RNA縮略詞詳解
lncRNA：長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA）
miRNA：微小RNA（microRNA）
circRNA：環(huán)狀RNA（circular RNA）
ncRNA：非編碼RNA（non-coding RNA）
tRNA：轉運RNA（Transfer RNA）
rRNA：核糖體RNA（ribosomal RNA）
snRNA：小核RNA（small nuclear RNA）
snoRNA：小核仁RNA（small nucleolar RNA）
sncRNA：小分子非編碼RNA（short ncRNA）
hnRNA：核內不均一RNA（heterogeneous nuclear RNA）
7SL：又名7S RNA渣慕，由RNA聚合酶III轉錄形成踏志，通常為雙鏈核糖核酸，是信號識別顆粒的支架
XIST：調控染色體結構的lncRNA
piRNA：與Piwi蛋白作用的RNA（Piwi-interacting RNA）
PART 01
LncRNA簡介
LncRNA作為RNA三寶（miRNA洛二、lncRNA和circRNA）之一蜀踏，是一類長度超過200nt的非編碼RNA分子摩渺，其缺乏開放閱讀框（ORF），無編碼蛋白質功能错蝴，迄今為止洲愤，國內外學者依然熱衷于lncRNA的生物學功能研究。近5年來顷锰，lncRNA相關文章發(fā)表量直線上升柬赐，并依然可作為RNA功能研究的主力軍。
過去眾多不能翻譯成蛋白質的ncRNA一度被認為是轉錄“垃圾”馍惹，然而隨著高通量測序技術的興起與發(fā)展以及“DNA元件百科全書計劃”的推動躺率，從發(fā)現(xiàn)tRNA、rRNA等開始万矾，具有生物學作用的ncRNA已有多年歷史(Palazzo et al., 2015)悼吱。一方面，管家ncRNA包括rRNA良狈、tRNA后添、snRNA和snoRNA，通常以組成型形式發(fā)揮功能薪丁。另一方面遇西，基于ncRNA轉錄本長度馅精，將其分為<200nt的sncRNA以及>200nt的lncRNA等，這些ncRNA包含豐富的調節(jié)和功能單元粱檀，其中l(wèi)ncRNA占比較大洲敢，即大多數(shù)轉錄但不編碼蛋白的序列均與lncRNA相關，從此ncRNA從“垃圾”中除名茄蚯。目前压彭，已從單細胞真核生物以及人類中鑒定出數(shù)以萬計的lncRNA基因座，并依據其相對于蛋白質編碼基因的相對位置渗常，將其分為以下5類(Wilusz et al., 2009)壮不。
（1）基因間lncRNA（intergenic lncRNA，lincRNA）：從兩個蛋白質編碼基因之間的DNA序列轉錄皱碘；
（2）內含子lncRNA（intronic lncRNA）：從蛋白質編碼基因的內含子轉錄询一；
（3）正義lncRNA（sense lncRNA）：轉錄方向與蛋白質編碼基因方向相同；
（4）反義lncRNA（antisense lncRNA）：轉錄方向與蛋白質編碼基因方向相反癌椿；
（5）雙向lncRNA（bidirectional lncRNA）：與蛋白質編碼基因共享相同的啟動子健蕊，但轉錄方向相反。
表1 哺乳動物細胞中總RNA含量比較(Palazzo et al., 2015)
注：未剪接的pre-mRNA的大小平均為17kb如失；然而绊诲，大多數(shù)pre-mRNA都是被部分剪接的，因此hnRNA平均大小約為10kb褪贵。
