編者按
隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵我們的患者——抗癌路上蓖宦，有無數(shù)的科學(xué)家、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)油猫，并且不斷取得新的勝利稠茂。
肌苷增強CAR-T療效
斯坦福大學(xué)的Crystal L. Mackall團隊最近在《Cancer cell》上發(fā)表研究文章，揭示了通過阻擋肌苷信號增強CAR-T細(xì)胞治療效果的潛力情妖。
腺苷是一種免疫抑制分子睬关，能夠抑制T細(xì)胞的活性。研究團隊發(fā)現(xiàn)毡证，耗竭的CAR-T細(xì)胞在其表面上調(diào)表達(dá)了CD39——一種能夠產(chǎn)生腺苷的酶电爹。因此，通過阻斷腺苷信號料睛，可以"喚醒"這些耗竭的CAR-T細(xì)胞丐箩，恢復(fù)其活性摇邦。
研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，耗竭的CAR-T細(xì)胞具有與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（一種具有免疫抑制作用的T細(xì)胞）相似的特征雏蛮。通過過表達(dá)腺苷脫氨酶（一種能夠降解腺苷的酶）涎嚼，可以誘導(dǎo)這些耗竭的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更多的T細(xì)胞干性特征阱州，即它們能夠再次積極參與免疫反應(yīng)挑秉。而這一過程獨立于葡萄糖代謝，且僅僅通過在培養(yǎng)基中添加肌苷（一種腺苷的前體）就能夠完成苔货。這意味著通過調(diào)節(jié)培養(yǎng)環(huán)境中的成分犀概，可以在不依賴于改變細(xì)胞代謝的情況下，增強CAR-T細(xì)胞的抗癌活性夜惭。
從機制上來看姻灶，肌苷還增強了CAR-T細(xì)胞的線粒體健康和代謝，幫助維持慢性激活狀態(tài)下的T細(xì)胞干性诈茧，并通過重塑表觀遺傳學(xué)格局产喉，防止CAR-T細(xì)胞的功能耗竭。在實驗室和動物模型中敢会，添加肌苷的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更強的抗腫瘤效果曾沈，包括更好的腫瘤細(xì)胞擴張、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性鸥昏。
總而言之塞俱，Mackall團隊的這一發(fā)現(xiàn)，開辟了利用代謝干預(yù)提升CAR-T細(xì)胞持久性和效力的新途徑吏垮，為癌癥患者帶來了新的治療希望障涯。
CAR-T治療后繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險小
去年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布需要調(diào)查一些CAR-T治療后可能引發(fā)的T細(xì)胞惡性腫瘤案例膳汪。近期唯蝶，所有CAR-T療法的說明書上均新增了"黑框警告"，提醒醫(yī)療專業(yè)人員和患者關(guān)于治療后可能發(fā)生T細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險遗嗽。這一動作無疑給CAR-T療法的應(yīng)用和發(fā)展帶來了重大影響粘我，引發(fā)了廣泛關(guān)注。
然而媳谁，賓夕法尼亞大學(xué)的一項新研究提供了新的希望涂滴。該研究發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上，指出繼發(fā)于CAR-T治療的T細(xì)胞淋巴瘤等惡性腫瘤發(fā)生的概率極低晴音，患者和醫(yī)療行業(yè)不必過度擔(dān)憂柔纵。研究強調(diào)，雖然CAR-T治療后出現(xiàn)第二原發(fā)性腫瘤（SPMs）的比率接近20%锤躁，但需要進(jìn)一步研究確認(rèn)這些腫瘤是否直接與CAR-T治療有關(guān)搁料，并探索降低這一比率的方法。
到2023年年底，F(xiàn)DA共收到22例CAR-T治療后繼發(fā)T細(xì)胞惡性腫瘤的報告郭计，這些案例涉及5種已獲批的CAR-T療法霸琴。雖然目前案例數(shù)量有限，且仍在進(jìn)一步調(diào)查中昭伸，但已有證據(jù)顯示梧乘，在部分案例中惡性T細(xì)胞克隆中檢測到了CAR基因，暗示可能存在因果關(guān)系庐杨。
盡管如此选调，考慮到CAR-T療法在美國已被使用超過2.7萬次，即使22例報告的案例均與CAR-T治療相關(guān)灵份，該治療方法的益處仍然大于其潛在風(fēng)險仁堪。這也是FDA決定繼續(xù)支持CAR-T療法使用的主要原因之一。不過填渠，隨著"黑框警告"的添加弦聂，F(xiàn)DA要求臨床工作者積極報告相關(guān)案例，以避免低估相關(guān)風(fēng)險氛什。
