Genetic Analysis of Platelet-Related Genes in Hepatocellular Carcinoma Reveals a Novel Prognostic Signature and Determines PRKCD as the Potential Molecular Bridge

肝細(xì)胞癌中血小板相關(guān)基因的遺傳分析揭示了一種新的預(yù)后特征并確定PRKCD為潛在的分子橋梁

發(fā)表期刊：Biol Proced Online

發(fā)表日期：2022 Dec 3

影響因子：7.717

DOI:? 10.1186/s12575-022-00185-9

一每聪、研究背景

????????HCC作為原發(fā)性肝癌的主要類型，目前仍然是全球公共衛(wèi)生管理的一個嚴(yán)重挑戰(zhàn)跋涣。雖然根治性手術(shù)和微創(chuàng)治療大大改善了早期HCC患者的預(yù)后斜纪，但大多數(shù)人被診斷時已經(jīng)是不適合手術(shù)的晚期搔弄，而且由于各地區(qū)預(yù)防意識和醫(yī)療資源的差異幅虑，HCC患者的整體預(yù)后也有明顯的差異。

????????血小板的異常變化可以通過多樣化的機(jī)制介導(dǎo)腫瘤惡性進(jìn)展和化療耐藥顾犹，這是一個長期存在且被廣泛認(rèn)可的概念倒庵。一般來說，血小板計數(shù)的異常增加被認(rèn)為有助于多種隱匿性惡性腫瘤的早期診斷炫刷，也可以作為接受相應(yīng)治療的患者生存率的有力預(yù)測指標(biāo)加以利用擎宝。

二、材料與方法

1浑玛、數(shù)據(jù)來源

1） 在TCGA-CIHC隊列中提取了370個具有完整生存和病理數(shù)據(jù)的HCC病例作為訓(xùn)練集

2） GSE14520隊列中的221個HCC病例和ICGC-LIRI隊列中的227個病例具有可用的表達(dá)數(shù)據(jù)和臨床信息绍申，作為外部獨立驗證數(shù)據(jù)集

3） 300個與血小板生物學(xué)功能相關(guān)的血小板相關(guān)基因（PRGs）

4） 兩種人類HCC細(xì)胞系，包括HepG2和MHCC97H

2顾彰、分析流程

流程圖

三极阅、實驗結(jié)果

01 - 基于29個預(yù)后相關(guān)的PRG的HCC亞型聚類分析

????????分析了TCGA-CIHC隊列中的DEPRGs，結(jié)果表明涨享，與訓(xùn)練集中的正常標(biāo)本相比筋搏，90個PRGs在腫瘤組織中上調(diào)或下調(diào)。更具體地說厕隧，15個PRGs在正常標(biāo)本中上調(diào)奔脐，而其余75個PRGs在HCC組織中相對提高（圖2A）俄周。進(jìn)行了高置信度（0.7）的PPI分析來描述這些DEPRGs的功能關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（圖2B）。此外髓迎，還計算了相關(guān)DEPRGs之間的相關(guān)系數(shù)峦朗，如圖2C所示，除了PLG竖般、ORM1甚垦、SPP2、HRAS涣雕、PPIA和ALB之間存在負(fù)相關(guān)外艰亮，大多數(shù)PRGs都具有正的調(diào)節(jié)關(guān)系。隨后挣郭，為了更好地識別這些DEPRG的潛在生物學(xué)功能迄埃，作者進(jìn)行了GO富集分析，結(jié)果表明兑障，PRG明顯富集的GO術(shù)語分別是BP中的 "血小板脫顆粒和激活"侄非、CC中的 "血小板α顆粒 "以及MF中的 "生長因子活性"，這意味著這些差異性基因與血小板密切相關(guān)（圖2D）流译。

圖2 血小板相關(guān)基因（PRG）的表達(dá)和功能注釋

????????基于90個DEPRGs逞怨，進(jìn)一步進(jìn)行單因素回歸分析，以獲得與預(yù)后相關(guān)的PRGs福澡。如圖3A所示叠赦，發(fā)現(xiàn)了29個具有預(yù)后價值的PRGs，除了SPP2和GNA14革砸，其余的PRGs被認(rèn)為是訓(xùn)練集中HCC患者的風(fēng)險因素除秀。他們的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)也顯示在圖3B。此外算利，預(yù)后基因表達(dá)對HCC患者OS的影響也通過KM生存曲線更直觀地顯示出來（圖3C）册踩。

