url： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0161589017301116?via%3Dihub
JenniferDunn, SudhaRa,et al. Molecular Immunology, Volume 87, July 2017, Pages 227-239
Abstract
免疫檢查點(diǎn)阻斷
基于腫瘤微環(huán)境中免疫和癌細(xì)胞之間發(fā)生的基本配體 - 受體相互作用
由癌細(xì)胞表達(dá)的不同配體與免疫細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體結(jié)合，觸發(fā)使免疫細(xì)胞免疫耐受的抑制途徑（例如PD-1 / PD-L1）（使免疫細(xì)胞不能發(fā)揮作用）张咳。
表觀遺傳調(diào)節(jié)劑在增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境和恢復(fù)免疫識(shí)別和免疫原性方面有關(guān)鍵作用
表觀遺傳學(xué)
DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙跷兰化酶 抑制劑 可逆轉(zhuǎn)免疫抑制筋岛，機(jī)制如下：
- enhancing expression of tumour-associated antigens, 增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)
- components of the antigen processing and presenting machinery pathways, 抗原加工和呈遞機(jī)制通路成分
- immune checkpoint inhibitors, 免疫檢查點(diǎn)抑制劑
- chemokines 趨化因子, and other immune-related genes.
免疫與表觀遺傳學(xué)
表觀遺傳免疫調(diào)節(jié)在腫瘤免疫逃逸的重要性，如通過(guò)激活病毒防御途徑（activation of the viral defence pathway）等機(jī)制引發(fā)宿主免疫系統(tǒng)對(duì)免疫療法的敏感蜘犁。
Contents
聯(lián)用可行性
關(guān)鍵T細(xì)胞表面受體程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）與癌細(xì)胞上的共抑制受體程序性死亡配體1（PD-L1）或程序??性死亡配體2（PD-L2）的結(jié)合抑制T細(xì)胞增殖及細(xì)胞因子產(chǎn)生，并最終導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙或凋亡。在正常條件下捌显，這些免疫檢查點(diǎn)可以緩和或微調(diào)宿主對(duì)病原體的免疫反應(yīng)。然而总寒，在癌癥的情況下扶歪，免疫檢查點(diǎn)可能被失調(diào)或被劫持作為免疫抗性的機(jī)制。
因此摄闸，重新激活腫瘤的免疫反應(yīng)及消除免疫抑制成為研究熱點(diǎn)善镰。同時(shí)，表觀遺傳藥物能夠調(diào)節(jié)免疫通路回復(fù)腫瘤細(xì)胞的免疫識(shí)別和免疫原性年枕。一些臨床及在體實(shí)驗(yàn)也表明聯(lián)用表觀遺傳藥物及免疫療法提高了療效媳禁，如獲得性細(xì)胞免疫療法，基于細(xì)胞因子（cytokine）的療法画切，疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
表觀遺傳療法
包括DNA甲基化及轉(zhuǎn)錄后組氨酸修飾囱怕，實(shí)現(xiàn)不改變DNA序列的情況下通過(guò)改變基因表達(dá)及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)得到可遺傳的DNA修飾霍弹。
染色質(zhì)主要以兩種可互換的狀態(tài)存在：封閉（異染色質(zhì)）或開(kāi)放（常染色質(zhì)）毫别，其由不同活性和抑制性受表觀遺傳標(biāo)記（DNA甲基化和組氨酸修飾）的平衡調(diào)節(jié)。異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)可以阻止轉(zhuǎn)錄激活因子如RNA聚合酶和DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子對(duì)靶基因的獲取和典格，并且這種狀態(tài)通常與轉(zhuǎn)錄沉默相關(guān)岛宦。相反，轉(zhuǎn)錄機(jī)制可以獲得開(kāi)放的染色質(zhì)狀態(tài)并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄耍缴。
