背景
中華醫(yī)學會感染病學分會和肝病學分會于2005年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1版)，并分別于2010年和2015年進行了更新。近4年來宵溅，國內(nèi)外有關(guān)慢性HBV感染的基礎(chǔ)和臨床研究都取得了重要進展轩猩，為更好地規(guī)范慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的預防、診斷和治療荡碾，助力實現(xiàn)WHO提出的"2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅"的目標谨读，再次更新本指南。
一坛吁、術(shù)語（定義）
1．慢性HBV感染：
HBsAg和(或)HBV DNA陽性6個月以上劳殖。
2．CHB~慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)：
由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。
3．HBV再激活(HBV reactivation)：
HBsAg陽性/抗-HBc陽性拨脉，或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療或化學治療時哆姻，HBV DNA較基線升高≥2 lg IU/mL，或基線HBV DNA陰性者轉(zhuǎn)為陽性玫膀，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性矛缨。
4．HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAg clearance)：
既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。
5．HBeAg血清學轉(zhuǎn)換(HBeAg seroconversion)：
既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失帖旨，抗-HBe出現(xiàn)箕昭。
6．乙型肝炎康復(resolved hepatitis B)：
曾有急性或CHB病史，現(xiàn)為HBsAg持續(xù)陰性解阅、抗-HBs陽性或陰性落竹、抗-HBc陽性、HBV DNA低于最低檢測下限瓮钥、ALT在正常范圍筋量。
7．病毒學突破(virologic breakthrough)：
核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleotide analogues，NAs)治療依從性良好的患者碉熄，在未更改治療的情況下桨武，HBV DNA水平比治療中最低值升高> 1 lg IU/mL，或轉(zhuǎn)陰性后又轉(zhuǎn)為陽性锈津，并在1個月后以相同試劑重復檢測確證呀酸，可有或無ALT升高。
8．病毒學復發(fā)(virologic relapse)：
獲得病毒學應答的患者停藥后琼梆，間隔1個月2次檢測HBV DNA均>2×103?IU/mL性誉。
9．耐藥(drug resistance)：
在抗病毒治療過程中窿吩，檢測到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥(genotypic resistance)错览。體外實驗顯示纫雁，抗病毒藥物敏感性降低，并與基因耐藥相關(guān)倾哺，稱為表型耐藥(phenotypic resistance)轧邪。針對1種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外1種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(cross resistance)羞海。至少對2種不同類別的NAs耐藥忌愚，稱為多重耐藥(multidrug resistance)。
二却邓、流行病學和預防
(一)流行病學
據(jù)WHO報道硕糊，全球約有2.57億慢性HBV感染者，非洲地區(qū)和西太平洋地區(qū)占68%腊徙。
2014年简十，中國CDC對全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲昧穿、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%勺远、0.94%和4.38%。
據(jù)估計时鸵，目前我國一般人群HBsAg流行率為5%～6%胶逢，慢性HBV感染者約7 000萬例，其中CHB患者約為2 000萬～3 000萬例饰潜。
HBV經(jīng)母嬰初坠、血液(包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷)和性接觸傳播。在我國實施新生兒乙型肝炎疫苗免疫規(guī)劃前彭雾，HBV以母嬰傳播為主碟刺，占30%～50%，多發(fā)生在圍生期薯酝，通過HBV陽性母親的血液和體液傳播半沽。
有注射毒品史、應用免疫抑制劑治療的患者吴菠，既往有輸血史者填、接受血液透析的患者，HCV感染者做葵、HIV感染者占哟、HBsAg陽性者的家庭成員、有接觸血液或體液職業(yè)危險的衛(wèi)生保健人員和公共安全工作人員、囚犯榨乎，以及未接種乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有較高的HBV感染風險怎燥。