圖3 與預(yù)后相關(guān)的PRG

????????基于29個預(yù)后相關(guān)的PRG，作者進(jìn)一步利用無監(jiān)督聚類分析來識別不同的HCC亞型效拭。在TCGA-CIHC隊列中確定了兩個不同的集群（C1集群：239例暂吉，C2集群：131例）（圖4A）。OS和PFS顯示缎患，兩種HCC亞型之間存在明顯的生存差異借笙，與C1群相比，C2群患者的預(yù)后較差（圖4B）较锡。此后业稼，分析了HCC集群與臨床病理參數(shù)之間的內(nèi)在聯(lián)系，圖4C顯示蚂蕴，集群C2的病例與大多數(shù)PRG的高表達(dá)和較差的臨床特征密切相關(guān)低散，包括T期俯邓、腫瘤期和病理分級，這也證實了該HCC亞型的預(yù)后不佳熔号。為了進(jìn)一步探索不同集群之間功能通路和免疫特征的差異稽鞭，在R軟件中進(jìn)行了GSVA和ssGSEA分析。如圖4D所示引镊，與C1群相比朦蕴，C2亞型主要富集于KEGG途徑，如細(xì)胞周期弟头、同源重組吩抓、DNA復(fù)制、癌癥相關(guān)（如膀胱癌赴恨、胰腺癌和腎細(xì)胞癌）途徑和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸疹娶，包括NOD樣受體和mTOR信號途徑，意味著C2群可能與HCC的發(fā)生和演變有密切關(guān)系伦连。此外雨饺，采用GO和KEGG分析，對兩種不同亞型之間確定的DEGs進(jìn)行功能注釋惑淳，并分別顯示兩者的前10個富集term（圖4E-F）额港。

????????此外，根據(jù)ssGSEA算法計算的免疫浸潤分?jǐn)?shù)歧焦，觀察到幾個免疫細(xì)胞（包括aDCs锹安、iDCs、pDCs倚舀、巨噬細(xì)胞、Th1和Th2細(xì)胞以及Tregs）在C2群中有較高的浸潤水平忍宋，而肥大細(xì)胞在C1亞型中有較高的浸潤分?jǐn)?shù)（圖4G）痕貌。同樣，大多數(shù)免疫功能糠排，如APC共抑制和共刺激舵稠、CCR、檢查點入宦、HLA哺徊、MHC I類、副炎癥乾闰，以及T細(xì)胞共抑制和共刺激落追，在集群C2中顯示出較高的得分，而I/II型IFN反應(yīng)主要富集在集群C1（圖4H）涯肩。眾所周知轿钠，腫瘤免疫微環(huán)境與腫瘤的發(fā)展和免疫治療反應(yīng)密切相關(guān)巢钓，因此，兩種不同的HCC亞型之間浸潤免疫細(xì)胞和免疫功能的差異可能是決定免疫治療效果和HCC患者預(yù)后的關(guān)鍵因素疗垛。

圖4 TCGA-CIHC隊列中預(yù)后性PRG的聚類分析

02 - 血小板相關(guān)風(fēng)險特征

????????首先應(yīng)用之前獲得的29個候選預(yù)后相關(guān)的PRGs症汹，通過LASSO COX回歸分析建立風(fēng)險模型（圖1）。然后贷腕，根據(jù)各自的基因表達(dá)和回歸系數(shù)背镇，構(gòu)建了一個包含12個PRGs的風(fēng)險特征，公式如下：風(fēng)險分?jǐn)?shù)=（0.029 * PRKCD）+（0.066 * HRAS）+（- 0.021 * SPP2）+（0.050 * TUBA4A）+（- 0.370 * GNA14）+（0.035 * EGF）+（0.066 * GNG4）+（0.109 * CFL1）+（0.028 * PPIA）+（0.231 * GNA12）+（0.150 * OLA1）+（0.080 * ANXA5）泽裳。訓(xùn)練集中的HCC患者隨后根據(jù)風(fēng)險得分的中位數(shù)被分為兩個不同的風(fēng)險組（185例高風(fēng)險和185例低風(fēng)險）瞒斩，KM生存曲線表明，與低風(fēng)險患者相比诡壁，高風(fēng)險患者的OS較差（圖5A）济瓢。此外，類似的結(jié)果在外部數(shù)據(jù)集中得到了進(jìn)一步的證實妹卿，在GSE14520和ICGC-LIRI隊列中旺矾，高危患者的OS明顯低于低味峥耍患者（圖5B-C）箕宙。而圖5D-F中也描述了各自隊列中不同風(fēng)險組之間風(fēng)險評分分布、生存狀態(tài)和風(fēng)險基因表達(dá)模式的差異铺纽。此外柬帕，t-SNE以及PCA分析也表明，預(yù)后模型在訓(xùn)練和外部驗證隊列中都能有效地將患者區(qū)分為不同的風(fēng)險組（圖5G-I）狡门。