染色質(zhì)重塑通過(guò)許多機(jī)制調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)：
（1）組蛋白的翻譯后修飾; 最豐富的組蛋白修飾是乙酰化防嗡，甲基化变汪，磷酸化和泛素化。組蛋白的氨基端修飾也能調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)及轉(zhuǎn)錄蚁趁。
賴(lài)氨酸殘基的組蛋白乙跞苟埽化（例如，H3K9他嫡，H3K14番官，H4K5和H4K16的乙酰化）主要與開(kāi)放染色質(zhì)狀態(tài)和活性基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)钢属。
組蛋白甲基化更復(fù)雜并且取決于甲基化程度（例如徘熔，單甲基化，二甲基化或三甲基化）導(dǎo)致不同的染色質(zhì)和轉(zhuǎn)錄狀態(tài)淆党。例如酷师，H3K9，H3K27和H3K79組蛋白的單甲基化與常染色質(zhì)（活性轉(zhuǎn)錄）相關(guān)宁否，而這些組蛋白的三甲基化導(dǎo)致異染色質(zhì)構(gòu)象和轉(zhuǎn)錄抑制窒升。
（2）DNA甲基化; 主要發(fā)生在CpG雙核苷酸富集區(qū)域（CpG島）的胞嘧啶殘基，與關(guān)閉異染色質(zhì)狀態(tài)及轉(zhuǎn)錄抑制/沉默有關(guān)慕匠。
（3）ATP依賴(lài)性染色質(zhì)重塑復(fù)合物;
（4）組蛋白變異交換;
（5）非編碼RNA（如miRNA）的作用饱须。
DNA及組蛋白的表觀遺傳修飾能夠動(dòng)態(tài)決定染色質(zhì)的狀態(tài)實(shí)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。
3D 核結(jié)構(gòu)也影響基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控台谊。染色質(zhì)在空間上組織成更高級(jí)的結(jié)構(gòu)蓉媳，最終在細(xì)胞核內(nèi)表現(xiàn)出非隨機(jī)的3D組織。細(xì)胞核是一種極其動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)锅铅，其中許多組分快速且瞬時(shí)地相互作用酪呻，并且這些動(dòng)態(tài)相互作用對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)具有功能性后果。核結(jié)構(gòu)的組織被認(rèn)為通過(guò)亞核基因定位和染色體內(nèi)/染色體間相互作用控制調(diào)節(jié)DNA元件對(duì)轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶的可及性來(lái)介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄盐须。此外玩荠，染色體不穩(wěn)定性和破壞的核形態(tài)通常與癌細(xì)胞中離散核區(qū)域的DNA低甲基化相關(guān)。
目前的表觀遺傳學(xué)療法主要針對(duì)表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的兩個(gè)功能類(lèi)別：針對(duì)“作者”的那些，建立表觀遺傳標(biāo)記的酶阶冈；以及針對(duì)“橡皮擦”的那些闷尿，即去除表觀遺傳標(biāo)記的酶。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNMTi; writer）和組蛋白去乙跖樱化酶抑制劑（HDACis; eraser）是主要的表觀遺傳治療藥物類(lèi)別填具。
DNMTi通過(guò)直接其納入DNA并捕獲DNMT進(jìn)行蛋白酶體降解抑制DNMT的作用，并重新激活基因轉(zhuǎn)錄匆骗。DNMT的缺失可能導(dǎo)致子代細(xì)胞的DNA低甲基化劳景。
腫瘤免疫逃避
-
Loss of tumour-associated antigens (TAAs), antigen processing and presentation machinery (APM), and co-stimulatory molecules 腫瘤相關(guān)抗原TAA，抗原加工及呈遞機(jī)制APM及共刺激分子的缺失
