn)，因此這些癌癥具有更高的死亡率饰序。
癌癥的根本原因之一是影響細胞生長和分裂的遺傳突變领虹，也稱為細胞增殖。
這些突變分為兩大類：主動驅動細胞增殖的突變和消除細胞增殖限制的突變求豫。刺激細胞增殖的突變通常是顯性的并影響基因的一個拷貝;基因的另一正乘ィ拷貝的存在不抵消或掩蓋突變的影響。這些顯性突變將具有致癌潛力的正瞅鸺危基因（稱為原癌基因）轉化為稱為癌基因的癌驅動基因最疆。我們還有一些基因，編碼的因素制動不受控制的細胞增殖蚤告。這些基因稱為腫瘤抑制基因努酸，并且通常基因的兩個拷貝都必須突變以促進癌癥的作用杜恰。
一般來說获诈，癌癥的發(fā)展需要在幾種不同基因中的突變 - 癌癥具有多基因的因果關系仍源。這是因為在正常細胞中有多種機制在工作，以確保細胞生長和分裂發(fā)生在適當位置的適當時間烙荷。身體還具有防御機制镜会，以消除某些異常細胞，在它們變得癌變之前终抽。對于大多數(shù)癌癥戳表，通常認為突變在人的一生中逐漸累積（見下圖）。人會保持健康昼伴，直到體內累積足夠的突變擦除正常的補償機制匾旭，從而導致腫瘤產生并不受控制的生長。隨著腫瘤繼續(xù)生長并且細胞快速分裂圃郊，可能發(fā)生另外的突變价涝，使得腫瘤更具侵襲性，例如更強的轉移能力持舆。
許多不同的突變類型可能有助于致癌竹伸。 DNA突變可能在出生時存在泥栖，或可能在我們的生命期間自發(fā)發(fā)生。我們從父母那里遺傳的突變被稱為“種系”突變勋篓，并且通常存在于我們身體中的所有細胞中吧享。術語“種系”來自生殖細胞（精子或卵）中這些突變的起源。種系突變是導致癌癥高度易發(fā)病的家族癌癥的原因譬嚣。
在生活中獲得的突變稱為“體細胞”突變钢颂。當在細胞分裂期間或DNA損傷（例如，由皮膚細胞中的DNA暴露于來自太陽的紫外線導致的損傷）時將錯誤引入DNA時拜银，可能導致體細胞突變殊鞭。體細胞突變不會從父母傳給孩子。種系和體細胞突變可以是單堿基變化盐股，插入缺失和/或大的結構變異钱豁。
在許多癌癥中常見的一種類型的突變是基因融合耻卡》柚基因融合通常來自染色體重排，其將基因或其調節(jié)序列融合至原癌基因卵酪。這導致原癌基因的蛋白質產物的異常幌蚊，連續(xù)表達或活性和含有基因融合的細胞的不可控增殖谤碳。參與癌癥的第一個融合基因是BCR-ABL融合，其是慢性髓樣白血病的標志溢豆，并發(fā)生在> 95％的病例中匈仗。幾百種不同的基因融合體涉及多種癌癥锻弓。
BRCA1和BRCA2基因如何導致癌癥？
BRCA1和BRCA2已經受到很多關注，因為這些基因和乳腺癌和卵巢癌的有害突變之間有聯(lián)系麸折。 BRCA1和BRCA2編碼腫瘤抑制蛋白窜锯。這些蛋白質的功能之一是幫助修復受損的DNA并維持基因組穩(wěn)定性。女性若胎帶有一個缺陷拷貝芭析，通常在某個時間點會失去剩余拷貝的功能锚扎，然后導致染色體改變以及非常高的癌癥發(fā)生率。在單個BRCA1和BRCA2胚系突變放刨，會使女性在70歲之前發(fā)生乳腺癌或卵巢癌的頻率超過80％工秩。
