血漿衍生的β-淀粉樣蛋白策吠、tau和神經(jīng)變性（ATN）生物標(biāo)志物可以準(zhǔn)確診斷阿爾茨海默猜ハā（AD）并預(yù)測(cè)其進(jìn)展疚察。很少有實(shí)驗(yàn)研究血漿生物標(biāo)志物與臨床診斷AD中血漿炎癥標(biāo)志物變化之間的關(guān)系运褪。該研究使用simoa方法檢測(cè)血漿ATN標(biāo)志物和炎癥因子（TNF-α排监，IL-1β狰右，IL-6和IL-8），ATN標(biāo)志物包括Aβ40舆床，Aβ42棋蚌，p-tau181，T-tau挨队，NfL附鸽。發(fā)現(xiàn)在臨床診斷的AD患者中，血漿ATN生物標(biāo)志物（Aβ42 / Aβ40比值瞒瘸，p-tua181和NfL）的水平顯著變化坷备，并且它們都與認(rèn)知障礙的不同領(lǐng)域有關(guān)。血漿 ATN 生物標(biāo)志物一起納入診斷模型可以更好地區(qū)分輕度至中度 AD 癡呆與健康對(duì)照組情臭。血漿ATN生物標(biāo)志物有可能成為AD的篩選工具省撑。然而，AD患者炎癥因子的表達(dá)需要進(jìn)一步研究俯在。
題目
Plasma β-amyloid, tau, neurodegeneration biomarkers and inflammatory factors of probable Alzheimer’s disease dementia in Chinese individuals
中國(guó)阿爾茨海默型癡呆人群中血漿淀粉樣蛋白竟秫、tau蛋白、神經(jīng)退行性生物標(biāo)志物及炎癥因子的研究
期刊：Front Aging Neurosci. 2022; 14: 963845.
北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科跷乐，北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肥败，北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院
研究背景
目前已經(jīng)確定AD的發(fā)生和發(fā)展中存在炎癥反應(yīng)，并且炎癥因子與AD之間的關(guān)系是復(fù)雜的。盡管研究表明炎癥反應(yīng)可以在神經(jīng)變性的早期階段介導(dǎo)認(rèn)知障礙馒稍，但尚不清楚炎癥反應(yīng)是否是AD的致病因素皿哨。由于使用了不同的檢測(cè)技術(shù)，AD中的炎癥反應(yīng)是否僅限于腦組織或全身炎癥反應(yīng)存在爭(zhēng)議纽谒。炎癥標(biāo)志物如TNF-α证膨，IL-1β，IL-6和IL-8鼓黔，是反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的促炎因子央勒，與神經(jīng)變性和AD病理學(xué)密切相關(guān)。因此澳化，本研究同時(shí)調(diào)查AD患者血漿生物標(biāo)志物和血漿炎癥因子的水平崔步。
本研究采用超靈敏Simoa檢測(cè)方法測(cè)定輕中度AD患者血漿Aβ42、Aβ40缎谷、t-tau井濒、p-tau181和NfL的表達(dá)水平，同時(shí)檢查血漿炎癥因子（如IL-1β慎陵、IL-6眼虱、IL-8和TNF-α）的表達(dá)水平喻奥，評(píng)估AD患者是否存在全身炎癥席纽。此外，該研究研究了血漿炎癥因子與AD血漿生物標(biāo)志物之間的關(guān)系撞蚕，探討其組合是否提高了診斷的準(zhǔn)確性润梯，從而為AD治療的方向提供了一定的依據(jù)。
研究方法/Methods
2020年8月至2021年8月甥厦，所有50-90歲的受試者均在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院通過海報(bào)招募纺铭。AD 癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于美國(guó)國(guó)家老齡化阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)研究所（NIA-AA）制定的“可能的AD 癡呆”核心臨床標(biāo)準(zhǔn)。NC受試者是根據(jù)梅奧研究中使用的標(biāo)準(zhǔn)確定刀疙，可能與記憶問題有關(guān)的焦慮和抑郁等疾病被排除在外舶赔。全面的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試由經(jīng)過認(rèn)證的心理測(cè)量師進(jìn)行。所使用的心理測(cè)試已經(jīng)在中國(guó)人群中進(jìn)行了有效性測(cè)試谦秧。
