Using PharmGKB to train text mining approaches for identifying potential

gene targets for pharmacogenomic studies

利用pharmGKB訓(xùn)練文本挖掘方法識(shí)別藥物基因組研究的潛在基因靶點(diǎn)

文章

簡(jiǎn)介

文章是2012年發(fā)表于Journal of Biomedical Informatics上逼蒙，影響因子2點(diǎn)多。通訊和一作都來(lái)自于明尼蘇達(dá)大學(xué)藥學(xué)院辽故。

背景

文本挖掘資料1
文本挖掘資料2
1削咆、個(gè)體差異在藥物使用上有重要作用。藥物反應(yīng)的某些差異是由于藥物的吸收酝碳、分布伴网、代謝和排泄（ADME）基因的遺傳多態(tài)性造成的逃沿。ADME基因中的遺傳多態(tài)性可能導(dǎo)致藥物水平的個(gè)體間差異透揣，從而導(dǎo)致反應(yīng)和/或毒性济炎。研究基因與藥物反應(yīng)變異性關(guān)系的兩種主要方法是全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）和pathway驅(qū)動(dòng)方法
2、GWAS的缺點(diǎn)是假陽(yáng)性高辐真，pathway驅(qū)動(dòng)方法的缺點(diǎn)是需要已知候選基因或者pathway冻辩。pharmGKB數(shù)據(jù)庫(kù)包含大量文獻(xiàn)信息，但無(wú)法及時(shí)更新拆祈。因此需要一個(gè)方法去挖掘文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)信息，獲取候選基因或者pathway倘感。這里的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)選取MEDILNE放坏。
3、目前已有的研究：

• 文本挖掘和生物醫(yī)學(xué)自然語(yǔ)言處理（NLP）的大量工作致力于從藥物基因組學(xué)文獻(xiàn)中提取有用的信息（Garten Y, Coulet A, Altman R. Recent progress in automatically extracting
  information from the pharmacogenomic literature. Pharmacogenomics 2010;11:1467–89）老玛。
• Pharmspresso：利用文本處理系統(tǒng)識(shí)別從生物醫(yī)學(xué)文章全文中提取的基因和藥物之間的藥物基因組關(guān)系淤年。然后用Pharmspresso提取的藥物-基因關(guān)系編碼在一句話的水平上，自動(dòng)生成藥物-基因相互作用的網(wǎng)絡(luò)圖蜡豹。最后麸粮，Pharmspresso的輸出被用于網(wǎng)絡(luò)分析算法PGxPipeline，該算法利用網(wǎng)絡(luò)連通性來(lái)評(píng)分基因調(diào)節(jié)藥物反應(yīng)的傾向性镜廉。
  優(yōu)點(diǎn)：使用基于Pharmspresso的自動(dòng)化方法創(chuàng)建的網(wǎng)絡(luò)與手動(dòng)管理的pharmgbb數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)建的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比較弄诲，發(fā)現(xiàn)大致相當(dāng)。
  缺點(diǎn)：當(dāng)獨(dú)立于pgxpipline評(píng)估pharmspeso的性能時(shí)，發(fā)現(xiàn)Pharmspresso鑒定出5312個(gè)藥物基因組關(guān)系齐遵，而pharmgbb包含1782個(gè)關(guān)系寂玲，兩個(gè)來(lái)源1157之間有重疊。
  結(jié)論：Pharmspresso是一種相對(duì)敏感（召回率為65%）但不具有高度特異性（精確度為22%）的用于提取單個(gè)藥物-基因關(guān)系的工具梗摇。（Garten Y, Tatonetti N, Altman R. Improving the prediction of pharmacogenes
  using text derived drug gene relationships. In: Pacific Symposium on
  Biocomputing (PSB). Honolulu, HI; 2010）
• 利用藥物之間的結(jié)構(gòu)相似性以及藥物間相互作用的結(jié)構(gòu)化信息來(lái)訓(xùn)練自動(dòng)分類器拓哟，以預(yù)測(cè)可能與感興趣藥物相互作用的最可能的新基因。（Hansen NT, Brunak S, Altman RB. Generating genome-scale candidate gene
  lists for pharmacogenomics. Clin Pharmacol Ther 2009;86:183–9）
• 依靠文本挖掘和自然語(yǔ)言處理技術(shù)從MEDLINE中提取藥物-基因關(guān)系信息伶授，以構(gòu)建一個(gè)本體論關(guān)系網(wǎng)絡(luò)（ Coulet A, Shah NH, Garten Y, Musen M, Altman RB. Using text to build semantic
  networks for pharmacogenomics. J Biomed Inform 2009;43:1009–19）
• 創(chuàng)新點(diǎn)：
  方法與Pharmspresso的主要區(qū)別在于断序，使用了藥物-基因關(guān)系的人工整理知識(shí)，并將其與包含在PharmGKB中的PubMed摘要聯(lián)系起來(lái)糜烹，以摘要文本作為訓(xùn)練特征违诗，PharmGKB定義的關(guān)系作為類別信息（相關(guān)或不相關(guān)），訓(xùn)練了一個(gè)完全監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)分類器景图。
• 研究目的：研究MEDLINE摘要中提到的藥物和基因是否包含詞匯和語(yǔ)義指標(biāo)较雕，說(shuō)明藥物-基因?qū)χg是否存在功能關(guān)系，這些指標(biāo)可用于識(shí)別生物上合理的基因靶點(diǎn)挚币。
• 研究假設(shè)：MEDLINE摘要中圍繞藥物和基因（詞匯上下文）的語(yǔ)言可以預(yù)測(cè)摘要作為一個(gè)整體是否在斷言藥物和基因之間的某種形式的關(guān)系亮蒋，并且可以在多種藥物中推廣。