針對Claudin18.2的CAR-T療法
在CAR-T療法蓬勃發(fā)展的背景下莺葫，中國科研人員開發(fā)了針對胃癌治療靶標(biāo)Claudin 18.2的CAR-T細(xì)胞療法——CT041，標(biāo)志著胃癌靶向治療進(jìn)入了新的篇章屉更。
CT041在2019年的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上首次亮相徙融，展示了其在針對Claudin 18.2的CAR-T細(xì)胞治療胃癌和胰腺癌患者中的初步研究結(jié)果。在12名參與的轉(zhuǎn)移性腺癌患者中瑰谜，未觀察到嚴(yán)重不良事件欺冀、治療相關(guān)死亡或嚴(yán)重神經(jīng)毒性，顯示了CT041良好的安全性萨脑。
在臨床研究中隐轩，11名患者的評估結(jié)果顯示，1名胃腺癌患者實現(xiàn)了完全緩解渤早，3名患者（包括2例胃腺癌和1例胰腺癌）實現(xiàn)了部分緩解职车，5名患者病情穩(wěn)定，2名患者病情進(jìn)展鹊杖°擦椋總體而言，CT041顯示出了33.3%的客觀緩解率骂蓖。
2024年1月积瞒，研究人員在美國臨床腫瘤學(xué)會年會胃腸腫瘤研討會(ASCO GI)上展示了一項臨床研究。這項研究主要評估了CT041在治療晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌和胰腺癌患者中的安全性和有效性登下。
19名參與的患者均接受了CT041治療茫孔。研究數(shù)據(jù)顯示叮喳，在所有劑量組中，胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）達(dá)到了42.9%缰贝，臨床獲益率（CBR）為57.1%馍悟，中位無進(jìn)展生存期為5.7個月，而中位緩解持續(xù)時間為6.9個月剩晴。對于所有患者锣咒，包括胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌和胰腺癌患者，中位總生存期為8.9個月李破。
在最高劑量水平的患者中宠哄，一名胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌患者實現(xiàn)了完全緩解，該劑量組的臨床獲益率為71.4%嗤攻，中位總生存期延長至12.9個月。
第四代CAR-T治療淋巴瘤
為了提高CAR-T細(xì)胞治療的效果诽俯，研究人員開發(fā)了包含細(xì)胞因子IL-7妇菱、IL-15或IL-21的第四代CAR，以改善CAR-T細(xì)胞的持久性暴区、腫瘤定位和抗腫瘤能力闯团，并在動物實驗中表現(xiàn)出更強的殺死腫瘤的能力，完全消除了小鼠身上的實體瘤仙粱。
研究結(jié)果顯示房交，治療整體上是安全的，大部分患者能夠承受副作用伐割。在參與這項研究的39名難治性/復(fù)發(fā)性大B淋巴瘤患者中候味，有74.4%的患者經(jīng)歷了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），但只有12.8%的患者出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的3級CRS隔心，沒有患者出現(xiàn)最嚴(yán)重的4級CRS白群。另外，大約10.3%的患者出現(xiàn)了3-4級神經(jīng)毒性硬霍，但是通過支持性治療帜慢，如使用托珠單抗或地塞米松，這些不良反應(yīng)都得到了完全解決唯卖。
研究中粱玲，患者表現(xiàn)出較高的總反應(yīng)率（79.5%），其中56.4%的患者達(dá)到了完全緩解拜轨。中位無進(jìn)展生存期為13個月抽减，中位總生存期在最長32個月的隨訪期間未達(dá)到。這說明治療不僅有效撩轰，而且具有潛在的持久效果胯甩。即使是那些基線時ECOG表現(xiàn)狀態(tài)評分較差（2-3）和乳酸脫氫酶（LDH）升高的患者昧廷，也能從治療中獲益。
此外偎箫，研究發(fā)現(xiàn)在治療后第一個月內(nèi)木柬，達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者血清中IL-7和CCL19的水平較高，這與更好的生存期指標(biāo)（總生存期和無進(jìn)展生存期）相關(guān)聯(lián)淹办。
總的來說眉枕，第四代CAR-T細(xì)胞不僅通過CAR介導(dǎo)的腫瘤抗原識別引發(fā)針對淋巴瘤的特異性免疫反應(yīng)，還能激發(fā)強烈的細(xì)胞因子/趨化因子激活反應(yīng)怜森。這種反應(yīng)增強了CAR-T細(xì)胞的持久性和效力速挑，以及內(nèi)源性免疫效應(yīng)細(xì)胞（如T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）的招募和腫瘤定位，從而提高治療效果副硅。
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