TAA及APM祖墳的表達(dá)降低與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)碉就。共刺激因子細(xì)胞間粘附因子1 ICAM-1的表達(dá)減少與口腔鱗狀細(xì)胞癌及結(jié)直腸癌的癌癥進(jìn)展相關(guān)盟广。- 先天免疫：
- 自然殺傷NK細(xì)胞表面的NKG2D（NK Group 2D）能識(shí)別表達(dá)MICA，MICB或ULB16結(jié)合蛋白的細(xì)胞铝噩。NK細(xì)胞表達(dá)配體（例如衡蚂，F(xiàn)AS配體[FASL]，TRAIL）在靶細(xì)胞上能接合死亡受體（例如骏庸，F(xiàn)AS毛甲，TNF相關(guān)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體[TRAIL]受體）來(lái)實(shí)現(xiàn)靶細(xì)胞的NK細(xì)胞殺傷。 ）和/或細(xì)胞毒性顆粒如顆粒酶和穿孔素的釋放具被。
- 樹(shù)突細(xì)胞DC及巨噬細(xì)胞：作為抗原呈遞細(xì)胞玻募，能激活抗原特異性后天免疫系統(tǒng)。
TME中存在的腫瘤和基質(zhì)衍生因子（如生長(zhǎng)因子和免疫抑制細(xì)胞因子）可破壞巨噬細(xì)胞的抗腫瘤功能一姿，并重新培養(yǎng)它們成為具有M2免疫抑制表型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）七咧。M2或修復(fù)型細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生生長(zhǎng)因子（例如EGF，F(xiàn)GF-2）叮叹，血管生成因子（例如VEGF艾栋，MMP-9）和炎性細(xì)胞因子（例如TNF-α，）來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生蛉顽，進(jìn)展和轉(zhuǎn)移蝗砾。
- 先天免疫：
免疫檢查點(diǎn) 免疫檢查點(diǎn)封鎖
PD1與腫瘤細(xì)胞上的PDL1/PDL2結(jié)合后，能夠在免疫受體酪氨酸抑制motif的作用下抑制下游的磷酸肌醇3-激酶PI3K和Akt信號(hào)傳導(dǎo)携冤。而CTLA-4受體的參與抑制PI3K非依賴(lài)性Akt信號(hào)傳導(dǎo)悼粮。
PD-1 / PD-L1相互作用通過(guò)募集SHP-2酶使TCR下游的蛋白質(zhì)去磷酸化。
這兩種途徑都阻斷了TCR （T細(xì)胞受體）反應(yīng)曾棕。
檢查點(diǎn)抑制劑藥物 (黑色素瘤對(duì)此類(lèi)藥物尤其敏感)：
- 抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4 CTLA-4
ipilimumab 百時(shí)美施貴寶的Yervoy易普利姆瑪ipulimuma治療黑色素瘤
未上市 - tremelimumab 原由輝瑞扣猫，后由阿斯利康全資子公司MedImmune開(kāi)發(fā)的替西利姆單抗治療黑色素瘤，惡性間皮瘤和NSCLC - PD-1
nivolumab 百時(shí)美施貴寶的Opdivio納武單抗治療黑色素瘤翘地，轉(zhuǎn)移性NSCLC, 進(jìn)展性腎細(xì)胞癌申尤，霍奇金淋巴瘤
pembrolizumab 默沙東的Keytruda帕博利珠單抗治療黑色素瘤癌幕，轉(zhuǎn)移性NSCLC，復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 - PDL1
atezolizumab 基因泰克/Roche的Tecentriq阿特朱單抗治療尿路上皮癌
- TME（腫瘤微環(huán)境）中的其他免疫抑制細(xì)胞
腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)會(huì)被腫瘤浸潤(rùn)性白細(xì)胞瀑凝，包括Tregs序芦，M2巨噬細(xì)胞，髓樣抑制細(xì)胞（MDSCs）粤咪，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）和癌癥干細(xì)胞等抑制。抑制機(jī)制包括抑制性細(xì)胞因子（如IL-10渴杆，TGFβ）的分泌寥枝，共抑制受體的細(xì)胞表面表達(dá)（免疫檢查點(diǎn)）和氨基酸消耗酶的釋放（例如，精氨酸酶和IDO）磁奖。