由于對獻血員實施嚴格的HBsAg和HBV DNA篩查，采取安全注射措施蜜暑，經(jīng)輸血或血液制品傳播已較少發(fā)生铐姚。HBV也可經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播，如修足史煎、文身谦屑、扎耳環(huán)孔驳糯、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露篇梭、共用剃須刀和牙具等。與HBV感染者發(fā)生無防護的性接觸酝枢，特別是有多個性伴侶者恬偷、男男同性性行為者，其感染HBV的危險性高帘睦。
HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播袍患。因此，日常學習竣付、工作或生活接觸诡延，如在同一辦公室工作(包括共用計算機等)、握手古胆、擁抱肆良、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸逸绎，不會傳染HBV惹恃。流行病學和實驗研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(蚊和臭蟲等)傳播。
(二)預防
1．保護易感人群
乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒棺牧，其次為嬰幼兒巫糙，15歲以下未免疫人群和高危人群。
乙型肝炎疫苗全程需接種3針颊乘，按照0参淹、 1和6個月的程序，即接種第1針疫苗后乏悄，在1個月和6個月時注射第2針和第3針浙值。接種乙型肝炎疫苗越早越好。新生兒接種部位為上臂外側(cè)三角肌或大腿前外側(cè)中部肌內(nèi)注射纲爸；兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射亥鸠。患重癥疾病的新生兒，如極低出生體質(zhì)量兒负蚊、嚴重出生缺陷神妹、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等家妆，應在生命體征平穩(wěn)后鸵荠，盡早接種第1針乙型肝炎疫苗。
新生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量：①重組酵母乙型肝炎疫苗每針次10 μg伤极，不論母親HBsAg陽性與否蛹找；②重組中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)細胞乙型肝炎疫苗哨坪，每針次10 μg或20 μg庸疾，HBsAg陰性母親的新生兒接種10 μg；HBsAg陽性母親的新生兒接種20 μg当编。
對成人建議接種3針20 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg重組CHO細胞乙型肝炎疫苗届慈。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量(如60 μg)和針次忿偷；對0金顿、1和6個月程序無應答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個月時檢測血清抗-HBs鲤桥，如仍無應答揍拆，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)30年茶凳，因此嫂拴，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫，但對高危人群或免疫功能低下者等可監(jiān)測抗-HBs慧妄，如抗-HBs<10 mIU/mL顷牌，可再次接種1針乙型肝炎疫苗。
未感染過HBV的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的塞淹；除按常規(guī)程序接種外窟蓝，加速疫苗接種程序(0、1和2個月程序)已被證明是可行和有效的饱普。
意外暴露者是指其破損的皮膚或黏膜接觸HBsAg陽性或HBsAg不詳患者的血液或體液运挫，或被其污染的針頭刺傷者。
2．管理傳染源
對首次確定的HBsAg陽性者套耕，如符合傳染病報告標準的谁帕，應按規(guī)定向當?shù)谻DC報告，并建議對其家庭成員進行血清HBsAg冯袍、抗-HBs和抗-HBc檢測匈挖，對易感者接種乙型肝炎疫苗碾牌。
HBV感染者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA水平，與血清ALT儡循、AST和膽紅素水平無關(guān)舶吗。建議在不涉及入托、入學择膝、入職的健康體格檢查和醫(yī)療活動中誓琼，積極檢測HBV感染標志物，以達到早期診斷肴捉、早期治療腹侣、降低疾病危害的目的。對慢性HBV感染者的隨訪見"十五齿穗、慢性HBV感染者的監(jiān)測和隨訪管理"部分傲隶。慢性HBV感染者應避免與他人共用牙具、剃須刀缤灵、注射器及取血針等伦籍，禁止獻血、捐獻器官和捐獻精子等腮出，并定期接受醫(yī)學隨訪。其家庭成員或性伴侶應盡早接種乙型肝炎疫苗芝薇。
3．切斷傳播途徑
大力推廣安全注射(包括取血針和針灸針等針具)胚嘲，并嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的標準預防(standard precaution)原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)洛二、刮臉馋劈、修腳、穿刺和文身等器具應嚴格消毒晾嘶。若性伴侶為HBsAg陽性者妓雾，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侶的健康狀況不明時垒迂，應使用安全套械姻，以預防HBV和其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦机断，應盡量避免羊膜腔穿刺楷拳，保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機會吏奸。