圖5 血小板相關(guān)風(fēng)險模型的建立和驗證

????????為了估計風(fēng)險特征在預(yù)后預(yù)測中的效率陷寝，作者分別計算了1年、2年和3年ROC曲線中的AUCs其馏。結(jié)果顯示凤跑，TCGA-LIHC隊列的年標(biāo)準(zhǔn)化AUC為0.772、0.731和0.717叛复，GSE14520隊列為0.705仔引、0.672和0.664，ICGC-LIRI隊列為0.720褐奥、0.708和0.706（圖6A）咖耘，這意味著風(fēng)險特征在預(yù)后評估中有良好的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。同時撬码，還將風(fēng)險特征與其他已發(fā)表的預(yù)測模型進(jìn)行了比較儿倒，用一致性指數(shù)（C-index）來評估不同風(fēng)險特征的預(yù)測能力，用限制性平均生存時間（RMS）來比較不同風(fēng)險模型區(qū)分的組間生存差異呜笑。據(jù)觀察义桂，本研究風(fēng)險特征與其他特征相比找筝，具有更高的C-指數(shù)和更值得注意的生存差異，表明預(yù)測模型在橫向比較中也有一些優(yōu)勢（圖6B-C）慷吊。此外袖裕，還分別顯示了這些對比性風(fēng)險特征的1年、3年和5年ROC曲線以及生存曲線（圖6D-E）溉瓶。

圖6 預(yù)測特征的預(yù)測效率的交叉驗證

????????隨后急鳄，為了探討簽名在具有不同臨床特征的患者中的預(yù)后價值，作者進(jìn)一步分析了風(fēng)險組和臨床特征之間是否存在明顯的聯(lián)系堰酿。結(jié)果表明疾宏，高風(fēng)險評分與腫瘤分期（II-III期）、T期（T2-3）和病理分級（G3）的惡化密切相關(guān)（圖7A）触创。同時坎藐，風(fēng)險分?jǐn)?shù)和HCC集群之間也有明顯的聯(lián)系，臨床結(jié)果差的C2集群與高風(fēng)險分?jǐn)?shù)明顯相關(guān)（圖7B）哼绑，圖7C中用Sankey圖描述了集群岩馍、風(fēng)險組和患者狀態(tài)之間的線性關(guān)系。此外抖韩，這些風(fēng)險基因在訓(xùn)練組和其他兩個外部隊列中的相關(guān)性顯示在圖7D蛀恩。隨后，進(jìn)行了單協(xié)分析和多協(xié)分析來評估風(fēng)險評分的獨立預(yù)后效果茂浮，訓(xùn)練組的單協(xié)分析顯示双谆，風(fēng)險評分和其他幾個變量（腫瘤分期，T/M期）都是預(yù)后不良的危險因素席揽，多協(xié)分析進(jìn)一步證明了風(fēng)險評分作為獨立危險因素的能力顽馋。同時，在GSE14520隊列中幌羞，BCLC階段以及風(fēng)險評分都通過多因素分析被證明是獨立危險因素寸谜，類似的結(jié)果也在ICGC-LIRI隊列中發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險評分新翎，腫瘤分期，和病理等級被證實是獨立的危險因素住练，而性別被認(rèn)為是患者OS的保護(hù)因素（圖7E）地啰。總之讲逛，這些發(fā)現(xiàn)表明亏吝，模型所包含的12個基因的風(fēng)險特征與臨床特征密切相關(guān)，也具有良好的預(yù)測能力盏混，有望作為HCC患者的潛在預(yù)后指標(biāo)蔚鸥。