癌細(xì)胞還能誘導(dǎo)正常成纖維細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)轉(zhuǎn)化成癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞CAFs囊拜。CAFs已被證明通過(guò)表觀遺傳機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展，例如誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化和癌癥干細(xì)胞表型比搭。
TME的表觀遺傳免疫調(diào)節(jié)引發(fā)免疫系統(tǒng)免疫療法
調(diào)控腫瘤上皮細(xì)胞
表觀遺傳藥物DMNTis and HDACis能上調(diào)免疫信號(hào)組分的表達(dá)已經(jīng)被證明冠跷。表觀遺傳藥物能上調(diào)TAAs的表達(dá)，尤其是APM相關(guān)組分的表達(dá)身诺，共刺激分子的表面表達(dá)蜜托，應(yīng)激誘導(dǎo)的配體和死亡誘導(dǎo)受體，以及檢查點(diǎn)配體在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)霉赡。
a. 表觀遺傳藥物通過(guò)上調(diào)TAAs恢復(fù)或提高腫瘤細(xì)胞識(shí)別
CTAs 癌癥睪丸抗原
DMNTi可通過(guò)去甲基化作用提高癌細(xì)胞中CTA（癌癥睪丸抗原）的表達(dá)橄务。HDACis也能上調(diào)CTAs表達(dá)，但效果不如DMNTi穴亏。二者聯(lián)合用藥僅在一定細(xì)胞中提高了CTAs的表達(dá)蜂挪。雙表觀遺傳療法不一定導(dǎo)致惡性細(xì)胞的識(shí)別和裂解增加。
HMW-MAAs 高分子量黑色素瘤相關(guān)抗原
DNMTi 5-AZA-CdR（地西他濱）能夠使HMW-MAAs去甲基化嗓化，使mRNA和蛋白水平上重新表達(dá)高分子量黑色素瘤相關(guān)抗原棠涮。HDACis卻并不能上調(diào)所有TAAs。
b. 表觀遺傳藥物提高APM成分在腫瘤部位的表達(dá)
DNMTis和HDAC均誘導(dǎo)或增強(qiáng)許多APM途徑組分的表達(dá)刺覆，包括MHC分子严肪，TAP-1，TAP-2隅津，LMP2诬垂，LMP7和tapasin在廣泛的腫瘤類(lèi)型中的表達(dá).
c. 表觀遺傳藥物提高腫瘤細(xì)胞上幾種共刺激分子的表面表達(dá)
共刺激分子（例如CD40，CD80伦仍，CD86和ICAM-1）
d. 表觀遺傳藥物增強(qiáng)死亡受體的表達(dá)和應(yīng)激誘導(dǎo)的配體
c, d這些免疫調(diào)節(jié)事件增加了它們對(duì)免疫介導(dǎo)的細(xì)胞裂解的敏感性
e. 表觀遺傳藥物上調(diào)腫瘤細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)
通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞和TIL(腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞)上的免疫檢查點(diǎn)CTLA-4结窘，PD-1，PD-L1和PD-L2使癌細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療敏感充蓝。獲得性及先天宿主免疫細(xì)胞 - 調(diào)控宿主免疫細(xì)胞
近期發(fā)現(xiàn)隧枫，腫瘤免疫逃逸是通過(guò)對(duì)趨化因子的表觀遺傳抑制喉磁，趨化因子對(duì)TME的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)非常重要。趨化因子的抑制消除了T細(xì)胞運(yùn)輸官脓，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫反應(yīng)清除协怒。
在卵巢癌中，腫瘤產(chǎn)生的T輔助細(xì)胞1（Th1）型趨化因子CXCL9和CXCL10被zeste同源物2（EZH2）增強(qiáng)子介導(dǎo)的組蛋白H3賴(lài)氨酸27三甲基化（H3K27me3）和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）介導(dǎo)的DNA甲基化卑笨。
使用DNMTi的表觀遺傳調(diào)節(jié)能夠誘導(dǎo)趨化因子表達(dá)和Th1腫瘤浸潤(rùn)孕暇。
此外，HDACi還被證明可增強(qiáng)肺癌中T細(xì)胞趨化因子的表達(dá)和TME浸潤(rùn).