推薦意見1：新生兒乙型肝炎疫苗預防
①對于HBsAg陰性母親的新生兒欢揖，在出生12 h內(nèi)盡早接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗(A1)奋蔚。
②對于HBsAg陽性母親的新生兒她混，在出生12 h內(nèi)盡早注射100 IU乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin烈钞，HBIG)，同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗坤按，并在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗棵磷。建議對HBsAg陽性母親所生兒童，于接種第3針乙型肝炎疫苗后1～2個月時進行HBsAg和抗-HBs檢測晋涣。若HBsAg陰性仪媒、抗-HBs<10 mIU/mL，可按0谢鹊、1和6個月免疫程序再接種3針乙型肝炎疫苗算吩；若HBsAg陽性，為免疫失敗佃扼，應定期監(jiān)測(A1)偎巢。
③對于HBsAg不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒兼耀，在出生12 h內(nèi)盡早接種第1針乙型肝炎疫苗和HBIG压昼；滿1月齡后，再按0瘤运、1和6個月程序完成3針乙型肝炎疫苗免疫(A1)窍霞。
④新生兒在出生12 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳(B1)拯坟。推薦意見2：對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童但金，應及時進行補種。第1針與第2針間隔時間應≥28 d郁季，第2針與第3針間隔時間應≥60 d(A1)冷溃。
推薦意見3：對于免疫功能低下或無應答的成人，應增加疫苗接種劑量(如60 μg)和針次梦裂；對3針免疫程序無應答者似枕，可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后l～2個月時檢測血清抗-HBs年柠，如仍無應答凿歼，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。
推薦意見4：意外暴露HBV者可按照以下方法處理
①在傷口周圍輕輕擠壓彪杉，排出傷口中的血液毅往，再對傷口用0.9%NaCl溶液沖洗，然后用消毒液處理(A1)派近。
②應立即檢測HBV DNA攀唯、HBsAg，3～6個月后復查(A1)渴丸。
③如接種過乙型肝炎疫苗侯嘀，且已知抗-HBs陽性(抗-HBs≥10 mIU/mL)者另凌，可不進行處理。如未接種過乙型肝炎疫苗戒幔，或雖接種過乙型肝炎疫苗吠谢，但抗-HBs<10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳者，應立即注射HBIG 200～400 IU诗茎，同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗(20 μg)工坊，于1個月和6個月后分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗(20 μg)(A1)。推薦意見5：鼓勵在不涉及入托敢订、入學和入職的健康體格檢查中或就醫(yī)時王污，進行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查楚午；對高危人群昭齐、孕婦、接受抗腫瘤(化學治療或放射治療)或免疫抑制劑或直接抗HCV藥物治療者矾柜、HIV感染者阱驾，篩查HBsAg、抗-HBc和抗-HBs怪蔑，對均陰性者里覆，建議接種乙型肝炎疫苗(B1)。
三饮睬、病原學
HBV屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)租谈，是有包膜的DNA病毒，基因組長約3.2 kb捆愁，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg窟却、HBcAg昼丑、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白夸赫。HBV的抵抗力較強菩帝，但65 ℃中10 h、煮沸10 min或高壓蒸汽均可滅活HBV茬腿。環(huán)氧乙烷呼奢、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等對HBV也有較好的滅活效果切平。
BV通過肝細胞膜上的鈉離子-盼沾。磺膽酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)作為受體進入肝細胞悴品。侵入肝細胞后禀综，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細胞核內(nèi)以負鏈DNA為模板简烘，延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA定枷，cccDNA)孤澎。cccDNA半壽(衰)期較長，難以從體內(nèi)徹底清除欠窒，對慢性感染起重要作用覆旭。HBV可以整合入宿主基因。HBV以cccDNA為模板岖妄，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA型将。其中3.5 kb大小的前基因組RNA(pregenome RNA，pgRNA)可釋放入外周血衣吠，血清HBV RNA水平可反映肝組織內(nèi)cccDNA的活性茶敏，并可能與患者病毒學應答和預后有關(guān)。HBV至少有9種基因型(A型至Ⅰ型)和1種未定基因型(J型)缚俏。我國以B基因型和C基因型為主惊搏。B型和C型HBV感染者的母嬰傳播發(fā)生率高于其他基因型，C型與較早進展為HCC相關(guān)忧换。HBV基因型與疾病進展和干擾素-α治療應答有關(guān)恬惯。HBeAg陽性患者對干擾素-α治療的應答率，B型高于C型亚茬，A型高于D型酪耳。