大量實驗證實，lncRNA與人類疾病的發(fā)生發(fā)展密不可分抗俄，可在表觀遺傳脆丁、順式或反式轉錄及轉錄后水平上調控基因表達，參與X染色體沉默动雹、基因組印記以及染色質修飾槽卫、轉錄激活、轉錄干擾胰蝠、核內運輸?shù)壬飳W進程歼培，但經實驗鑒定的與疾病相關的lncRNA數(shù)量僅為已鑒定基因座的1％不到，其生物學功能有待進一步挖掘(Quek et al., 2015)茸塞。
PART 02
LncRNA的生物發(fā)生和細胞命運
廣泛的lncRNA涵蓋了大量生物發(fā)生與基因組起源均不同的高度異質化轉錄本躲庄，主要有RNA聚合酶II（Pol II）轉錄的lncRNA、其他RNA聚合酶轉錄的lncRNA等钾虐，并可通過5'端加冒（7-甲基鳥苷（m7G））噪窘、3'端聚腺苷酸化（polyA）形式發(fā)生類似于mRNA的剪接(Statello et al., 2021)。然而效扫，近幾年的研究已揭示了lncRNA獨特的轉錄倔监、加工直砂、輸出，這與它們的細胞命運和功能密切相關浩习。
（1）LncRNA的轉錄和加工
與mRNA不同的是静暂，許多l(xiāng)ncRNA被無效處理并定位于細胞核(Guo et al., 2020)。對lncRNA和mRNA整體特征的分析表明谱秽，lncRNA基因進化保守性較低籍嘹，外顯子較少，表達量較低(Lagarde et al., 2017)弯院。首先辱士，Pol II羧基末端結構域的磷酸化狀態(tài)對應著不同的轉錄階段，而磷酸化失調的Pol II轉錄了很大一部分lncRNA听绳，但由于其與聚腺苷酸化信號無關颂碘，導致這些lncRNA在染色質上暫時積累，隨后被RNA外泌體迅速降解(Schlackow et al., 2017)椅挣；其次头岔，一些染色質定位的lncRNA包含高水平的U1 snRNA結合位點，這些結合位點募集了U1小核核糖核蛋白（U1 snRNP）鼠证，進而參與了Pol II介導的轉錄峡竣，最終導致許多l(xiāng)ncRNA束縛在染色質上；最后量九，某些剪接調節(jié)子的差異表達适掰，也有助于lncRNA在細胞核中的積累，并且lncRNA中的其他聚腺苷酸化信號亦可調節(jié)其亞細胞定位情況荠列，導致lncRNA核積累类浪。
（2）LncRNA的輸出定位
大多轉錄后的lncRNA可輸出到細胞質，這些lncRNA可能與mRNA共享相同的加工和輸出途徑肌似。最近的一項研究表明费就，由于lncRNA與mRNA相比具有更少的外顯子，因此川队，帶有一個或僅有幾個外顯子的長且富含A/U的lncRNA轉錄本會優(yōu)先選擇核RNA輸出因子1（NXF1）途徑(Zuckerman et al., 2020)力细。當其到達細胞質后，lncRNA將經歷特定的分選過程固额，將不同的lncRNA分配給特定的細胞器眠蚂，或者分布在細胞質中并與各種RNA結合蛋白（RBP）結合。據統(tǒng)計对雪，在多聚核糖體中發(fā)現(xiàn)了近一半的細胞質lncRNA河狐，這可能是由于，某些順式元件促進了lncRNA與核糖體的結合，并且核糖體相關lncRNA的降解可通過翻譯依賴性機制觸發(fā)(Carlevaro-Fita et al., 2016)馋艺。但核糖體相關lncRNA是否參與了核糖體的翻譯進程栅干，其在翻譯過程中發(fā)揮怎樣的作用還有待進一步探索。