血樣采集和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估之間的時(shí)間間隔不超過1周竟纳。當(dāng)受試者禁食時(shí)，在EDTA抗凝管中收集5ml外周靜脈血疚鲤。采血后1小時(shí)內(nèi)完成2锥累，000×g離心15分鐘。離心后集歇，將血漿樣品儲(chǔ)存在-80°C桶略。從采樣到測(cè)試的最短時(shí)間間隔為16天，最長(zhǎng)為379天。使用超靈敏的Simoa在HD-X分析儀上檢測(cè)血漿樣本际歼。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果/Results
本研究共納入74名受試者惶翻，其中AD組30名，NC組44名蹬挺。兩組的年齡和性別比例沒有差異维贺，但與NC組相比，AD組受教育年限較少巴帮。
AD組Aβ42/Aβ40比值顯著低于NC組（p<0.01）溯泣，AD組p-tau181血漿水平顯著高于NC組（p< 0.01），但兩組間t-tau表達(dá)水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）榕茧。AD組NfL血漿水平顯著高于NC組（p<0.01）垃沦，在測(cè)試的四種炎癥因子（IL-1β、IL-6用押、IL-8和TNF-α）中肢簿，只有TNF-α顯示出組間差異（p<0.05），AD組TNF-α濃度高于NC組蜻拨。
單獨(dú)使用血漿ATN生物標(biāo)志物鑒別AD和NC的診斷性能尚可池充，NfL、Aβ42/Aβ40比值和p-tau181（降序排列）的AUC值分別為0.833缎讼、0.776和0.773收夸。單獨(dú)使用的血漿TNF-α區(qū)分AD和NC的有效性較低（AUC = 0.676）。使用組合診斷模型評(píng)估兩種血漿ATN生物標(biāo)志物組合的判別有效性血崭，診斷性能從高到低依次為Aβ42/Aβ40比值+NfL（AUC = 0.895）卧惜，p-tau181 + NfL（AUC = 0.856），Aβ42/Aβ40比值+p-tau181（AUC = 0.840）夹纫。三種ATN血漿標(biāo)志物（Aβ42/Aβ40比值+p-tau181 + NfL）的組合具有最佳的判別性能（AUC = 0.902）咽瓷，敏感性和特異性分別為 0.867 和 0.886。將ATN標(biāo)志物與TNF-α聯(lián)合使用似乎并未提高診斷性能（AUC = 0.904）.
結(jié)果討論
血漿Aβ水平是腦脊液中發(fā)現(xiàn)水平的0.1-0.2舰讹，此外茅姜，血漿含有高水平的干擾因子，使得使用常用的ELISA平臺(tái)難以獲得穩(wěn)定和一致的結(jié)果月匣。通過應(yīng)用超靈敏免疫測(cè)定钻洒，可以更可靠地確定血漿中AD生物標(biāo)志物的水平。血漿ATN生物標(biāo)志物和腦脊液標(biāo)志物的結(jié)果并不總是一致的桶错，這可能反映了不同的代謝途徑航唆。在這項(xiàng)研究中，沒有收集CSF標(biāo)志物進(jìn)行比較院刁，也沒有對(duì)最常見的遺傳因素（如APOE ε4狀態(tài)）進(jìn)行亞組分析糯钙。這些更深入的討論可為血漿ATN生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用提供更好的依據(jù)。此外，受當(dāng)前樣本量的限制任岸，該研究沒有根據(jù)AD癡呆的嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析再榄。
全身炎癥可能與AD發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但這一觀點(diǎn)仍有爭(zhēng)議享潜。該研究測(cè)量了四種炎癥因子（IL-1β困鸥，IL-6，IL-8和TNF-α）的血漿水平剑按，除AD組TNF-α血漿濃度升高外疾就，其他3種炎癥因子（IL-1β、IL-6和IL-8）均未發(fā)現(xiàn)組間差異艺蝴。慢性全身炎癥具有廣泛和非特異性的影響猬腰，炎性細(xì)胞因子的水平可能受到許多因素的影響，這可能解釋了研究人群中結(jié)果的差異猜敢，因此需要進(jìn)一步研究姑荷。
結(jié)論
臨床診斷的AD患者血漿ATN生物標(biāo)志物水平（Aβ42/40比值，p-tua181和NfL）發(fā)生顯著變化缩擂，均與認(rèn)知障礙的不同領(lǐng)域相關(guān)鼠冕。血漿 ATN 生物標(biāo)志物一起納入診斷模型中時(shí)可以更好地區(qū)分輕度至中度 AD 癡呆與健康對(duì)照組。然而胯盯，AD患者血漿炎癥因子的表達(dá)需要進(jìn)一步研究懈费。
