十五年前，一位名叫Vincent T. Ramaekers的比利時(shí)醫(yī)生研究了20位患有神經(jīng)發(fā)育障礙的兒童病人。這些病人出生時(shí)一切都很正常，但在約4個(gè)月大的時(shí)候应民，他們開始出現(xiàn)多種無法解釋的癥狀，最初是明顯的煩躁不安和睡眠障礙夕吻，然后出現(xiàn)心智和運(yùn)動(dòng)能力發(fā)育遲緩诲锹，一些還會(huì)患有運(yùn)動(dòng)障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)；約三分之一的兒童患有癲癇癥梭冠；大多數(shù)患者從4到6個(gè)月大時(shí)開始出現(xiàn)頭部生長(zhǎng)速度減緩辕狰；一些患者在3歲左右時(shí)開始出現(xiàn)視覺障礙，并從6歲開始逐漸出現(xiàn)神經(jīng)性聽力損失控漠。
Ramaekers發(fā)現(xiàn)：同健康兒童相比蔓倍，這些患兒的腦脊液中的5-甲基四氫葉酸水平都很低，但他們血液中的5-甲基四氫葉酸濃度卻都很正常盐捷。 由于腦脊液的5-甲基四氫葉酸濃度能代表整個(gè)大腦中的葉酸水平偶翅，因此他將這種神經(jīng)發(fā)育障礙現(xiàn)象命名為顱腦葉酸缺乏綜合癥。
在了解更多之前碉渡，我們先看一下什么是血腦屏障聚谁。
19世紀(jì)末的時(shí)候，保羅·埃爾利现团担——就是發(fā)明第一種化學(xué)藥物砷凡明納606的那位大神——發(fā)現(xiàn)形导，如果他把苯胺染料注射到動(dòng)物體內(nèi)，這可憐生物的所有器官都會(huì)被染上紫色习霹，唯獨(dú)腦組織不會(huì)朵耕。大神腦袋一拍，這一定是愚蠢的人類動(dòng)物腦子里面全是水腦細(xì)胞沒有吸收到足夠的苯胺淋叶，就把這個(gè)現(xiàn)象丟到身后了阎曹。幾年后，他的學(xué)生Edwin Goldmann煞檩，突發(fā)奇想处嫌，喪心病狂地將苯胺直接注入動(dòng)物的脊髓中，卻發(fā)現(xiàn)世界顛倒了：動(dòng)物的腦組織染上了顏色斟湃，身體其他器官卻沒有被染色熏迹。事實(shí)上，埃爾利希和Goldmann觀察到的這個(gè)現(xiàn)象是血腦屏障存在的第一個(gè)明證凝赛。
由于血腦屏障的存在注暗，血液中的各種成分厨剪，除了氧氣、二氧化碳和血糖等生命活動(dòng)必須的基礎(chǔ)小分子外友存，其它各種分子，包括埃爾利希的染料分子陶衅、各種藥物分子屡立，當(dāng)然還有蛋白質(zhì)等大分子，都無法自由通過血腦屏障進(jìn)入大腦搀军。想進(jìn)去的話膨俐，這些分子需要一些特殊手段，那就是得到腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助罩句。
你可以這么想象這個(gè)過程：你想見領(lǐng)導(dǎo)焚刺，領(lǐng)導(dǎo)日理萬雞，忙的很啊门烂，連下一分鐘在哪里都不可知乳愉。怎么辦？找他的秘書唄屯远！只要秘書愿意幫你蔓姚，不但能見到領(lǐng)導(dǎo)，只怕還能和領(lǐng)導(dǎo)喝兩杯小酒慨丐，深入一下感情坡脐。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，就是血腦屏障的“秘書”房揭。
葉酸是大腦必不可少的維生素备闲，所以血腦屏障上有一個(gè)“秘書”叫葉酸受體，工作就是辨認(rèn)血液中的葉酸捅暴，然后把葉酸包起來恬砂，運(yùn)到血腦屏障的腦脊液那一側(cè)。這個(gè)葉酸受體工作得力與否伶唯，決定了腦脊液中是否有足夠的葉酸觉既。