四、自然史及發(fā)病機制
(一)自然史
HBV感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用刹缝，其中HBV感染時的年齡是影響慢性化的主要因素之一碗暗。新生兒及1歲以下嬰幼兒的HBV感染慢性化風險為90%，我國在實施乙型肝炎疫苗免疫規(guī)劃前梢夯，HBV感染者多為圍生期或嬰幼兒時期感染言疗。HBV母嬰阻斷在全球取得了巨大成功。我國對HBsAg陽性母親的新生兒已全面推廣聯(lián)合免疫(乙型肝炎疫苗聯(lián)合HBIG)等措施颂砸，但仍有約5%～7%新生兒發(fā)生母嬰傳播噪奄，其中HBeAg陽性孕婦中為7%～11%，HBeAg陰性孕婦中為0～1%人乓。
慢性HBV感染的自然史根據(jù)自然病程一般可劃分為4個期勤篮，即免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期(HBeAg陽性CHB)色罚、免疫控制期(非活動HBsAg攜帶狀態(tài))和再活動期(HBeAg陰性CHB)碰缔，見表2(詳見"九、臨床診斷"部分)保屯。并非所有慢性HBV感染者都經(jīng)過以上4個期手负。青少年和成年時期感染HBV涤垫，多無免疫耐受期，直接進入免疫清除期竟终。
免疫清除期患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg血清學轉(zhuǎn)換蝠猬，年發(fā)生率為2%～15%。年齡<40歲统捶、ALT升高榆芦、HBV A基因型和B基因型患者的發(fā)生率較高。HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后喘鸟，每年有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg清除匆绣。研究顯示，HBsAg消失10年后什黑，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA崎淳。>50歲，或已有肝硬化愕把，或合并HCV或HDV感染者拣凹，即使HBsAg消失，仍有可能發(fā)生HCC恨豁，但發(fā)生率較低嚣镜。
未經(jīng)抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2%～10%，危險因素包括宿主(年齡較大橘蜜、男性菊匿、發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換時>40歲、ALT持續(xù)升高)计福，病毒(HBV DNA>2×10^3 IU/mL)跌捆，HBeAg持續(xù)陽性，C基因型象颖，合并HCV疹蛉、HDV或HIV感染，以及合并其他肝損傷因素(如嗜酒或肥胖等)力麸。代償期肝硬化進展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%育韩。非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%克蚂。肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%。肝硬化筋讨、合并糖尿病埃叭、直系親屬中有肝癌者、血清HBsAg高水平悉罕、接觸黃曲霉毒素等均與HCC高發(fā)相關(guān)赤屋。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV復制和感染具有較好的免疫控制能力立镶。研究顯示，即使HBeAg陰性类早、HBV DNA低水平媚媒，不論B基因型還是C基因型，HBsAg水平較高(≥1 000 IU/mL)者發(fā)生HCC的風險仍較高涩僻。
(二)發(fā)病機制
慢性HBV感染的發(fā)病機制較為復雜缭召，迄今尚未完全闡明。HBV不直接殺傷肝細胞逆日，病毒引起的免疫應答是導致肝細胞損傷及炎癥壞死的主要機制嵌巷，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復出現(xiàn)是慢性HBV感染者進展為肝硬化甚至HCC的重要因素。
非特異性(固有)免疫應答在HBV感染初期發(fā)揮重要作用室抽，它啟動后續(xù)特異性(適應性)免疫應答搪哪。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多種蛋白質(zhì)成分坪圾，干擾TLR晓折、維甲酸誘導基因Ⅰ(retinoic acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ)兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導途徑神年，從而抑制非特異性免疫應答的強度捏顺。CHB患者常表現(xiàn)為外周血中髓樣樹突狀細胞(myeloid dendritic cell, mDC)和漿樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cell俩垃，pDC)頻數(shù)降低，且mDC成熟障礙，pDC產(chǎn)生干擾素-α能力明顯降低蓝牲，從而導致機體直接清除病毒和誘生HBV特異性T細胞的能力下降，不利于病毒清除轩勘。