一些在BRCA1或BRCA2中遺傳有害突變的女性選擇手術切除她們的乳房和/或卵巢，以降低其發(fā)展癌癥的風險进统≈遥可能存在種系BRCA1或BRCA2突變的可能存在懷疑與親密家庭成員發(fā)展乳腺癌和/或卵巢癌在年輕的個體。這樣的個體可以進行測試螟碎，以查看他們是否攜帶有害的BRCA1或BRCA2突變眉菱。遺傳測試有幫助，但不總是決定性的（參見第8章的詳細討論）掉分。測序可以揭示BRCA1或BRCA2中的突變俭缓，但可能不可能確定突變是否有害。此外酥郭，BRCA1和BRCA2突變不總是遺傳的;有時它們自發(fā)地發(fā)生华坦，即作為體細胞突變，因此不从，在用于遺傳測試的血液或唾液樣品中可能不會檢測到惜姐，因為它們不存在于身體的每個細胞中。
雖然BRCA1和BRCA2突變是家族性乳腺癌的確定原因，但它們仍然只占這些病例的15％-20％（圖10）歹袁。其他基因的突變也可能是家族性癌癥的原因坷衍，但是以較低的頻率存在。也有可能BRCA1和BRCA2的調節(jié)區(qū)中未發(fā)現(xiàn)的突變導致家族性癌癥的另外的病例条舔。最近對具有乳腺癌家族史枫耳，具有正常BRCA1和BRCA2的婦女的研究顯示，10％在另外42個基因中具有突變孟抗。因此迁杨，超越BRCA1和BRCA2的基因組可能有助于確定個體對乳腺癌的遺傳傾向。然而凄硼，需要做更多的工作仑最，以闡明乳腺癌的遺傳基礎，特別是對于70％的家族性乳腺癌病例帆喇，沒有確定候選基因警医。
涉及癌癥的其他基因的例子
細胞生長和分裂的正常過程中的許多步驟可能由于遺傳突變而變得失調，并且促成癌性生長（圖11a）坯钦。有許多基因预皇，當突變時，可以導致失去對細胞增殖的控制并有助于癌癥婉刀。通常涉及癌癥的一些基因的實例顯示在表1中吟温。
遺傳信息如何幫助我們治療癌癥？
遺傳信息可用于使癌癥治療適應腫瘤的特定分子特征突颊。雖然癌癥傳統(tǒng)上由其原始組織（例如鲁豪，乳腺癌，肺癌或前列腺癌）描述律秃，但是實際上相同組織的癌癥可能看起來和行為非常不同爬橡，這取決于存在哪些突變和哪些基因表達。這被稱為癌癥的分子“特征”棒动。例如糙申，基于哪些蛋白質在腫瘤細胞的表面上表達，乳腺癌可以分類為各種類型船惨。表達人表皮生長因子2（HER2）柜裸，雌激素受體（ER）和孕酮受體（PR）或者是三陰性（不表達HER2，ER或PR）的乳腺腫瘤表現(xiàn)不同粱锐，具有不同的預后疙挺。 HER2陽性的腫瘤用結合HER2（曲妥珠單抗，拉帕替尼）并抑制其活性的藥物治療怜浅。 ER和PR是激素受體铐然，ER / PR陽性腫瘤用抗激素治療。三陰性腫瘤具有最差的預后，并且不可能響應HER2靶向治療或抗體治療锦爵。這種癌癥通常用化療治療非常強烈。
隨著對于各種癌癥亞型的分子特征的更多了解奥裸，已經開發(fā)了針對那些特征的治療险掀。常規(guī)的治療作用于所有快速分裂的細胞，并且不區(qū)分癌細胞和正常細胞湾宙≌燎猓化學療法可能引起實質性副作用，因為正常的快速分裂的細胞（例如侠鳄，胃排列的細胞）與癌細胞一起被殺死埠啃。放射療法是消除快速分裂細胞的另一種一般方法，并且具有可以特異性地指向腫瘤部位的優(yōu)點;然而伟恶，周圍正常細胞仍可能受到影響碴开。幸存化療和放射治療的正常細胞有時可能獲得有害突變，可能導致它們在將來變得癌癥博秫。新的靶向治療以比常規(guī)化療方法更高的精度和特異性攻擊腫瘤細胞潦牛，因此，可以具有增強的抗腫瘤作用和減少相關的副作用挡育。