如果上下文確實(shí)是可概括的妆毕，并且可以用標(biāo)準(zhǔn)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行建模慎玖，那么就可以構(gòu)建一個(gè)工具來(lái)定期（或按需）檢查MEDLINE摘要，將包含藥物-基因?qū)Φ恼诸悶橄嚓P(guān)的或不相關(guān)的笛粘，以便找到可能的基因靶點(diǎn)趁怔，為pathway驅(qū)動(dòng)方法藥物基因組研究提供建議。

方法

方法預(yù)覽

1薪前、數(shù)據(jù)
pharmGKB中的822 藥物 and 2247 基因標(biāo)記為相關(guān)或不相關(guān)润努，9317個(gè)藥物基因?qū)Α?br> 2、機(jī)器學(xué)習(xí)

• 特征提取:利用WEKA數(shù)據(jù)挖掘包中的支持向量機(jī)（SMO）探索在監(jiān)督學(xué)習(xí)方法中使用詞匯特征來(lái)標(biāo)記藥物-基因?qū)κ欠裣嚓P(guān)
• 特征選擇:依賴于WEKA的信息增益特征選擇方法實(shí)現(xiàn)
  3示括、評(píng)估
• 僅使用PharmGKB數(shù)據(jù)進(jìn)行一次性評(píng)估铺浇；
  所有數(shù)據(jù)分為822個(gè)，分別對(duì)應(yīng)一個(gè)藥物垛膝，821個(gè)用于訓(xùn)練鳍侣，1個(gè)用來(lái)預(yù)測(cè)，進(jìn)行822次吼拥。評(píng)價(jià)指標(biāo)（敏感性倚聚，特異性，陰性凿可，陽(yáng)性）取822次均值惑折。實(shí)際好像由于計(jì)算量大，只用了110種藥物進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。同時(shí)對(duì)包含20多個(gè)樣本的前15個(gè)藥物組的結(jié)果進(jìn)行了平均唬复。
• 從MEDLINE中前瞻性提取藥物-基因關(guān)系矗积，并隨后進(jìn)行人工驗(yàn)證（前瞻性人工評(píng)估）
  通過(guò)應(yīng)用一個(gè)訓(xùn)練了822個(gè)藥物塊的支持向量機(jī)模型對(duì)所有可用的2010年MEDLINE Baseline2摘要進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)至少有一個(gè)提到了卡馬西平敞咧、拉莫夫定或齊多夫定以及藥物中包含的2247個(gè)基因名中的任何一個(gè)棘捣。

• 與現(xiàn)有pharmGKB比較
  選擇三種藥物，把預(yù)測(cè)結(jié)果和現(xiàn)有pharmGKB進(jìn)行比較（為啥選這個(gè)三種藥物休建，因?yàn)樽髡呤靻h）

  
  
  與pharmGKB比較

結(jié)果

• 基于pharmGKB的評(píng)估
  使用標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性以及陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)（PPV/NPV）來(lái)評(píng)估算法的性能乍恐。

  
  
  表2

表2總結(jié)了PharmGKB數(shù)據(jù)庫(kù)中至少有20個(gè)實(shí)例的前15種藥物，以及另外兩組的平均值测砂，包括110個(gè)用于比較單峰圖和雙峰圖特征提取方法的藥物塊和全部822種藥物的全套樣本茵烈。
完整結(jié)果
表2中110個(gè)藥物組的隨機(jī)樣本的結(jié)果表明，使用單字圖訓(xùn)練的分類器比用雙圖訓(xùn)練的分類器更具特異性（0.69 vs 0.46）砌些，后者更敏感（0.96比0.85）呜投。因此，在我們?cè)u(píng)估的下一步存璃，包括人類對(duì)被自動(dòng)分類器歸類為“相關(guān)”的潛在基因靶點(diǎn)進(jìn)行審查仑荐，我們考慮到了“相關(guān)”類別的流行率，并選擇了更具體的單純形分類器纵东，其PPV為0.91比0.89稍高粘招。

• 前瞻性人工評(píng)估

  
  
  表3
  
  

