細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）被認(rèn)為是CAR-T細(xì)胞治療最常見的并發(fā)癥。盡管我們在管理CAR-T治療相關(guān)毒性方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展棺耍，但CRS仍然是患者安全的主要擔(dān)憂。
為了更好地理解CRS背后的免疫機理砸彬，研究人員對26名接受CAR-T治療的患者進(jìn)行了研究葡秒，跟蹤了他們的血清細(xì)胞因子水平和免疫細(xì)胞的變化。
整體上晰搀，這組患者展現(xiàn)了高達(dá)88.5%的總反應(yīng)率五辽，其中80.8%達(dá)到完全緩解。長期追蹤顯示外恕，3年和5年的無進(jìn)展生存率分別為39.2%和26.1%杆逗，總生存率為53.1%和45.5%。
在給藥后30天內(nèi)鳞疲，所有患者都出現(xiàn)了CRS罪郊，中位發(fā)病時間為6天。大部分患者（65.4%）以發(fā)燒為首發(fā)癥狀尚洽，而其他患者則表現(xiàn)出低血壓悔橄、低氧血癥或器官功能障礙等更早的癥狀。CRS的嚴(yán)重程度不一腺毫，有34.6%的患者表現(xiàn)為1-2級CRS癣疟，而65.4%的患者遭受了3級或更嚴(yán)重的CRS。CRS的嚴(yán)重程度與CAR-T在血液中的濃度相一致潮酒。
隨著CRS的進(jìn)展睛挚，血液中的CD8和CD4 T細(xì)胞的比例發(fā)生變化，CD8（殺傷性T細(xì)胞）相對于CD4（輔助性T細(xì)胞）的比例增加急黎。研究人員認(rèn)為扎狱，這種比例變化可能是評估CRS進(jìn)展和嚴(yán)重程度的一個指標(biāo)。
研究還發(fā)現(xiàn)勃教，接受聯(lián)合淋巴減耗治療的患者比單獨接受環(huán)磷酰胺治療的患者經(jīng)歷了更嚴(yán)重的CRS淤击。在基線時，重癥CRS組的內(nèi)源性淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著低于輕癥組荣回，但中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞計數(shù)在兩組之間沒有差異遭贸。此外，無論是輕癥還是重癥CRS組心软，CD8+和CD4+ CAR-T的比例和數(shù)量均無顯著差異。通過共培養(yǎng)實驗評估CAR-T的殺傷能力時著蛙，也未發(fā)現(xiàn)重癥和輕癥CRS組之間有明顯的差異删铃。這表明CAR-T細(xì)胞的功能性在不同嚴(yán)重程度的CRS中保持一致，而CAR-T細(xì)胞的比例和數(shù)量并不是CRS嚴(yán)重程度的決定因素踏堡。
在接受CAR-T治療的過程中猎唁，最常見的不良反應(yīng)是肝功能損害和凝血功能障礙，這兩種情況占比達(dá)到92.3%顷蟆，大多數(shù)患者無癥狀诫隅。研究發(fā)現(xiàn)腐魂，兩種細(xì)胞因子顆粒酶B和干擾素γ的增多與肝功能指標(biāo)AST和ALT的上升關(guān)系密切。幸運的是逐纬，這種由CRS引起的肝損傷通常是暫時的蛔屹，大多數(shù)患者通過適當(dāng)?shù)闹委熆苫謴?fù)正常。
研究人員注意到豁生，CRS的嚴(yán)重程度及其潛在的可預(yù)測性與細(xì)胞因子在時間上的分泌模式有很大關(guān)系兔毒。如果我們能夠識別出在CRS發(fā)生前特定細(xì)胞因子的增加模式，就有可能幫助醫(yī)生更早地識別出風(fēng)險較高的患者甸箱，并采取預(yù)防性措施來減輕或避免CRS的嚴(yán)重后果育叁。
研究人員在三名患者中觀察到了CAR-T細(xì)胞的再擴張，包括一例致命案例芍殖。這個致命案例有三個特點：1豪嗽、患者的T細(xì)胞存在TET2基因的突變，2豌骏、細(xì)胞毒性CAR-T細(xì)胞以異常的速度增長和復(fù)制昵骤，3、大量不同的細(xì)胞因子被釋放肯适，造成不可逆的肝毒性变秦。
總的來說，這項研究揭示出框舔，在CRS的典型癥狀出現(xiàn)之前蹦玫，患者體內(nèi)已經(jīng)開始發(fā)生了明顯的免疫系統(tǒng)變化。在這個時期刘绣，通過監(jiān)測和分析免疫系統(tǒng)的早期變化樱溉，醫(yī)生可以預(yù)測CRS的發(fā)生，并通過特定的治療措施來調(diào)節(jié)或抑制這些變化纬凤，從而減輕CRS的嚴(yán)重性和發(fā)生率福贞。此外，CAR-T細(xì)胞再擴張的觀察強調(diào)了進(jìn)行警覺的臨床監(jiān)測和實驗室調(diào)查的必要性停士，以識別和解決與CAR-T治療相關(guān)的致命風(fēng)險挖帘。
參考文獻(xiàn)：
Yang S, Xu J, Dai Y, et al. Neutrophil activation and clonal CAR-T re-expansion underpinning cytokine release syndrome during ciltacabtagene autoleucel therapy in multiple myeloma[J]. Nature Communications, 2024, 15(1): 360.