靶向癌癥治療的力量的一個顯著的例子是伊馬替尼巴碗，其對于治療慢性骨髓性白血病（CML）非常有效即寒。伊馬替尼特異性抑制在CML中組成性激活的BCR-ABL融合蛋白橡淆。另一種靶向治療，厄洛替尼母赵，抑制參與細胞生長控制的受體逸爵，表皮生長因子受體（EGFR）。 EGFR通常在許多類型的癌癥中突變凹嘲，并且厄洛替尼實際上更緊密地結合痊银，并且因此對EGFR的那些突變形式比對正常EGFR更具抑制性。埃羅替尼在治療攜帶EGFR的那些突變形式的腫瘤中是有效的施绎。
在上述實施例中溯革，測試腫瘤樣品（例如活檢）以確定分子特征。測試可以通過遺傳序列測試（例如谷醉，對于BCR-ABL致稀，突變的EGFR或HER2基因擴增）或組織蛋白染色（例如，對于ER / PR受體或HER2蛋白過表達的存在）俱尼。測試的結果將指導治療的選擇 - 它將為個人個性化抖单。
基于腫瘤細胞的分子特征結果的定制治療在腫瘤學中是相當常見的。然而，分子表征通常局限于通常與給定腫瘤類型相關的那些因子（異常蛋白質矛绘，突變基因）耍休。此外，分子特征通常限于已知的預后因素和少數(shù)高頻“藥物靶標”货矮，即在給定腫瘤類型中常見的并且存在靶向治療的因素羊精。罕見但可能“可藥物”的變化可能存在，但被忽視囚玫。此外喧锦，由于腫瘤的分子特征限于已知的，良好特征的因素抓督，所產生的信息對于促進我們對癌癥生物學的整體理解具有有限的價值燃少。
4 基因和癌癥治療
從癌癥的基因組測序學到了什么？
具有對整個基因組和外顯子進行測序的能力铃在，注意力已經迅速轉向試圖了解作為癌癥基礎的全譜基因突變≌缶撸現(xiàn)在，成千上萬的癌癥的基因組或外顯子已經被測序定铜，并且已經揭示了許多對于癌生物學的重要的新見解：
- 每個腫瘤是不同的并且具有不同的基因組譜怔昨。
- 某些突變在特定癌癥中是常見的。例如宿稀，許多癌癥在腫瘤抑制基因TP53中具有突變;許多結腸和卵巢癌在RAS途徑中具有突變;和40％-60％的黑素瘤在BRAF原癌基因中具有非常特異性的突變趁舀。盡管某些癌癥的遺傳基礎在全基因組測序之前是已知的，但是我們對通常在許多不同類型的癌癥中突變的基因和生物學途徑的知識已經大大擴展祝沸。
- 不同類型的癌癥可以在相同原癌基因中具有突變矮烹。例如，BRAF基因中的突變通常發(fā)生在黑素瘤中罩锐，但也出現(xiàn)在許多其它癌癥例如結腸癌和甲狀腺癌中奉狈。
- 雖然有許多不同類型的癌癥，基礎分子缺陷通常影響只有十幾個過程或“途徑”（圖11b）涩惑。途徑通常參與細胞生長和增殖或修復DNA損傷仁期。例如，乳腺癌通常在pTEN途徑和Rb途徑中具有突變竭恬，其影響細胞生長以及影響DNA修復途徑的BRCA基因跛蛋。 DNA修復途徑中的基因突變（例如，MLH和BRCA基因）可導致腫瘤抑制基因和致癌基因中的突變的積累痊硕，間接引起癌癥赊级。
- 總之，非常清楚的是岔绸，癌癥不僅最好由起源組織（即理逊，常規(guī)分類系統(tǒng)）分類橡伞，而且還由它們的潛在分子缺陷分類。
基因組測序如何推進癌癥治療晋被？