圖7 風(fēng)險特征的臨床意義

????????考慮到TCGA-LIHC隊列中不同風(fēng)險組之間在生物過程和功能通路方面的潛在差異惜论，作者同時進(jìn)行了GSVA和GSEA分析，以進(jìn)行個體化調(diào)查止喷。GSVA（GO部分）結(jié)果表明馆类，高風(fēng)險患者中明顯富集的GO術(shù)語是BP中的 "蛋白質(zhì)定位和折疊的調(diào)節(jié)"、"細(xì)胞周期G2-M期轉(zhuǎn)換的調(diào)節(jié)"和"有絲分裂過程"弹谁。在MF中的"DNA聚合酶結(jié)合 "和"泛素樣蛋白結(jié)合酶活性"乾巧，以及在CC中的"無絲分裂促進(jìn)復(fù)合物"，這意味著高風(fēng)險評分與細(xì)胞周期和有絲分裂過程密切相關(guān)预愤，這可能與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的調(diào)解有關(guān)沟于。而在低風(fēng)險患者中富集的主要GO術(shù)語包括BP中的"代謝相關(guān)過程"、"凝血和纖維蛋白溶解過程"植康，MF中的"酶活性"和CC中的"血小板致密顆粒腔"旷太，表明低風(fēng)險評分與血小板和代謝相關(guān)過程緊密相連。此外销睁，幾個值得注意的KEGG途徑供璧，如 "細(xì)胞周期"、"DNA復(fù)制"榄攀、"RNA降解"以及"泛素介導(dǎo)的蛋白分解"都明顯集中在高風(fēng)險組嗜傅，相比之下，多個代謝相關(guān)的過程檩赢，如 "氮代謝"吕嘀、"氨基酸和脂類相關(guān)代謝"以及"藥物代謝細(xì)胞色素P450 "主要集中在低風(fēng)險組（圖8A）。隨后贞瞒，用GSEA分析來驗證上面得到的生物注釋偶房。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高尉患者集中的主要KEGG途徑是 "細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用"棕洋、"ECM受體相互作用"和"神經(jīng)活性配體-受體相互作用"，而"補(bǔ)體和凝血級聯(lián)"乒融、"藥物代謝細(xì)胞色素P450 "以及 "脂肪酸代謝"主要集中于低侮蹋患者（圖8B）。GO分析表明赞季，與高風(fēng)險分?jǐn)?shù)相關(guān)的頂級術(shù)語是"體液免疫反應(yīng)"愧捕、"吞噬作用"和"免疫球蛋白復(fù)合物"，而"α氨基酸分解過程"申钩、"藥物代謝過程"和"環(huán)氧化酶P450途徑"是與低風(fēng)險分?jǐn)?shù)相關(guān)的主要術(shù)語（圖8C）次绘。此外，在兩個風(fēng)險組之間篩選出328個DEGs，并根據(jù)這些DEGs采用GO和KEGG分析邮偎，結(jié)果顯示在圖8D管跺。

圖8 TCGA-LIHC隊列中不同風(fēng)險組之間的功能富集分析

03 - 免疫學(xué)特征的調(diào)查

????????根據(jù)多種免疫算法描繪的免疫學(xué)景觀，發(fā)現(xiàn)不同風(fēng)險組之間的浸潤性免疫細(xì)胞存在明顯的差異禾进，免疫細(xì)胞的浸潤水平與風(fēng)險評分呈正相關(guān)（圖9A）豁跑。而基于ssGSEA方法的免疫分析進(jìn)一步證實，大多數(shù)免疫細(xì)胞（包括aDCs命迈、iDCs贩绕、巨噬細(xì)胞、Tfh和Th2細(xì)胞以及Tregs）在高風(fēng)險患者中被計算出較高的浸潤分?jǐn)?shù)壶愤，反之淑倾，其他免疫細(xì)胞如肥大細(xì)胞和NK細(xì)胞在低風(fēng)險患者中顯示出較高的浸潤水平。關(guān)于免疫功能征椒，如 "APC共刺激"娇哆、"CCR "以及 "MHC I類 "與高風(fēng)險分?jǐn)?shù)相關(guān)，而 "細(xì)胞溶解活性 "和 "I/II型IFN反應(yīng)"等功能則與低風(fēng)險分?jǐn)?shù)相關(guān)（圖9B）勃救。這些發(fā)現(xiàn)與之前聚類分析中得到的結(jié)果基本一致碍讨，這意味著在兩個亞組分析中獲得的這些觀察結(jié)果在一定程度上是令人信服的。此外蒙秒，分別計算了風(fēng)險PRG和免疫細(xì)胞之間的相關(guān)系數(shù)勃黍，并在圖9C中描述。此外晕讲，免疫檢查點基因以及與抗原表達(dá)和免疫反應(yīng)有關(guān)的HLA基因的表達(dá)水平差異也顯示在圖9D中覆获。幾乎所有這些基因在高危組中都顯示出較高的表達(dá)水平，這表明以個人風(fēng)險分?jǐn)?shù)區(qū)分的兩個不同群體的免疫狀態(tài)可能存在潛在差異瓢省。