先天免疫系統(tǒng)能夠利用表觀遺傳藥物實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞識(shí)別和免疫介導(dǎo)的細(xì)胞裂解赤兴。HDACi治療能通過(guò)增加基因啟動(dòng)子上H3乙跹希化的結(jié)合增加NK細(xì)胞表面活化NKG2D的表達(dá)。
此外桶良，還能通過(guò)上調(diào)惡性實(shí)體腫瘤細(xì)胞中的應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞配體MICA, MICB 及 ULBP1-3來(lái)增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力座舍。
HDACi (+/-DNMTi) 也能通過(guò)死亡誘導(dǎo)受體FAS及TRAIL-R2的表達(dá)提高NK細(xì)胞殺傷力。
此外陨帆，表觀遺傳藥物還有其他的作用機(jī)制：MDSC抑制曲秉。MDSCs的作用機(jī)制除了誘導(dǎo)凋亡外，部分細(xì)胞分化為DCs細(xì)胞也起到作用疲牵。HDAC11是MDSC擴(kuò)增及功能的負(fù)調(diào)節(jié)因子承二，并可以使用HDACis靶向。除DNA甲基化及組蛋白乙豕宀剑化外矢洲，一些miRNA及siRNA經(jīng)重塑后也能靶向MDSCs并清除腫瘤細(xì)胞。MDSC向M型分化的表觀遺傳重編程也可能有利于腫瘤消除缩焦，因?yàn)樗鼈兏唧w地抑制T細(xì)胞應(yīng)答读虏。
重要的是要強(qiáng)調(diào)宿主免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞中染色質(zhì)和mRNA水平的表觀遺傳變化已經(jīng)被顯著忽略袁滥，并且需要進(jìn)一步研究以確定表觀遺傳藥物在這些細(xì)胞中的作用機(jī)制盖桥。病毒模仿增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的可見(jiàn)性
DNA去甲基化藥物能夠通過(guò)激活源自內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列（ERV）的dsRNAs誘導(dǎo)免疫信號(hào)傳導(dǎo)。
表觀遺傳和免疫療法結(jié)合戰(zhàn)略性地對(duì)抗癌癥
氮雜胞苷和恩替司他（HDACi選擇性I類(lèi)HDACs）的雙藥聯(lián)用表觀遺傳治療未能明顯治療晚期肺癌题翻。之后少數(shù)接受低劑量表觀遺傳治療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者進(jìn)入了使用抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab免疫檢查點(diǎn)治療的試驗(yàn)揩徊，6名患者中有5名在治療后6個(gè)月存活，沒(méi)有癌癥進(jìn)展嵌赠，這是NSCLC免疫治療的意外結(jié)果塑荒。
目前很多新研究集中于免疫療法+表觀遺傳藥物（例如，過(guò)繼細(xì)胞療法姜挺，免疫刺激性mAb齿税，基于細(xì)胞因子的療法和疫苗接種策略）。
表觀遺傳調(diào)節(jié)劑可以通過(guò)幾種機(jī)制增強(qiáng)對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)炊豪，例如增加檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的表達(dá)凌箕，誘導(dǎo)T細(xì)胞上的趨化因子表達(dá)拧篮，以及減少TME中的抑制性細(xì)胞群。
HDACi-PD-1聯(lián)用減緩了腫瘤進(jìn)展牵舱，增加生存期串绩，與HDACi上調(diào)黑色素瘤中的PD-L1和PD-L2水平有關(guān)。
H3K27me3抑制+anti-CTLA-4使B16F10黑色素瘤體積縮小芜壁，Tregs水平也降低了礁凡。
表觀遺傳調(diào)節(jié)劑可以增加腫瘤微環(huán)境的T細(xì)胞浸潤(rùn)，并通過(guò)去除抑制卵巢癌和肺癌中趨化因子表達(dá)的表觀遺傳標(biāo)記來(lái)增強(qiáng)對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)沿盅。DNMTi 5-aza-2′-deoxycytidine (5-AZA-dC把篓，地西他濱,5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核)上調(diào)腫瘤中Th-1的趨化因子CXCL9和CXCL10的表達(dá)，增加T細(xì)胞浸潤(rùn)腰涧，并提高PD-L1檢查點(diǎn)阻斷的治療反應(yīng)。這表明趨化因子對(duì)于TME的T細(xì)胞浸潤(rùn)關(guān)系重大紊浩，其表達(dá)降低可保護(hù)腫瘤躲避免疫反應(yīng)窖铡。