因為每個腫瘤是不同的兑徘，并有自己的基因組成，它是理想的適合基于基因組信息的個性化醫(yī)療管理羡洛。雖然還不是常規(guī)的護理部分挂脑，但是當進行基因組分析時，腫瘤基因組通常以超過80倍的覆蓋度進行測序翘县，即每個堿基平均測序80次（圖12）。許多研究人員建議200倍甚至更高的覆蓋率谴分。從同一患者的血液或唾液分離的正常DNA也經常測序锈麸。測序可以是整個基因組，外顯子組或涉及癌癥的一大組基因（例如牺蹄，基金會醫(yī)學序列忘伞，一組315個基因）。后一種方法（外顯子測序;基因面板測序）對于檢測結構變體不是理想的沙兰，但是因為它們允許更深的測序氓奈，它們可以檢測僅存在于腫瘤細胞亞群中的變體。變體可以僅存在于腫瘤細胞的一部分中鼎天，因為腫瘤是異質的舀奶。雖然腫瘤起源于單個異常細胞，由于腫瘤中的細胞快速分裂斋射，通常出現(xiàn)新的突變育勺，導致具有不同基因組譜的腫瘤細胞亞群。新的突變積累罗岖，因為腫瘤細胞經常攜帶不利地影響基因組完整性控制的突變涧至。在腫瘤樣品中存在大量正常組織的情況下，更深的測序還可以提供對變體的更靈敏的檢測桑包。
與正常DNA相比南蓬，通過鑒定腫瘤細胞中的變體（即，變化）來揭示腫瘤細胞獨特的體細胞突變哑了。最大的挑戰(zhàn)是確定哪些變體最可能是“驅動突變”赘方，即積極促進腫瘤生長的突變。當對來自晚期癌癥的腫瘤細胞進行全基因組測序時弱左，該任務可能是特別令人畏懼的蒜焊，因為與來自同一個人的正常DNA相比，可以存在數(shù)千個體細胞突變科贬。事實上泳梆，一些類型的癌癥通常具有數(shù)以萬計的變體鳖悠！通常在已知原癌基因或腫瘤抑制基因中尋找突變，最感興趣的是在臨床試驗中影響FDA批準的藥物或藥物的靶標的那些突變优妙，即藥物靶標乘综。實例包括EGFR和PDGFR;這些分別被厄洛替尼和舒尼替尼抑制。作為實例套硼，我們對轉移性結腸癌患者的基因組進行測序卡辰，發(fā)現(xiàn)EGFR基因的拷貝增加（圖13）。該患者用EGFR抑制劑作為其治療的一部分進行治療邪意。常用于非小細胞肺癌的許多靶向藥物治療的實例顯示于表2中九妈。
除了通過對人的正常DNA進行測序來發(fā)現(xiàn)人的癌癥中的體細胞變化，還研究了增加癌癥風險的常見種系突變的存在雾鬼。盡管這些種系突變通常不是“可藥用的”萌朱，但是該信息可用于確定預后，并且對于患者的家庭成員確定其自身的癌癥風險是有價值的策菜。實際上晶疼，現(xiàn)在已經有許多例子，其中一個家庭成員的正常和癌癥DNA的測序已經揭示了已經警告其他家庭成員他們自己增加的癌癥風險的種系突變又憨。
基因組分析可以揭示潛在的驅動突變的存在翠霍，其不是針對給定類型的癌癥的標準治療的靶標〈垒海可能是靶向該驅動突變效應的藥物是可商購的寒匙，但僅由美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于另一種形式的癌癥□锝或者蒋情，可能是靶向該驅動突變效應的藥物不是商業(yè)上可獲得的，但是通過臨床試驗可以被患者接近耸携。腫瘤學家可能使用基因組分析的信息為患者選擇非標準的個性化治療棵癣。在這里描述的情況下，腫瘤學家可能使用驅動程序突變的證據治療病人與非標簽的目標治療夺衍。 “標簽外”是指使用FDA批準的處方信息以外的藥物狈谊。醫(yī)生有自由裁量處方的標簽，但應該有一個科學的理由這樣做沟沙。作為實例河劝，靶向EGFR的突變形式并且僅被批準用于治療肺癌的藥物可以由腫瘤學家對結腸癌進行處方，如果測試顯示結腸癌細胞攜帶突變的EGFR矛紫，并且臨床醫(yī)生感覺到患者將是該藥物的合適候選者赎瞎。根據科學證據支持這種使用的強度，醫(yī)生在規(guī)定非標簽使用時的責任風險可能更大颊咬。保險公司和其他第三方付款人（例如Medicare）可能需要醫(yī)生的科學依據的文件务甥，才能同意支付非標簽使用費牡辽。在對這里描述的情況的另一種解決方案中，腫瘤學家可以使用驅動突變的證據來推薦患者參加臨床試驗敞临，其中正在研究的藥物靶向驅動突變的影響态辛。