HBV特異性(適應性)免疫應答在清除HBV中起主要作用伞芹。主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類分子限制性的CD8＋細胞毒性T淋巴細胞可誘導病毒感染肝細胞凋亡护奈，也可通過分泌干擾素-γ缔莲，以非細胞溶解機制抑制肝細胞內(nèi)的HBV基因表達和復制。慢性感染時霉旗，HBV特異性T細胞易凋亡痴奏，產(chǎn)生細胞因子和增殖能力均顯著降低，功能耗竭厌秒，可能是導致HBV持續(xù)感染的機制之一读拆。目前認為血清和肝組織中存在大量HBsAg，而HBsAg特異性細胞毒性T淋巴細胞數(shù)量缺乏和(或)功能不足鸵闪，是導致慢性HBV感染者發(fā)生免疫耐受的重要原因檐晕。
五、實驗室檢查
(一)HBV血清學檢測
傳統(tǒng)HBV血清學標志物包括HBsAg、抗-HBs辟灰、HBeAg个榕、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM芥喇。血清HBsAg可由cccDNA轉(zhuǎn)錄為mRNA翻譯產(chǎn)生西采，也可由整合人宿主基因組的HBV DNA序列轉(zhuǎn)錄翻譯而來，HBsAg陽性表示HBV感染乃坤】寥茫抗-HBs為保護性抗體，陽性表示具備HBV免疫力湿诊，見于乙型肝炎康復期及接種乙型肝炎疫苗者狱杰；抗-HBc IgM陽性多見于急性乙型肝炎，慢性HBV感染急性發(fā)作多表現(xiàn)為低水平陽性厅须；抗-HBc總抗體主要是抗-HBc IgG仿畸，只要感染過HBV，不論病毒是否被清除朗和，此抗體多為陽性错沽。
近年來，HBsAg定量檢測已在臨床中被廣泛應用眶拉，其水平可反映疾病分期與疾病進展風險千埃，也可用于指導重組人干擾素和聚乙二醇干擾素-α(peginterferon-α，Peg-IFN-α)治療忆植。
(二)HBV病毒學檢測
1．HBV DNA定量
主要用于評估HBV感染者病毒復制水平放可，是抗病毒治療適應證選擇及療效判斷的重要指標。在抗病毒治療過程中朝刊，獲得持續(xù)病毒學應答可顯著控制肝硬化進展和降低HCC發(fā)生風險耀里。HBV DNA定量采用實時定量聚合酶鏈反應法，檢測下限值因不同生產(chǎn)廠商的試劑而異拾氓。
2．HBV基因分型
目前可鑒定出至少9種(A型至I型)HBV基因型和1種未定基因型(J型)冯挎，一些基因型可分數(shù)種基因亞型。檢測HBV基因型有助于預測干擾素療效咙鞍，判斷疾病預后房官。
3．耐藥突變株檢測
HBV是一個高變異的病毒，在反轉(zhuǎn)錄復制過程中续滋，因RNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能易阳，可使病毒在復制過程中發(fā)生一個或多個核苷酸的變異。HBV可以在慢性持續(xù)性感染過程中自然變異吃粒，也可因抗病毒藥物治療誘導病毒變異，均可導致對抗病毒藥物敏感性下降拒课。及時進行耐藥突變株檢測有助于臨床醫(yī)師判斷耐藥發(fā)生并盡早調(diào)整治療方案徐勃。目前事示，臨床常用的耐藥檢測方法包括逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)序列測定和線性探針反向雜交法(INNO-LIPA試劑盒)。
(三)HBV新型標志物檢測
1．抗-HBc抗體定量
新型雙抗原夾心法可定量檢測血清抗-HBc水平僻肖。在自然史研究中肖爵，免疫清除期和再活動期患者抗-HBc定量水平顯著高于免疫耐受期和低復制期。HBeAg陽性CHB患者基線抗-HBc定量水平可預測Peg-IFN-α和NAs的療效臀脏。此外劝堪，抗-HBc定量水平和ALT水平呈明顯正相關(guān)；尤其在ALT正橙嘀桑患者秒啦，抗-HBc定量水平和肝臟組織學炎癥壞死程度呈顯著正相關(guān)。
2．HBV RNA定量
與肝細胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)搀玖，在評估NAs停藥后復發(fā)風險方面值得深入研究余境。目前存在的局限性在于不同研究團隊采用的檢測方法不完全相同。
3．乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原(hepatitis B core-related antigen灌诅，HBcrAg)
是一種包含HBcAg芳来、HBeAg、p22蛋白質(zhì)的復合標志物猜拾，與肝細胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)即舌，在區(qū)分疾病分期、預測Peg-IFN-α和NAs抗病毒療效挎袜，以及停藥后復發(fā)顽聂、預測HCC發(fā)生風險等方面均有相關(guān)研究。
(四)血清生物化學檢查
1．ALT和AST：
可在一定程度上反映肝細胞損傷程度宋雏，特別是長期病毒抑制患者ALT升高芜飘，應進一步分析原因。
2．總膽紅素：
與膽紅素生成磨总、攝取嗦明、代謝和排泄有關(guān)，升高的主要原因為肝細胞損傷蚪燕、肝內(nèi)外膽管阻塞娶牌、膽紅素代謝異常和溶血。肝衰竭患者總膽紅素可>171 mol/L馆纳，或每天上升>17.1 mol/L诗良。
3．血清白蛋白
反映肝臟合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降鲁驶。白蛋白水平同時也受到營養(yǎng)狀況等的影響鉴裹。
4．PT、PTA和INR
反映肝臟凝血因子合成功能，對判斷疾病進展及預后有重要價值径荔。
5．血清γ-GT
正常人血清中γ-GT主要來自肝臟督禽，酒精性肝病、藥物性肝病总处、膽管炎合并肝內(nèi)外膽汁淤積時可顯著升高狈惫。
6．血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)
缺乏肝臟特異性鹦马，膽汁淤積刺激ALP合成胧谈，其升高的肝源性需通過γ-GT或ALP同工酶水平升高加以確認。臨床上常借助ALP的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展荸频、預后和療效評估菱肖。