  在一組更大的僅與PPV相關(guān)的藥物-基因?qū)ι蠈?duì)自動(dòng)分類器方法進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果如表3所示偎球。對(duì)于卡馬西平洒扎，自動(dòng)分類器標(biāo)記為“相關(guān)”的基因集與手動(dòng)管理的PharmGKB數(shù)據(jù)庫(kù)中標(biāo)記為“相關(guān)”的基因集之間的重疊包含9個(gè)基因名。如表3所示衰絮，自動(dòng)分類器“建議”該藥物的54個(gè)基因靶點(diǎn)袍冷，其中18個(gè)被至少一位專家認(rèn)為相關(guān)。
  因此猫牡，該分類器有效地“發(fā)現(xiàn)”了9個(gè)新的相關(guān)基因靶點(diǎn)（相對(duì)于PharmGKB中包含的信息增加了100%）胡诗，而錯(cuò)過(guò)了PharmGKB中的3個(gè)基因靶點(diǎn)。
  對(duì)于齊多夫定镊掖，PharmGKB僅包含一個(gè)“相關(guān)”基因靶點(diǎn)，并且該基因也被自動(dòng)分類器識(shí)別為“相關(guān)”褂痰。然而亩进，分類器建議總共21個(gè)目標(biāo)，其中11個(gè)被專家認(rèn)為是相關(guān)的缩歪，從而產(chǎn)生了10個(gè)新的自動(dòng)“發(fā)現(xiàn)”目標(biāo)（相對(duì)增加1000%）归薛。使用拉米夫定得到的結(jié)果稍有不同——PharmGKB包含一個(gè)相關(guān)基因，由于討論部分討論的原因，自動(dòng)分類器遺漏了該基因主籍。
  然而习贫，自動(dòng)分類器總共產(chǎn)生了16個(gè)新目標(biāo)，其中6個(gè)被專家認(rèn)為是相關(guān)的千元，因此這6個(gè)目標(biāo)都是PharmGKB中不存在的新的可行目標(biāo)（相對(duì)增加600%）

• 用作者的方法對(duì)發(fā)現(xiàn)的基因進(jìn)行定性評(píng)估

  
  
  實(shí)例結(jié)果
  
  

  對(duì)本研究中研究的兩種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物——齊多夫定和拉米夫定進(jìn)行了定性分析苫昌。算法鑒定出9個(gè)與齊多夫定有關(guān)的基因（ABCG2、ATP7A幸海、CCR5祟身、HFE、TG物独、SLC28A1和UGT1A7袜硫、UGT1A9、UGT2B7）挡篓。
  文獻(xiàn)注釋的手工評(píng)價(jià)為這些基因在齊多夫定的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)途徑中提供了有力的證據(jù)婉陷。如圖所示為獨(dú)立于當(dāng)前研究的齊多夫定的路徑驅(qū)動(dòng)分析示例。路徑沿線的靶點(diǎn)已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)官研，最近已提交給PharmGKB秽澳。圖中的粗箭頭表示自動(dòng)分類方法建議的一些潛在目標(biāo)。兩種方法鑒定的重疊基因包括UGT2B7阀参、SLC28A1和ABCG2肝集。此外，我們的分析還發(fā)現(xiàn)了一些新的基因蛛壳，如HFE杏瞻、血色素沉著癥基因，這些基因與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變有關(guān)衙荐。人工分析以確定齊多夫定的PK/PD通路候選基因可能會(huì)遺漏該基因與藥物誘導(dǎo)的不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)捞挥。

討論

可以預(yù)測(cè)靶點(diǎn)，可以作為驗(yàn)證忧吟，可以為網(wǎng)絡(luò)分析（如PGxPipeline）提供輸入砌函。

缺陷

完全依賴于PharmGKB和MEDLINE作為訓(xùn)練和測(cè)試數(shù)據(jù)的來(lái)源。
文獻(xiàn)只考慮摘要
縮略詞選取

總結(jié)

結(jié)果表明溜族，使用PharmGKB作為機(jī)器學(xué)習(xí)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)源讹俊，以識(shí)別藥物基因組學(xué)中路徑驅(qū)動(dòng)方法的可能基因目標(biāo)是可行的。這種方法可以反復(fù)使用煌抒，以跟上不斷增長(zhǎng)的科學(xué)文獻(xiàn)量仍劈，并減輕手動(dòng)搜索潛在基因靶點(diǎn)的負(fù)擔(dān)。更重要的是寡壮，使用該方法贩疙，從事路徑驅(qū)動(dòng)分析的藥物基因組學(xué)研究人員也可以識(shí)別出使用其他標(biāo)準(zhǔn)搜索方法無(wú)法識(shí)別的基因靶點(diǎn)讹弯。

個(gè)人觀點(diǎn)

文章較為久遠(yuǎn)，方法是文本挖掘+svm这溅，只利用利用基因和藥物關(guān)系组民，沒(méi)有考慮其他信息，文獻(xiàn)只搜集了一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)悲靴，且只考慮摘要臭胜，驗(yàn)證只選了三種藥物，更多時(shí)候靠人工判斷結(jié)果对竣，可信度降低庇楞。但是告訴我們：

使用PharmGKB作為機(jī)器學(xué)習(xí)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)源，以識(shí)別藥物基因組學(xué)中路徑驅(qū)動(dòng)方法的可能基因目標(biāo)是可行的否纬。