圖9 按血小板相關(guān)預(yù)后特征分類的TCGA-LIHC隊列中患者的免疫狀況

04 - 基因突變和藥敏分析

????????考慮到體細(xì)胞突變在腫瘤進(jìn)展和個體臨床治療中的潛在價值弄息，作者分別分析和描述了TCGA-CIHC隊列中整個和不同風(fēng)險組的患者的體細(xì)胞突變情況。瀑布圖分別顯示了整個隊列中患者的體細(xì)胞突變特征（圖10A）勤婚，以及兩個不同風(fēng)險組中的患者（圖10B）摹量。簡而言之，與低風(fēng)險患者相比馒胆，高風(fēng)險患者的突變頻率更高缨称，而錯義突變是兩個風(fēng)險組中最常見的突變模式。具體來說祝迂，TP53的錯義突變在高文谰。患者中明顯頻繁，而AXIN1的框移插入在低我菏蓿患者中則相對常見骂删。

????????作者還探討了風(fēng)險評分和TIDE評分之間的關(guān)系，以研究風(fēng)險模型在免疫治療預(yù)測中的潛在意義四啰。結(jié)果表明宁玫，兩個變量之間存在明顯的負(fù)相關(guān)，低風(fēng)險患者的TIDE評分較高柑晒，這意味著我們的風(fēng)險特征具備免疫治療預(yù)測的能力欧瘪，與高風(fēng)險患者相比，低風(fēng)險患者可能更容易受到免疫治療的影響（圖10C）匙赞。

????????隨后佛掖，分析了風(fēng)險評分與常用化療藥物的IC50值之間的相關(guān)性，以探索可行的敏感藥物涌庭。如圖10D所示芥被。10D顯示，在高風(fēng)險組中觀察到吉西他濱坐榆、多柔比星拴魄、硼替佐米、博萊霉素席镀、比卡魯胺匹中、貝沙羅汀、絲裂霉素C和obatoclax mesylate的IC50值較低豪诲。這意味著高風(fēng)險患者可能從這些化療藥物中獲益顶捷，而低風(fēng)險患者可能從以下藥物中獲益，包括厄洛替尼屎篱、多西他賽服赎、二甲雙胍、環(huán)丙胺芳室、博舒替尼专肪、阿西替尼、尼羅替尼和吉非替尼堪侯。

圖10 對不同風(fēng)險狀態(tài)的患者進(jìn)行腫瘤突變和藥物敏感性分析

05 - 體外功能驗證

????????為了進(jìn)一步研究腫瘤細(xì)胞和血小板在體外的相互作用嚎尤，首先從人類外周血中提取和分離血小板，然后與HCC細(xì)胞（HepG2和MHCC97H）共培養(yǎng)48小時伍宦。圖11A顯示芽死，RT-qPCR的結(jié)果表明，PRKCD次洼、HRAS关贵、TUBA4A、EGF卖毁、GNG4揖曾、CFL1落萎、PPIA、GNA12炭剪、OLA1和ANXA5的mRNA表達(dá)水平在血小板刺激后明顯升高练链，而SPP2和GNA14的表達(dá)則呈現(xiàn)明顯下降趨勢，這與預(yù)后特征中這些風(fēng)險基因的表達(dá)模式正好一致奴拦。同時媒鼓，N-cadherin（N-ca）、Vimentin（Vim）和Snail的表達(dá)也明顯增加错妖，而E-cadherin（E-ca）的表達(dá)在HepG2和MHCC97H細(xì)胞中都顯示出相反的趨勢绿鸣，這意味著血小板刺激可以誘導(dǎo)HCC細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）（圖11B）。