7．甲胎蛋白(alpha fetoprotein)及其異質(zhì)體L3
是診斷HCC的重要指標。應注意甲胎蛋白升高的幅度试溯、動態(tài)變化蔑滓，以及其與ALT和AST的消長關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學檢查結(jié)果進行綜合分析遇绞。
8．維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ键袱，PIVKA-Ⅱ)
又名脫γ羧基凝血酶原(des-γ-carboxy prothrombin，DCP)摹闽，是診斷肝癌的另一個重要指標蹄咖，可與甲胎蛋白互為補充。
六付鹿、肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)
(一)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)(aspartate aminotransferase to platelet ratio index澜汤，APRI)評分
APRI是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的用于評估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標。計算公式：AST/AST的正常值上限(upper limit of normal舵匾，ULN)/血小板計數(shù)(×109/L)×100俊抵，成人APRI≥2提示存在肝硬化，APRI<1則排除肝硬化坐梯。但近期研究提示徽诲，該指數(shù)用于評估HBV相關(guān)肝纖維化程度的準確性較低。
(二)肝纖維化4因子指數(shù)(fibrosis 4 score吵血，F(xiàn)IB-4)
FIB-4是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的谎替，用于評估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標。計算公式：年齡(歲)×AST(IU/L)/[血小板計數(shù)(×/L)×
]蹋辅，F(xiàn)IB-4≥3.25診斷肝纖維化和肝臟炎癥分級Metavir評分≥F3钱贯，F(xiàn)IB-4<1.45排除Metavir評分≥F3。近期研究提示侦另，慢性HBV感染者以FIB-4≥3.25診斷Metavir評分≥F3的特異度為97%秩命，>30歲人群中FIB-4≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的陰性預測值高達96%尉共。
(三)其他指標
細胞外基質(zhì)成分如透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽硫麻、Ⅳ型膠原爸邢、層粘連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生情況，但尚缺乏可供臨床應用的統(tǒng)一診斷界值拿愧。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比值[γ glutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR碌尔；γ-GT/γ-GT的ULN/血小板計數(shù)(×109/L)×100]浇辜、紅細胞體積分布寬度-血小板比值[red cell distribution width to platelet ratio，RPR唾戚；紅細胞體積分布寬度(%)/血小板計數(shù)(×109/L)]均由常規(guī)檢測指標組成柳洋，穩(wěn)定的診斷界值仍待確定。血清高爾基體蛋白73(Golgi glycoprotein叹坦，GP73)聯(lián)合AST及γ-GT可反映中熊镣、重度肝臟炎癥。血清殼多糖酶3樣蛋白1(chitinase 3-like 1募书，CHI3L1或YKL-40)可預測ALT正承鞔眩或輕度升高患者的中、重度肝臟纖維化莹捡。
(四)肝臟硬度值測定
肝臟硬度值測定包括瞬時彈性成像(transient elastography鬼吵，TE)、基于超聲的聲脈沖輻射力學(acoustic radiation force impulse篮赢，ARFI)和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography齿椅，MRE)。ARFI包括點剪切波彈性成像(point shear wave elastography启泣，p-SWE)和二維剪切波彈性成像(2D shear wave elastography涣脚，2D-SWE)2種技術(shù)，ARFI寥茫、MRE技術(shù)仍然處于臨床研究階段遣蚀。
TE已在美國、歐洲和亞太等獲得批準應用坠敷，能夠比較準確地識別進展期肝纖維化及早期肝硬化妙同，但測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響膝迎，TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT及膽紅素水平等指標粥帚。TE與其他血清學指標聯(lián)合使用可提高診斷效能。我國多中心研究建議乙型肝炎肝硬化診斷界值為21.3 kPa(特異度為95%限次，陽性似然比為8.5)芒涡，進展期肝纖維化診斷界值為12.4 kPa(特異度為95%柴灯，陽性似然比為11.8)，顯著肝纖維化診斷界值為9.1 kPa(特異度為95%费尽，陽性似然比為6.4)赠群；肝硬化排除界值為8.2 kPa(靈敏度為95%，陽性似然比為0.07)旱幼，進展期肝纖維化排除界值為5.8 kPa(靈敏度為95%查描，陽性似然比為0.10)。TE的臨床應用指導參見《瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(2018年更新版)》柏卤。