此外捐祠，人類線粒體轉錄組分析顯示碱鳞，從細胞核輸出的lncRNA還可定位于線粒體(Mercer et al., 2011)。例如：lncRNA RMRP到達線粒體后踱蛀，會被富含G的RNA序列結合因子1（GRSF1）結合并穩(wěn)定窿给，從而使其在線粒體基質上積聚(Noh et al., 2016)；人類血液外泌體的RNA測序結果表明率拒，其中包括許多l(xiāng)ncRNA崩泡，但目前尚不清楚lncRNA是如何定位到外泌體的，猜測其可能涉及RBP結合特定序列基序(Gudenas et al., 2018)猬膨。
圖1 LncRNA的生物發(fā)生和細胞命運角撞。a. lncRNA的生物學發(fā)生。b-e：lncRNA核保留機制勃痴。b. 失調Pol II轉錄的lncRNA保留在染色質上被核外泌體降解谒所；c.具有U1 snRNA結合基序的lncRNA招募U1 snRNP后與不同位點的Pol II關聯(lián)；d. 許多l(xiāng)ncRNA的3’端與分支點之間的長序列以及比mRNA短的多聚嘧啶（PPT）沛申，導致其低效率剪接劣领；e. 順式作用元件與反式作用元件的協(xié)同作用利于lncRNA核定位。f-i：LncRNA細胞命運铁材。f. 細胞質中l(wèi)ncRNA通常與各種RBP相互作用尖淘；g. 細胞質中l(wèi)ncRNA通過“假”5'UTR與核糖體相關；h. lncRNA通過未知的機制被分類為線粒體衫贬；i. 其他細胞器中的lncRNA德澈，例如外泌體。
注：“假”5'UTR即位于lncRNA假ORF之前的長序列固惯。
PART 03
LncRNA相關功能
考慮到越來越多的胞質lncRNA在調節(jié)mRNA穩(wěn)定性、翻譯缴守、信號傳導途徑中起著重要作用葬毫，下面伯小遠將針對lncRNA生物學功能進行詳細說明。
圖2 LncRNA分子機制示意圖屡穗。1. 上游非編碼啟動子（橙色）轉錄可以是正向或負向贴捡；2. 通過抑制RNA聚合酶II的募集或誘導染色質重構，影響下游基因表達（藍色）村砂；3. 反向轉錄（紫色）能夠與重疊的正向轉錄（藍色）結合烂斋，阻斷剪接體對剪接位點的識別，形成選擇性剪接轉錄；4. 正向和反向轉錄結合汛骂，Dicer產生內源性siRNA罕模；5. 結合特定的蛋白質伴侶，非編碼轉錄（綠色）調節(jié)蛋白質活性帘瞭；6. 作為一種結構成分淑掌，利于形成更大的RNA蛋白質復合物；7. 改變蛋白質在細胞中的定位蝶念；8.經加工生成各類小RNA抛腕。
（1）LncRNA作為轉錄調節(jié)因子(Ponting et al., 2009)
上文提到lncRNA可以以順式作用元件（cis）或反式作用元件（trans）的形式發(fā)揮作用，這意味著它們不僅可通過多種機制調節(jié)自身轉錄位點附近的基因表達（cis功能）媒殉，還可通過靶向遠處的轉錄激活因子或阻遏物調控基因組表達或影響基因在細胞中的定位情況（trans功能）担敌。具體作用如下圖所示。
圖3 LncRNA作為轉錄調節(jié)因子示意圖廷蓉。A. 影響轉錄全封；B. 參與染色質重塑；C. 影響啟動子活性苦酱；D. 輔助激活蛋售貌；E. 激活轉錄因子；F 促進蛋白寡聚化疫萤；G. 調控轉錄因子颂跨；H. 參與表觀遺傳；I. 反式lncRNA抑制表觀遺傳扯饶。
注：lncRNA為藍色恒削，編碼蛋白的基因為粉紅色，啟動子/增強子元件為淺粉紅色尾序，蛋白為橙/黃色钓丰。
（2）染色質調節(jié)
染色質構象捕獲技術結合RNA-染色質關聯(lián)檢測，揭示了復雜的lncRNA調控染色質結構和基因表達調控網絡(Mumbach et al., 2019)每币。RNA的負電荷可以中和帶正電荷的組蛋白尾部携丁，導致染色質去致密化，從機制上講兰怠，cis和trans核lncRNA都可與DNA建立相互作用以改變染色質環(huán)境梦鉴。具體作用如下:
① 蛋白質-lncRNA在染色質上的定位和功能
大量定位在染色質上的lncRNA可與蛋白質相互作用，發(fā)揮促進或抑制蛋白質在目標DNA區(qū)域的結合活性作用揭保；且需蛋白質輔助的遠程染色質互作（如CCCTC結合因子（CTCF）介導的染色質相互作用）肥橙，可作為lncRNA對靶基因轉錄作用的直接促進因子(Saldana-Meyer et al., 2019) （如圖4a, b）。雖然lncRNA與染色質因子的結合引起了相當大的興趣秸侣，但評估這種相互作用需使用嚴格方法存筏。
② LncRNA與DNA之間的直接相互作用
LncRNA的一個基本特征是它們有可能與DNA產生雜交結構宠互，從而影響染色質可接觸性。這種相互作用可以采用三螺旋或R-loop形式椭坚，由于兩種結構的體內檢測具有一定難度予跌，這兩種結構的實際流行程度仍然未知，盡管如此藕溅，lncRNA的調節(jié)可能普遍且必不可少的參與了兩種結構的形成匕得。RNA-DNA-DNA三螺旋體已被作為ncRNA-DNA在介導基因沉默或激活中相互作用的一個例子(O'Leary et al., 2015)，最近巾表，已開發(fā)出TrIP-seq（靶向RNA免疫沉淀測序）來研究體內三螺旋體形成序列汁掠。而發(fā)生在R-loop上的相互作用，長期以來一直被認為是對基因組穩(wěn)定性的威脅集币，但近期研究表明考阱，幾種lncRNA可在R-loop背景下調節(jié)基因表達，導致廣泛結果鞠苟，并且形成R-loop的lncRNA不僅以cis結構調節(jié)蛋白質編碼基因的表達乞榨，也以trans結構發(fā)揮該功能（如圖4c）。
圖4 LncRNA介導的染色質調控当娱。a. LncRNA可與染色質修飾因子相互作用并將其招募到靶基因啟動子上吃既，以激活或抑制其cis轉錄或遠處trans轉錄；b. LncRNA可作為特定染色質修飾物的誘餌跨细，將它們與靶基因啟動子隔離鹦倚；c. LncRNA可與DNA相互作用，并通過轉錄形成RNA-DNA混合體（例如R-loop）冀惭，可通過激活或抑制靶基因轉錄的染色質修飾物或轉錄因子進行識別震叙。
（3）在核組織中的作用
核凝聚物參與許多細胞中無膜RNA-蛋白質的隔離，介于lncRNA的支架或調節(jié)活性散休，其對不同核凝聚物的形成及功能發(fā)揮是必不可少的(Banani et al., 2017)媒楼。例如，NEAT1對核旁副核（直徑約0.36μm）的形成至關重要戚丸，其可螯合大量副核蛋白划址，形成高度有組織的核—殼球形核體，NEAT1的中間區(qū)域位于副核中心限府，3’和5’區(qū)域位于邊緣猴鲫，不同的副核蛋白被NEAT1嵌入核心區(qū)域（NONO），與FUS谣殊、剪接因子，富脯氨酸牺弄、谷氨酰胺或RBM14的球狀結構相融合姻几。
（4）在轉錄后調控中的作用
① LncRNA-蛋白質直接相互作用的模式
LncRNA參與轉錄后調控，通過與RNA序列基序或結構結合，形成特定的lncRNA蛋白復合物（lncRNPs）蛇捌，導致mRNA剪接和轉錄的改變抚恒，并在某些生物學環(huán)境中調節(jié)信號通路（圖5A）。LncRNA介導的剪接調控機制還包括lncRNA調節(jié)剪接因子的翻譯后修飾络拌，即通過與目標前mRNA形成RNA-RNA雜交體來抑制剪接俭驮，以及通過染色質重塑微調目標基因剪接(Romero-Barrios et al., 2018)。另有文獻表明春贸，lncRNA還可折疊成與關鍵信號通路中涉及的蛋白質相互作用的結構混萝，以激活或抑制信號通路，但非經典RBP蛋白如何與lncRNA相互作用的具體機制仍有待探索萍恕。