此外，HDACis還可以通過(guò)減少抑制性細(xì)胞群如MDSC坊谁，來(lái)增加檢查點(diǎn)阻滯療法的療效费彼。
免疫療法與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法（化療，放療）相比口芍，優(yōu)勢(shì)為可全面應(yīng)用于不同癌癥亞型并通過(guò)免疫記憶引發(fā)特異性和持久性反應(yīng)箍铲。表觀遺傳藥物特異性地使上皮癌細(xì)胞引發(fā)宿主免疫應(yīng)答，為癌癥患者的未來(lái)免疫療法提供了重要前景鬓椭。
一代表觀遺傳藥物如5-AZA-CdR的藥理學(xué)限制颠猴，例如半衰期短，體內(nèi)胞苷脫氨酶失活敏感小染，以及明顯的造血毒性翘瓮，所有這些都可能阻礙其在聯(lián)合治療方案中的應(yīng)用。
為解決這些問(wèn)題裤翩，目前正在開(kāi)發(fā)第二代表觀遺傳藥物资盅，如DNA低甲基化劑SGI-110（瓜地西他）。SGI-110 + mAb 9H10（針對(duì)CTLA-4）處理的鼠乳腺癌TS / A中實(shí)現(xiàn)顯著的抗腫瘤作用踊赠。另外呵扛，伏立諾他，panobinostat和恩替司他在內(nèi)的幾種第二代HDACis與免疫療法的聯(lián)用也在研究中筐带。
用于免疫療法的新型表觀遺傳藥物
除HDACis和DNMTi外今穿，一些新型表觀遺傳藥物包括：
a. 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑
GSK126（EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶活性的選擇性抑制劑）顯示出協(xié)同改善T細(xì)胞療法的治療功效并增加卵巢癌中CXCL9和CXCL10以及CD8 + T細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤表達(dá)
b. 溴結(jié)構(gòu)域抑制劑
JQ1，一種選擇性溴結(jié)構(gòu)域/ BET抑制劑烫堤，增強(qiáng)T細(xì)胞持久性和功能并抑制卵巢癌中的PD-L1表達(dá)以恢復(fù)細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答荣赶。此外凤价，JQ1與抗PD-1免疫檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合增強(qiáng)了肺癌中的抗腫瘤反應(yīng)。
c. 組蛋白去甲基化酶抑制劑
組蛋白去甲基化酶抑制劑與其他種類(lèi)的表觀遺傳藥物有協(xié)同作用拔创。 DNMT和LSD1的雙重抑制能協(xié)同重新激活癌細(xì)胞中的沉默基因利诺。類(lèi)似地，LSD1抑制劑INCB059872與BET抑制劑組合以在體外和體內(nèi)減少骨髓分化并增強(qiáng)人AML（急性髓性白血彩Ｔ铩）模型中的抗腫瘤功效慢逾。
此外，其他的免疫調(diào)節(jié)作用可能還有：DNA低甲基化可導(dǎo)致NK或T細(xì)胞中沉默的逆轉(zhuǎn)錄病毒序列的激活灭红，以誘導(dǎo)IFN信號(hào)傳導(dǎo)侣滩。免疫細(xì)胞中的IFN信號(hào)傳導(dǎo)可以增強(qiáng)抗腫瘤活性和細(xì)胞因子表達(dá)。有證據(jù)表明來(lái)自HERV Env蛋白家族的一些內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（例如变擒，HERV-FRD君珠，HERV-H，HERV-K）顯示出免疫抑制活性娇斑，其可損害對(duì)外源病原體和腫瘤的免疫應(yīng)答策添。
I型IFN（干擾素）和IFN相關(guān)基因可以決定表觀遺傳治療對(duì)腫瘤細(xì)胞再免疫攻擊的影響嗎？
I型IFN除了可以抑制Tregs和MDSCs的免疫抑制活性外毫缆，還具有激活幾種免疫細(xì)胞類(lèi)型（如DC細(xì)胞唯竹，NK細(xì)胞和CTLs）的能力。成功的化學(xué)療法苦丁，放射療法和免疫療法通常依賴(lài)于癌癥患者中完整的I型IFN信號(hào)傳導(dǎo)浸颓，并且與許多人類(lèi)癌癥中的良好預(yù)后相關(guān)。DNA低甲基化藥物還能通過(guò)誘導(dǎo)IFN-1和IFN-II信號(hào)傳導(dǎo)增加腫瘤識(shí)別和免疫原性旺拉。