圖11

????????隨后暂氯，考慮到研究支持PRKCD和血小板之間的密切關(guān)系潮模，作者選擇PRKCD作為目標(biāo)分子進(jìn)行進(jìn)一步探索。如圖12A-B所示痴施，首先通過si-PRKCD轉(zhuǎn)染敲除PRKCD的mRNA和蛋白表達(dá)水平再登，轉(zhuǎn)染24小時后，加入血小板并與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)48小時晾剖。隨后锉矢，我們研究了不同的轉(zhuǎn)染處理（包括si-NC（對照）、si-PRKCD-1齿尽、si-PRKCD-2沽损、si-PRKCD-1 + PLT、si-PRKCD-2 + PLT）對HCC細(xì)胞活力和運動能力的影響循头。CCK-8試驗和菌落形成試驗都表明绵估，兩個HCC細(xì)胞的增殖活力受到PRKCD沉默的明顯抑制，同樣卡骂，這種抑制性影響可以通過血小板刺激得到糾正（圖12C-D）国裳。此外，轉(zhuǎn)孔實驗表明全跨，PRKCD沉默對HepG2以及MHCC97H細(xì)胞的侵襲和遷移能力有明顯的抑制作用缝左，這可以通過與血小板直接共培養(yǎng)而得到逆轉(zhuǎn)（圖12E）。而傷口愈合試驗進(jìn)一步證明浓若，PRKCD的減少可以明顯減弱HepG2和MHCC97H細(xì)胞的遷移能力渺杉，這種抑制性影響顯然被補(bǔ)充血小板所逆轉(zhuǎn)（圖12F）。這些發(fā)現(xiàn)表明挪钓，血小板刺激可以上調(diào)PRKCD的表達(dá)是越，通過體外實驗進(jìn)一步證實PRKCD參與介導(dǎo)腫瘤惡性表型，暗示PRKCD參與血小板誘導(dǎo)的HCC進(jìn)展碌上。

圖12 PRKCD對HCC細(xì)胞增殖倚评、侵襲和遷移的體外驗證

????????雖然作為一個正反饋回路浦徊，PRKCD是否能影響血小板的激活仍然不清楚。在此天梧，假設(shè)HCC細(xì)胞中PRKCD的表達(dá)水平可以影響體外血小板的激活辑畦。為了證實假設(shè)，首先通過si-PRKCD轉(zhuǎn)染抑制細(xì)胞PRKCD的表達(dá)水平（本節(jié)選擇抑制性能較好的si-PRKCD-1）腿倚，然后利用PRKCD沉默的HCC細(xì)胞直接接觸刺激分離的血小板，最終用流式細(xì)胞儀分析血小板的激活水平蚯妇。結(jié)果表明敷燎，與陰性對照組相比，PRKCD沉默的HCC細(xì)胞可以有效地抑制血小板的激活水平（圖13）箩言。綜上所述硬贯，這些結(jié)果初步證明了我們的風(fēng)險基因PRKCD既可以參與調(diào)控癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，也可以在體外調(diào)控血小板的激活陨收，這意味著PRKCD可能在HCC細(xì)胞和血小板的交叉對話中充當(dāng)了關(guān)鍵的分子橋梁饭豹，也在血小板誘導(dǎo)的HCC進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。

圖13 流式細(xì)胞儀檢測與癌細(xì)胞共培養(yǎng)后的血小板

四务漩、結(jié)論

????????這項工作為HCC患者的預(yù)后評估揭示了一個新的血小板相關(guān)風(fēng)險特征拄衰，并證實了PRKCD是HCC細(xì)胞和血小板之間相互作用的關(guān)鍵信使，在介導(dǎo)血小板誘導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用饵骨。這篇論文可能會加強(qiáng)人們對血小板在HCC腫瘤微環(huán)境中的認(rèn)知翘悉，并為進(jìn)一步探索有價值的、潛在的HCC治療策略開辟了新的視野居触。