七冬三、影像學診斷
影像學檢查的主要目的是監(jiān)測慢性HBV感染的臨床疾病進展，包括了解有無肝硬化及門靜脈高壓征象缘缚，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)勾笆，通過動態(tài)監(jiān)測及時發(fā)現(xiàn)和診斷HCC。
(一)腹部超聲檢查
腹部超聲檢查無創(chuàng)桥滨、價廉窝爪、實時顯像，便于反復進行齐媒，為最常用的肝臟影像學檢查方法蒲每。可以觀察肝臟和脾臟的大小里初、外形啃勉、實質(zhì)回聲，并能測定門靜脈双妨、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流情況淮阐，以及有無腹水及其嚴重程度，從而判斷有無肝硬化及門靜脈高壓刁品；能有效發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變泣特，對于監(jiān)測和發(fā)現(xiàn)早期HCC至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)挑随。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能状您、患者胃腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水平等因素影響。
(二)CT
CT主要用于觀察肝臟形態(tài)兜挨，了解有無肝硬化膏孟，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)；動態(tài)增強多期CT掃描對于HCC的診斷具有較高的靈敏度和特異度拌汇。
(三)MRI
MRI無放射性輻射柒桑，組織分辨率高，多方位噪舀、多序列成像魁淳，是非常有效的肝臟影像學檢查飘诗。一般認為，動態(tài)增強多期MRI掃描及肝臟細胞特異性增強劑顯像對鑒別良界逛、惡性肝內(nèi)占位性病變的能力優(yōu)于增強CT昆稿。
八、病理學診斷
慢性HBV感染者肝組織檢查的主要目的是評價肝臟炎癥壞死及纖維化程度息拜、明確有無肝硬化并排除其他肝臟疾病溉潭，從而為確定診斷、判斷預后少欺、啟動治療和監(jiān)測療效提供客觀依據(jù)岛抄。
CHB的主要病理學特點是肝臟匯管區(qū)及其周圍不同程度的炎癥壞死和纖維化。匯管區(qū)浸潤的炎癥細胞以淋巴細胞為主狈茉，也可有少數(shù)漿細胞和巨噬細胞；炎癥細胞聚集常引起界板破壞而形成界面炎(舊稱碎屑樣壞死)掸掸。小葉內(nèi)有肝細胞變性氯庆、壞死(包括點灶、橋接扰付、融合性壞死)和凋亡堤撵，并可見磨玻璃樣肝細胞及凋亡肝細胞形成的凋亡小體，且隨炎癥病變活動而愈加顯著羽莺。慢性肝臟炎癥壞死可引起細胞外基質(zhì)特別是膠原的過度沉積即纖維化实昨，表現(xiàn)為不同程度的匯管區(qū)纖維性擴大、纖維間隔形成盐固，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于判斷肝纖維化程度及肝小葉結(jié)構(gòu)荒给。在彌漫性肝纖維化的基礎(chǔ)上，一旦肝細胞結(jié)節(jié)性再生形成假小葉刁卜，即稱為肝硬化志电。另外，免疫組織化學染色可檢測肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達蛔趴；核酸原位雜交法或PCR法可檢測組織內(nèi)HBV DNA或cccDNA挑辆。
對于慢性HBV感染者的肝組織炎癥壞死分級和纖維化分期，國際文獻中常采用Knodell孝情、Scheuer鱼蝉，Metavir或Ishak評分系統(tǒng)。Laennec肝硬化分級根據(jù)再生結(jié)節(jié)大小和纖維間隔寬度箫荡，將肝硬化(Metavir 4)細分為4A魁亦、4B和4C三級。我國學者也提出了病毒性肝炎的組織病理學分級及分期標準菲茬。各種分級及分期系統(tǒng)比較見表3和表4吉挣。
利用計算機圖像分析可以測定肝組織膠原染色切片的膠原面積比(collagen proportional area派撕，CPA)〔腔辏基于雙光子二次諧波技術(shù)的纖維化定量技術(shù)(qFibrosis)可以在未經(jīng)染色的肝組織切片中對膠原面積及其形態(tài)特征進行自動化定量分析终吼，可重復性及準確性較高。最近我國學者在國際上首次提出了肝纖維化P-I-R分類氯哮，根據(jù)纖維間隔的寬度及形態(tài)际跪，將Ishak 3期以上肝纖維化分為進展為主型(P)、中間型(I)和逆轉(zhuǎn)為主型(R)喉钢，有助于判斷肝纖維化的變化趨勢姆打。
九、臨床診斷
根據(jù)慢性HBV感染者的血清學肠虽、病毒學幔戏、生物化學、影像學税课、病理學和其他輔助檢查結(jié)果闲延，在臨床上可分為以下幾種診斷：
(一)慢性HBV攜帶狀態(tài)
又稱HBeAg陽性慢性HBV感染。本期患者處于免疫耐受期韩玩，患者年齡較輕，HBV DNA定量水平(通常>2×?IU/mL)較高找颓，血清HBsAg(通常>1×
IU/mL)較高合愈，HBeAg陽性，但血清ALT和AST持續(xù)正常(1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次击狮，每次至少間隔3個月)佛析，肝臟組織病理學檢查無明顯炎癥壞死或纖維化。在未行組織病理學檢查的情況下帘不，應結(jié)合年齡说莫、病毒水平、HBsAg水平寞焙、肝纖維化無創(chuàng)檢查和影像學檢查等綜合判定储狭。