我們認(rèn)為I型IFN和IFN相關(guān)基因可用來(lái)確定不同表觀遺傳學(xué)療法在腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫攻擊的再教育上的影響产上。
這些又引發(fā)了一些新的問(wèn)題，等待我們回答：
T細(xì)胞何時(shí)被T細(xì)胞視為可見(jiàn)账阻？
不同的表觀遺傳藥物誘導(dǎo)的是相同還是不同的IFN激活信號(hào)蒂秘？
多種表觀遺傳藥物包括新類(lèi)型表觀遺傳藥物與免疫治療策略，化學(xué)療法聯(lián)用是否進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤對(duì)免疫細(xì)胞的可見(jiàn)性淘太？
哪種表觀遺傳藥物單獨(dú)使用或與其他療法聯(lián)合使用對(duì)免疫攻擊的腫瘤再教育影響最大姻僧？
另外，哪些細(xì)胞亞群（例如T細(xì)胞）最適合表觀遺傳藥物蒲牧？
最近研究也表明I型IFN也可以導(dǎo)致免疫抑制撇贺。例如，T細(xì)胞（以及TME中的其他免疫細(xì)胞）對(duì)IFN-γ的上調(diào)可以增加腫瘤細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)冰抢，導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭和適應(yīng)性免疫抗性松嘶。此外，IFN相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)還可以驅(qū)動(dòng)非免疫介導(dǎo)的對(duì)化療和放射的抗性挎扰。有人提出翠订，通過(guò)未磷酸化的STAT1（一種關(guān)鍵的IFN調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子途徑）激活I(lǐng)FN信號(hào)傳導(dǎo)巢音，除了其他負(fù)調(diào)節(jié)蛋白外，還激活一組獨(dú)特的ISGs尽超，稱(chēng)為干擾素相關(guān)的DNA損傷抗性信號(hào)（IRDS）官撼，驅(qū)動(dòng)免疫抑制。
結(jié)語(yǔ)
免疫檢查點(diǎn)抑制劑的最近到來(lái)有望顯著改變具有許多不同腫瘤類(lèi)型的患者的管理似谁，并促使開(kāi)發(fā)許多組合策略作為個(gè)性化癌癥治療的強(qiáng)有力的新方法傲绣。
在腫瘤發(fā)展過(guò)程中腫瘤和免疫細(xì)胞之間的相互作用是復(fù)雜的，并且表觀遺傳修飾是導(dǎo)致免疫逃逸的許多病理變化的重要來(lái)源巩踏。
正如本綜述所強(qiáng)調(diào)的秃诵，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子在將免疫抑制平衡轉(zhuǎn)向免疫激活方面發(fā)揮著重要作用。
免疫回避表型的基因表達(dá)抑制塞琼，協(xié)同地激發(fā)免疫系統(tǒng)以獲得更有效的免疫療法反應(yīng)菠净。
然而，盡管免疫療法顯示出顯著的前景彪杉，但是混合腫瘤消退仍然代表臨床挑戰(zhàn)嗤练，因?yàn)椴⒎撬邪┌Y類(lèi)型都對(duì)治療有反應(yīng)，并且并非“響應(yīng)”組中的所有患者都經(jīng)歷臨床改善在讶。因此，確定適當(dāng)患者群體的組合策略至關(guān)重要霜大。
此外构哺，還需要治療患有獲得性免疫抗性的患者的策略。
最后战坤，能夠引發(fā)免疫療法免疫反應(yīng)的其他表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的確定值得關(guān)注曙强。
總體而言，該綜述強(qiáng)調(diào)了將表觀遺傳療法和免疫療法結(jié)合起來(lái)以實(shí)現(xiàn)更有效的治療反應(yīng)的希望途茫，即使在免疫原性較差的腫瘤中也是如此碟嘴。
縮略語(yǔ)
PD-1：programmed cell death 1 程序性細(xì)胞死亡1
PD-L1：programmed death ligand 1 程序性死亡配體1
PD-L2：programmed death ligand 2 程序性死亡配體2
PTMs: post-translational histone modifications 翻譯后組蛋白修飾
DNMTi: DNA methyltransferase inhibitor DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑
HDACi: histone deacetylase inhibitor 組蛋白去乙酰化酶抑制劑
