大家好沼琉，今天要和大家分享的是2021年6月發(fā)表的一篇文章：“Pan-cancer analysis of SETD2 mutation and its association with the efficacy of immunotherapy”搜立。
組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2在維持基因組完整性和穩(wěn)定性方面起著關(guān)鍵作用棘街。在本項研究中矮男，作者首先研究了TCGA數(shù)據(jù)庫泛癌基因測序和臨床病理數(shù)據(jù)移必，然后通過cBioPortal數(shù)據(jù)庫下載了SETD2突變和CNA分析、亞型分析毡鉴、3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)避凝、突變計數(shù)、MSIsenser評分眨补、MSI MANTI評分和生存分析管削。然后為了研究SETD2突變與免疫特性的關(guān)系，利用TISIDB數(shù)據(jù)庫對TCGA獲得的KIRC撑螺、COAD含思、LUAD、BLCA和UCEC數(shù)據(jù)進行免疫相關(guān)性分析甘晤。結(jié)果表明：與SETD2非突變患者相比含潘，SETD2突變患者具有更高的腫瘤突變負荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。此外线婚，大多數(shù)與免疫活動相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄在SETD2突變腫瘤患者中上調(diào)遏弱。對接受免疫檢查點抑制劑治療的癌癥患者的進一步檢查表明，SETD2突變與良好的臨床結(jié)果相關(guān)塞弊。
發(fā)表雜志：NPJ Precis Oncol.
影響因子：7.718
研究背景
針對程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)漱逸、程序性細胞死亡配體1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)的免疫檢查點抑制劑(ICIs)可以顯著提高癌癥患者的總生存率(OS)。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2通過不同途徑在維持基因組完整性和穩(wěn)定性方面起著關(guān)鍵作用游沿。研究發(fā)現(xiàn)SETD2是同源重組修復(fù)所必需蛋白饰抒，SETD2的缺失顯示MSI和自發(fā)突變頻率增加。SETD2還通過與P53腫瘤抑制因子相互作用诀黍，導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)袋坑。此外，SETD2可以直接改變?nèi)旧|(zhì)的可及性眯勾，從而產(chǎn)生RNA加工缺陷枣宫。因此，作者推測SETD2的突變導(dǎo)致腫瘤突變特異性新抗原在細胞表面的富集吃环，免疫系統(tǒng)將在ICIS的幫助下識別和攻擊這些細胞也颤。SETD2突變的獨特特性使其成為腫瘤免疫治療的潛在生物標(biāo)志物。
流程圖
分析解讀
數(shù)據(jù)收集與突變分析
①收集TCGA數(shù)據(jù)庫中包括來自30多種腫瘤患者的測序和臨床病理數(shù)據(jù)模叙。
②從癌癥基因組學(xué)cBioPortal數(shù)據(jù)庫下載SETD2突變和CNA分析歇拆、亞型分析、3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、突變計數(shù)故觅、MSIsenser評分厂庇、MSI MANTI評分和生存分析數(shù)據(jù)。
③檢查TCGA泛癌隊列中SETD2體細胞突變率输吏。
結(jié)果：
①在所有10427名患者中权旷，451名(4.33%)攜帶SETD2突變(下圖a)
②SETD2突變發(fā)生在大多數(shù)腫瘤類型中的一小部分，突變頻率在不同腫瘤之間有顯著差異(P<0.001)贯溅≈袈龋總共鑒定出569個SETD2突變，其中375個(65.9%)為錯義突變它浅，193個(33.9%)為截斷突變译柏，1個(0.2%)為亞突變(下圖b)
③這些突變以分散的方式發(fā)生在整個序列和3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中(下圖c)
④在TCGA隊列中，SETD2突變癌患者的TMB值高于SETD2非突變疾病患者(下圖d)
⑤SETD2突變頻率與多種腫瘤類型的中位腫瘤突變負荷之間存在顯著的相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)為0.62姐霍；P=0.005鄙麦；下圖e)
⑥SETD2突變癌患者的MSIsensor值著高于非突變癌患者(下圖f)
⑦SETD2突變的不同亞型之間的得分沒有差異(下圖g)
⑧SETD2突變型和非突變型腫瘤中MSH2、MSH6镊折、MLH1和PMS2的突變頻率(下圖h)
⑨在整個TCGA隊列中按SETD2突變狀態(tài)分層進行總體生存(OS)分析、無病生存(DFS)分析恨胚、疾病特異性生存(DSS)分析和無進展生存(PFS)分析(下圖i-l)
SETD2突變與免疫相關(guān)性分析
①利用TISIDB數(shù)據(jù)庫對TCGA獲得的KIRC骂因、COAD、LUAD赃泡、BLCA和UCEC數(shù)據(jù)進行分析寒波。
②檢測腎透明細胞癌(KIRC，n=43)急迂、結(jié)腸腺癌(COAD影所，n=41)蹦肴、肺腺癌(LUAD僚碎，n=30)、膀胱癌(BLCA阴幌，n=27)和子宮內(nèi)膜中不同免疫標(biāo)志與SETD2突變的相關(guān)性勺阐。
③SETD2突變癌患者和非突變癌患者的總生存期、無病生存期矛双、疾病特異性生存期和無進展生存期渊抽。
④在ClinicalTrials.gov上搜索所有腫瘤類型的“免疫檢查點阻斷臨床試驗”。
⑤每種腫瘤的治療策略分為抗PD-L1(Avelumab议忽、atezolizumab和duvalumab)懒闷、抗PD-1(nivolumab、pembrolizumab和cymplimab)和抗CTLA-4(ipilimumab和tremlimumab)。
⑥對PubMed數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)搜索愤估，尋找潛在試驗數(shù)據(jù)帮辟，最終收集了來自3個黑色素瘤研究、2個肺癌試驗玩焰、1個腎癌數(shù)據(jù)集和2個隊列(包括多發(fā)性腫瘤的癌癥患者樣本的臨床數(shù)據(jù)由驹。剔除沒有生存信息的患者樣本后，共有2734名接受ICIS治療的患者納入本研究昔园。
結(jié)果：
①泛癌中SETD2突變與免疫功能的關(guān)系
下圖：比較膀胱尿路上皮癌(BLCA)蔓榄、結(jié)腸腺癌(COAD)、腎透明細胞癌(KIRC)默刚、肺腺癌(LUAD)和子宮內(nèi)膜癌(UCEC)中SETD2突變型和非突變型基因表達的差異甥郑。
②SETD2突變和免疫治療效果
下圖a：泛癌中SETD2突變頻率和客觀應(yīng)答率之間的相關(guān)性。
下圖b：對2734例接受免疫檢查點抑制劑治療的癌癥患者進行按SETD2突變狀態(tài)分層的Kaplan-Meier生存分析荤西。
下圖c：SETD2突變與總存活率關(guān)系的多因素分析壹若。
小結(jié)
在本研究中，作者調(diào)查了癌癥基因組圖譜泛癌隊列中SETD2體細胞突變的特征皂冰。結(jié)果顯示店展，SETD2突變與較高的腫瘤突變負荷和以及較高的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性有關(guān)。此外秃流，在SETD2突變型腫瘤患者中赂蕴，大多數(shù)與免疫活性相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)。對接受免疫檢查點抑制劑治療的癌癥患者的進一步檢查表明舶胀，SETD2突變與良好的臨床結(jié)果相關(guān)概说。這表明SETD2突變狀態(tài)是預(yù)測ICIs患者臨床結(jié)果的潛在生物標(biāo)志物，這些結(jié)果對腫瘤免疫治療的個性化具有一定的指導(dǎo)意義嚣伐。