既然顱腦葉酸缺乏綜合癥患者血液中的葉酸水平正常，腦脊液中的葉酸水平偏低乳幸，那顯然是葉酸受體沒盡到責(zé)任瞪讼，沒有把足夠的葉酸搬運(yùn)到大腦里面。在基因測(cè)序火爆的那個(gè)年代粹断，Ramaekers跟風(fēng)懷疑：是不是這些患者體內(nèi)的葉酸受體基因有什么突變符欠，導(dǎo)致葉酸受體體弱多病，所以無法盡職盡責(zé)瓶埋？
然鵝令他非常失望的是希柿，竟然沒有一個(gè)患者的葉酸受體基因有問題诊沪！令他更失望的是，因?yàn)闆]找到葉酸缺乏綜合征的原因曾撤，這么大的一個(gè)發(fā)現(xiàn)端姚，只能發(fā)表在名聲不大的學(xué)術(shù)刊物Developmental Medicine & Child Neurology上。當(dāng)然挤悉，最后這句話是椰菜君的小人之心渐裸。
痛定思痛，痛何如哉装悲！Ramaekers臥薪嘗膽昏鹃，閉關(guān)修煉了兩年。
這次他檢查了28位確診為顱腦葉酸缺乏綜合癥的兒童诀诊、28名年齡與之相當(dāng)?shù)慕】祪和?1名患有其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的血清標(biāo)本洞渤。結(jié)果他發(fā)現(xiàn)，在28位患者中属瓣，有多達(dá)25位的血清中存在一種針對(duì)葉酸受體的抗體载迄；與之相反，而28位健康兒童中抡蛙，沒有一位的血清中有這種受體宪巨！在41名患有其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者中，也沒有任何一位的血清中有這種受體溜畅！
撥開烏云見天日∧笞浚現(xiàn)在Ramaekers就明白了，葉酸受體沒有盡責(zé)盡力慈格，并不是它們偷懶或者身體有病怠晴，而是被葉酸受體抗體蒙蔽了！這些葉酸受體抗體緊緊地粘在葉酸受體上浴捆，以至于葉酸受體根本沒有機(jī)會(huì)去見葉酸的面蒜田。。选泻。這好像秘書同志中了資產(chǎn)階級(jí)的糖衣炮彈冲粤，每天沉迷于美女的親密接觸，哪里會(huì)有時(shí)間聽你瞎扯呢页眯？
若是只止于此梯捕，就太小瞧Ramaekers同志了。他充分發(fā)揮宜將剩勇追窮寇窝撵，不可沽名學(xué)霸王的偉大教導(dǎo)傀顾，乘勝出擊。既然知其然碌奉，又知其所以然短曾，那當(dāng)然要知道怎么讓它不然的——只提出問題而不解決問題寒砖，被當(dāng)成耍流氓的機(jī)率很高。
既然大腦缺乏葉酸嫉拐，那就補(bǔ)唄哩都！
不過且慢，現(xiàn)在葉酸受體同志已經(jīng)被腐化得不堪使用了婉徘，補(bǔ)葉酸還中嗎茅逮？難道不是先挽救葉酸受體同志？
其實(shí)不然判哥。
原來血腦屏障上還有另外一個(gè)能轉(zhuǎn)運(yùn)葉酸的同志叫做還原葉酸載體。和葉酸受體相比碉考，這位還原葉酸載體同志的胃口比較大塌计，不吃夠是不肯辦事的——和葉酸的結(jié)合力比較低，只有葉酸受體的千分之一侯谁，在正常的血清葉酸水平下锌仅，它是不愿意工作的。不過呢墙贱，只要舍得花錢热芹，大幅度提高血清葉酸水平，那原則上還原葉酸載體同志也是能挑起革命重任的惨撇。因此伊脓，葉酸受體同志就由它腐化去吧。