基因組分析幫助指導個性化治療癌癥的潛力正在產生相當大的興奮。希望藥物不再用于對抗那些具有極低的成功可能性的癌癥的情況下挺尿，更重要的是奏黑，目標驅動程序的不受控制的生長存在于給定的腫瘤中及時的方式將是非常有效的減少副作用。然而编矾，重要的是注意到熟史，這些治療中的大多數(shù)通常靶向晚期癌癥患者。大多數(shù)患者遵循已經良好建立的正常治療過程窄俏，并且許多使用的藥物是新的并且具有不利的副作用蹂匹。然而，隨著藥物變得更具特異性并且它們的功效更加已知裆操，預期這些目標方法和療法將被施用于早期階段患者并且變得更常見怒详。
主動研究的另一個領域是使用基因組和基因表達數(shù)據來確定何時開始抗癌治療炉媒。所有抗癌治療都有副作用的風險踪区。
對于患者（和醫(yī)生），了解他們所處理的癌癥的侵襲性是非常有用的吊骤，使得他們可以對是立即開始治療還是延遲治療做出明智的決定缎岗，并且保持密切關注腫瘤生長（“主動監(jiān)測”）。該信息在癌癥很可能不是侵略性的情況下特別有用白粉，而治療可能具有嚴重的改變生命的副作用传泊。例如，早期前列腺癌在多年的過程中通常進展非常緩慢鸭巴，并且一些治療可能導致失禁或陽痿眷细。因此，區(qū)分侵襲性和非侵襲性前列腺癌對于知道何時和什么類型的治療用于該癌癥將是有價值的鹃祖。
如果我有癌癥溪椎，我應該得到我的腫瘤基因組測序？
當基因組測序首次出現(xiàn)時恬口，許多病理醫(yī)生避免提及對其準確性校读，其解釋的復雜性以及其在通知治療決策中的有限價值的關注。這些關注仍然存在于一些醫(yī)生今天祖能，但很難想象歉秫，這些關注將持續(xù)更長的時間。除了成本养铸，腫瘤基因組或至少編碼已知的藥物靶標和預后因子的基因測序沒有什么可失去的 - 事實上雁芙，可以獲得信息轧膘。以下是關于治療決定的癌癥基因組分析的可能結果：
（a）不會學到新的東西
（b）分析將支持患者目前的治療過程
（c）將顯示新的資料，表明新的治療方法
（d）將揭示個別病人對某些藥物的敏感性的相關資料
（e）這些信息將用于免疫治療（見下文）却特。
我們發(fā)現(xiàn)（b）和（c）是頻繁的結果扶供。基因組序列可以確認患者處于正確的治療過程裂明。例如椿浓，我們測序乳腺癌患者的腫瘤DNA，其腫瘤先前測試HER2-陽性;該序列顯示了HER2基因的額外拷貝闽晦，并確認她當前的HER2靶向治療方案確實是合理的扳碍。因為初始篩選可能產生假陽性，所以基因組分析提供有幫助的確證性證據仙蛉。
方案（c）的一個實例可以是乳腺癌患者笋敞，其已經完成了幾個化療過程，已經達到其基于蒽環(huán)類療法的一生允許劑量（即荠瘪，對于該患者夯巷，某些類型的化療不再可能）和腫瘤基因組分析揭示了目前在臨床試驗中被靶向的細胞信號傳導途徑的異常活化哀墓。如果患者有資格進行這些臨床試驗中的一個趁餐，腫瘤科醫(yī)生確定試驗適合于該患者，可以鼓勵患者注冊篮绰。