(二)HBeAg陽性CHB
本期患者處于免疫清除期，其血清HBsAg陽性捣郊，HBeAg陽性辽狈，HBV DNA定量水平(通常>2×IU/mL)較高，ALT持續(xù)或反復異城荷或肝組織學檢查有明顯炎癥壞死和(或)纖維化(≥G2/S2)刮萌。
(三)非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)
又稱HBeAg陰性慢性HBV感染。本期患者處于免疫控制期娘扩，表現(xiàn)為血清HBsAg陽性着茸、HBeAg陰性壮锻、抗-HBe陽性，HBV DNA<2×?IU/mL涮阔，HBsAg<1×
?IU/mL猜绣，ALT和AST持續(xù)正常(1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月)敬特，影像學檢查無肝硬化征象掰邢，肝組織檢查顯示組織活動指數(shù)(histological activity index，HAI)評分<4或根據(jù)其他半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微伟阔。
(四)HBeAg陰性CHB
此期為再活動期辣之，其血清HBsAg陽性、HBeAg持續(xù)陰性皱炉，多同時伴有抗-HBe陽性怀估，HBV DNA定量水平通匙喾颍≥2×103?IU/mL，ALT持續(xù)或反復異常廊谓，或肝組織學有明顯炎癥壞死和(或)纖維化(≥G2/S2)蒸痹。
(五)隱匿性HBV感染(occult hepatitis B virus infection叠荠，OBI)
表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性逃呼。在OBI患者中抡笼，80%可有血清抗-HBs推姻、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性藏古，稱為血清陽性O(shè)BI拧晕；但有1%～20%的OBI患者所有血清學指標均為陰性防症，故稱為血清陰性O(shè)BI蔫敲。其發(fā)生機制尚未完全闡明奈嘿，一種可能是顯性(急性或慢性)HBV感染后HBsAg消失裙犹，通常其血清或肝組織HBV DNA水平很低叶圃，無明顯肝組織損傷掺冠；另一種是HBV S區(qū)基因變異德崭，導致HBsAg不能被現(xiàn)有商品化試劑盒檢測到眉厨，其血清HBV DNA水平通常較高憾股，可能伴有明顯肝臟組織病理學改變服球。此類患者可通過輸血或器官移植將HBV傳播給受者琐簇，其自身在免疫抑制狀態(tài)下可發(fā)生HBV再激活。
(六)乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化的診斷應符合下列1和2(病理學診斷)似忧，或1和3(臨床診斷)。
1．目前HBsAg陽性蘑秽，或HBsAg陰性肠牲、抗-HBc陽性且有明確的慢性HBV感染史(既往HBsAg陽性>6個月)缀雳，并除外其他病因者。
2．肝臟活組織檢查病理學符合肝硬化表現(xiàn)者识椰。
3．符合以下5項中的2項及以上腹鹉，并除外非肝硬化性門靜脈高壓者：①影像學檢查顯示肝硬化和(或)門靜脈高壓征象；②內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張；③肝臟硬度值測定符合肝硬化坦辟；④血生物化學檢查顯示白蛋白水平降低(<35 g/L)和(或)PT延長(較對照延長>3 s)锉走；⑤血常規(guī)檢查顯示血小板計數(shù)<100×109/L等挪蹭。
臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水梁厉、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴重并發(fā)癥八秃，將肝硬化分為代償期及失代償期昔驱。①代償期肝硬化：病理學或臨床診斷為肝硬化骤肛，但從未出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等嚴重并發(fā)癥者秕豫，可診斷為代償期肝硬化混移；其肝功能多為Child-Pugh A級歌径。②失代償期肝硬化：肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水回铛、食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝性腦病等嚴重并發(fā)癥者茵肃，即診斷為失代償期肝硬化验残；其肝功能多屬于Child-Pugh B級或C級。
近年胆绊，為更準確地預測肝硬化患者的疾病進展仆抵、死亡風險或治療效果还栓，有學者建議將肝硬化分為5期剩盒，其中1、2期為代償期肝硬化跟匆，3期至5期為失代償期肝硬化玛臂。1期為無靜脈曲張迹冤，無腹水泡徙；2期為有靜脈曲張，無出血或腹水礁竞；3期為有腹水模捂，無出血，伴或不伴靜脈曲張泉孩；4期為有出血硼端，伴或不伴腹水；5期為出現(xiàn)膿毒癥寓搬。
隨著抗病毒藥物的進步珍昨，許多失代償期肝硬化患者經(jīng)過治療可以逆轉(zhuǎn)為代償期肝硬化。表現(xiàn)為肝細胞功能改善如白蛋白水平較前升高，PT較前縮短镣典，不再出現(xiàn)腹水兔毙、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥，不需要肝移植也可長期存活兄春。這些現(xiàn)象被稱為肝硬化再代償期(re-compensation)哑姚，但目前尚無準確定義和統(tǒng)一的診斷標準绞佩。
參考
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