TAA: tumour-associated antigens 腫瘤相關(guān)抗原
APM: antigen processing and presentation machinery 抗原加工和呈遞機(jī)制
NK: natural killer 自然殺手
NKG 2D: NK group 2D NK組2D
MICA/B: MHC class I-related chain A/B MHC I類(lèi)相關(guān)鏈A / B.
ULBPs: ULB16-binding proteins ULB16結(jié)合蛋白
TRAIL: TNF-related-apoptosis inducing ligand TNF相關(guān)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體
FASL: FAS ligand FAS配體
DC: dendritic cell 樹(shù)突細(xì)胞
APC: antigen presenting cells 抗原呈遞細(xì)胞
TFH: T follicular helper T濾泡輔助
Treg: regulatory T cell 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞
CTL: cytotoxic T lymphocyte 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞
TCR: T cell receptor T細(xì)胞受體
HLA: human leukocyte antigen 人白細(xì)胞抗原
TAP: transporter associated with antigen presenting 與抗原呈遞相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
ICAM-1: intercellular adhesion molecule 1 細(xì)胞間粘附分子1
TILs: tumour-infiltrating lymphocytes 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞
CTLA-4: cytotoxic T lymphocyte antigen 4 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4
TNBC: triple-negative breast cancer 三陰性乳腺癌
NSCLC: non-small cell lung cancer 非小細(xì)胞肺癌
AML: acute myeloid leukaemia 急性髓性白血病
CCL: chronic lymphatic leukaemia 慢性淋巴性白血病
mAb : monoclonal antibody 單克隆抗體
FDA: Food and Drug administration 食品和藥品管理局
Ig: immunoglobin 免疫球蛋白
PI3K: phosphoinositide 3-kinase 磷酸肌醇3-激酶
MDSC: myeloid-derived suppressor cell 髓源性抑制細(xì)胞
CAF: cancer-associated fibroblast 癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞
CSC: cancer stem cell 癌癥干細(xì)胞
HGF: hepatocyte grown factor 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子
CTAs: cancer testis antigens 癌癥睪丸抗原
HMW-MAA: high molecular weight melanoma-associated Antigen 高分子量黑色素瘤相關(guān)抗原
Th1: T helper 1 T助手1
EZH2: enhancer of zeste homologue 2 zeste同源物2的增強(qiáng)子
H3K27me3: histone 3 lysing 27 trimethylation 組蛋白3裂解27三甲基化
DNMT1: DNA methyltransferase 1 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1
ERVs: endogenous retroviral sequences 內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列
5-AZ A-dC: 5-aza-2′-deoxycytidine 5-氮雜-2'-脫氧胞苷