在Ramaekers同志給28位患者補(bǔ)充高劑量葉酸/亞葉酸六個(gè)月后魁衙，患者腦脊液葉酸水平果然從治療前的平均20.6(健康組是82)提升到73.3报腔，并且多項(xiàng)癥狀得到改善甚至大幅度的改善：所有患者的暈厥/癲癇癥狀得到顯著改善，81%患者的煩躁不安和睡眠障礙癥狀得到改善剖淀，85%患者的運(yùn)動(dòng)障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀得到改善纯蛾，84%患者的頭圍生長(zhǎng)速度減緩癥狀得到改善，40%患者的心智發(fā)育遲緩或自閉癥癥狀得到改善纵隔。
特別的是翻诉，在這28位患者中，有4位還被診斷為患有自閉癥捌刮。其中3位血清中的葉酸受體抗體水平特別地高碰煌，但另1位的血清中卻沒有檢出葉酸受體抗體。在給與補(bǔ)充高劑量亞葉酸治療后绅作，雖然兩位較年長(zhǎng)的患者(5歲和12歲)的治療結(jié)果相當(dāng)差拄查，但2位年幼患者(2歲和3歲)的溝通技能和神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀都出現(xiàn)了不錯(cuò)的改善，其中沒有檢出葉酸受體抗體的那位3歲患者棚蓄，竟然實(shí)現(xiàn)了完全康復(fù)堕扶，進(jìn)入普通學(xué)校學(xué)習(xí)碍脏。
做了這么多，Ramaekers同志這次得到的回報(bào)大了去了稍算，論文被醫(yī)學(xué)界第一神刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》接受和發(fā)表典尾，自己正式成為顱腦葉酸缺乏綜合癥的開山鼻祖。
有了開山人糊探，后來者跟進(jìn)就容易多了钾埂。
以自閉癥為例，后續(xù)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)科平，約75％的自閉癥患兒體內(nèi)含有一種葉酸受體抗體褥紫，其中約25％同時(shí)含有兩種葉酸受體抗體。另一項(xiàng)研究則證實(shí)了這個(gè)發(fā)現(xiàn)：60％自閉癥患兒體內(nèi)含有葉酸受體抗體瞪慧。同時(shí)髓考，研究者也基于此發(fā)現(xiàn)開展了幾項(xiàng)高劑量補(bǔ)充葉酸治療自閉癥的臨床研究，顯示出一定的治療效果弃酌，尤其是對(duì)于血清中檢測(cè)出含有葉酸受體抗體的患者氨菇。因此，如果是自閉癥患者妓湘，并且診斷為顱腦葉酸缺乏綜合癥查蓉，那么通過補(bǔ)充高劑量葉酸，很可能會(huì)有不錯(cuò)的治療效果榜贴。
至于身體好好地怎么會(huì)跑出個(gè)葉酸受體抗體豌研，Ramaekers同志的看法是：1）乳品，包括母乳唬党，含有一種葉酸結(jié)合蛋白聂沙；2）嬰兒腸道還沒有發(fā)育完全，吃下去的部分葉酸結(jié)合蛋白并沒有被降解完全初嘹，悄悄地滲入了體內(nèi)及汉；3）免疫系統(tǒng)發(fā)覺了這些“入侵者”，因而制造出葉酸結(jié)合蛋白抗體屯烦；4）不巧這種葉酸結(jié)合蛋白和葉酸受體很像(91%的氨基酸序列是一致的)坷随，原本對(duì)抗葉酸結(jié)合蛋白的抗體，也能攻擊自身的葉酸受體驻龟。一句話温眉，就是革命的代價(jià)，誤傷了友軍翁狐！
因此类溢，Ramaekers同志特別指出，在治療顱腦葉酸缺乏綜合癥時(shí)，最好嚴(yán)格避免乳制品闯冷。
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關(guān)于作者：從小愛科學(xué)砂心，讀書學(xué)化學(xué)，出國(guó)習(xí)生物蛇耀，歸國(guó)事藥學(xué)辩诞，忝列教授數(shù)年，后歸海創(chuàng)業(yè)兼舞文弄墨纺涤。