② 與其他RNA配對以招募蛋白質復合物
一些lncRNA可直接與其他RNA堿基配對逸嘀，隨后招募參與mRNA降解的蛋白質（圖5B）。值得注意的是允粤，trans-lncRNA正在成為重要的轉錄后調節(jié)因子崭倘，未來的研究不僅需要鑒定lncRNA功能以更好地剖析單個lncRNA-蛋白質相互作用的分子基礎，還需要揭示不同lncRNP之間的機制共性类垫。
③ 充當miRNA“sponges”
miRNA“sponges”即miRNA分子海綿司光，又名內源性競爭RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）機制悉患，一些含有miRNA互補位點的lncRNA可以作為ceRNA調節(jié)基因表達残家，從而降低miRNA對mRNA的靶向作用（圖5C）。潛在的競爭內源lncRNA和miRNA之間的化學計量關系是對后續(xù)靶mRNA表達的可測量效果尤為重要购撼。該機制曾一度風靡腫瘤研究領域跪削，現(xiàn)如今，該機制已在神經迂求、肌肉碾盐、心血管、脂肪揩局、造血毫玖、免疫系統(tǒng)等眾多人類疾病中得以探索。
圖5 LncRNA在轉錄后調控中的作用凌盯。A. trans-lncRNA通過序列基序或形成獨特的結構基序與RBP相互作用：Aa. PNCTR將PTBP1-PNC蛋白復合體解離付枫，從而抑制PTBP1介導的核質中其他部位的mRNA剪接；Ab. 在細胞質中驰怎，由NORAD激活的非編碼RNA可解離PUM RBP阐滩，干擾PUM對其靶標mRNA的功能；Ac.* FAST可形成幾個結構模塊县忌，通過結合β-TrCP掂榔，阻止其底物β-cat降解继效，激活人類胚胎干細胞中WNT信號通路。B. trans-lncRNA通過堿基配對装获，直接與RNA相互作用：Ba. TINCR或1/2-sbsRNAs可通過形成STAU1分子間雙鏈體瑞信，分別促進或抑制mRNA穩(wěn)定性；Bb. AS-Uchl1互補結合Uchl1* mRNA穴豫，促進Uchl1翻譯進展凡简。C. LncRNA通過充當ceRNA來影響基因表達：如，lncRNA-PNUTS由hnRNPE1對PNUTS pre-mRNA選擇性剪接產生精肃，其包含七個miR-205結合位點秤涩，降低miR-205與ZEB1、ZEB2 mRNA結合肋杖。
（5）LncRNA的細胞器調節(jié)功能
有趣的是溉仑，許多l(xiāng)ncRNA定位于特定的細胞器，例如外泌體和線粒體状植。由于外泌體被定期釋放到細胞外環(huán)境中浊竟，因此，外泌體定位的lncRNA可被分泌并最終進入受體細胞津畸，在受體細胞中振定，這種lncRNA可參與表觀遺傳、細胞類型重編程和基因組不穩(wěn)定性調控肉拓；而線粒體定位的lncRNA可由核DNA和線粒體DNA編碼后频，通常與線粒體代謝、細胞凋亡以及線粒體與細胞核的串擾相關(Statello et al., 2021)。目前已知，核編碼的lncRNA SAMMSON可調控線粒體穩(wěn)態(tài)沟堡，影響線粒體16S核糖體RNA的成熟，以及調節(jié)線粒體編碼的多肽的表達(Leucci et al., 2016)露久。但更多細胞器特異性lncRNA功能及分子機制有待進一步挖掘。
PART 04
LncRNA研究套路
雖然lncRNA功能如此之龐大欺栗，但其也有一套常用的研究套路毫痕，伯小遠經眾多已發(fā)表文獻的整理與閱讀，將lncRNA研究套路總結為以下幾步：目標lncRNA篩選迟几、研究方向初斷消请、lncRNA表達和定位、lncRNA功能性研究类腮、lncRNA分子及作用機制探究臊泰、lncRNA臨床分析。
1蚜枢、如何借助數(shù)據庫因宇，進行目標lncRNA的篩選七婴？
1）若對lncRNA沒有預期目標，則可進行l(wèi)ncRNA測序（即全轉錄組測序）或lncRNA芯片察滑，與普通mRNA測序不同的是，lncRNA測序是通過rRNA去除修肠，對含有polyA結構和不含polyA的RNA一同富集并建庫測序贺辰，這種策略能夠鑒定到更多的lncRNA，并且能夠與mRNA同時進行分析嵌施，更有利于推測lncRNA可能的調控途徑饲化。LncRNA芯片也同時包含mRNA和lncRNA探針，這兩種方式已成為目前最主流的高通量篩選lncRNA的手段吗伤；
2）若對lncRNA已有初步目標吃靠，則可通過查看現(xiàn)有l(wèi)ncRNA公共數(shù)據庫，檢索初步目標是否顯著差異足淆，同時巢块，通過臨床信息，分析其與患者生存率的關系巧号；
3）若已確定其下游靶基因族奢，則可通過在線網站預測、基因調控通路富集（GO分析丹鸿、KEGG分析）等手段越走，反推相互作用的lncRNA；
4）若已知某lncRNA在疾病模型組織中特性表達靠欢，則證明該lncRNA具有很好的后續(xù)研究價值廊敌；
5）為減小后續(xù)引物設計、細胞轉染等實驗的操作難度门怪，建議篩選的目標lncRNA長度在1000-5000nt之間骡澈；
6）為確保后續(xù)表達量檢測的準確性，建議所選lncRNA的本底表達水平在中等偏上薪缆。
2秧廉、選定目標lncRNA后，又該如何確定研究方向拣帽？
1）進一步對上述測序疼电、公共數(shù)據庫等數(shù)據進行生物信息學分析，預測推斷其上下游的調控方向减拭；
2）大量的文獻閱讀蔽豺，判斷目標lncRNA的研究價值；
3）條件允許拧粪，可進行相應細胞的預實驗修陡，判斷該研究方向的可行性沧侥。
3、為探索目標lncRNA的具體生物學功能與作用機制魄鸦，以及其臨床疾病的關聯(lián)性宴杀，建議進行以下研究。
1）由于lncRNA的定位不同拾因，其生物學功能有所差異旺罢，若尚不清楚目標lncRNA的定位情況，可通過亞細胞定位等實驗確定绢记，同時扁达，通過RT-qPCR等實驗驗證其表達水平；
2）功能獲得性研究：構建目標lncRNA過表達載體蠢熄，觀察細胞/動物模型相關表型變化跪解；
3）功能缺失性研究：利用RNAi、CRISPR/Cas等技術構建目標lncRNA的siRNA或敲低與敲除載體签孔，觀察細胞/動物模型相關表型變化叉讥；
4）敲低/敲除目標lncRNA后，通過亞細胞定位等實驗分析其附近基因的表達骏啰，若表達出現(xiàn)差異节吮，則說明該lncRNA為cis元件，反之則為trans元件判耕；
5）為驗證lncRNA與其他物質結合形成的復合物參與調控一系列生物學進程透绩，后續(xù)可通過RNA pull-down、ChIRP壁熄、RIP帚豪、ChIP-seq等技術研究目標lncRNA的作用機制；
6）條件允許情況下草丧，可對臨床樣本進行RT-qPCR狸臣、免疫組化、免疫熒光等檢測昌执，并收集整合患者臨床數(shù)據烛亦，以分析目標lncRNA與疾病分期、復發(fā)懂拾、轉移的關系以及預后相關性煤禽。
PART 05
伯小遠總結
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