大家好饲宿，今天要和大家分享的是2021年6月發(fā)表的一篇文章：“Pan-cancer analysis of SETD2 mutation and its association with the efficacy of immunotherapy”仰坦。

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組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2在維持基因組完整性和穩(wěn)定性方面起著關(guān)鍵作用。在本項(xiàng)研究中烫堤，作者首先研究了TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)泛癌基因測(cè)序和臨床病理數(shù)據(jù)，然后通過(guò)cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)下載了SETD2突變和CNA分析、亞型分析鸽斟、3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)拔创、突變計(jì)數(shù)、MSIsenser評(píng)分富蓄、MSI MANTI評(píng)分和生存分析剩燥。然后為了研究SETD2突變與免疫特性的關(guān)系，利用TISIDB數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)TCGA獲得的KIRC立倍、COAD灭红、LUAD、BLCA和UCEC數(shù)據(jù)進(jìn)行免疫相關(guān)性分析口注。結(jié)果表明：與SETD2非突變患者相比变擒，SETD2突變患者具有更高的腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。此外寝志，大多數(shù)與免疫活動(dòng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄在SETD2突變腫瘤患者中上調(diào)赁项。對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的癌癥患者的進(jìn)一步檢查表明，SETD2突變與良好的臨床結(jié)果相關(guān)澈段。

發(fā)表雜志：NPJ Precis Oncol.

影響因子：7.718

研究背景

針對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)可以顯著提高癌癥患者的總生存率(OS)舰攒。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2通過(guò)不同途徑在維持基因組完整性和穩(wěn)定性方面起著關(guān)鍵作用败富。研究發(fā)現(xiàn)SETD2是同源重組修復(fù)所必需蛋白，SETD2的缺失顯示MSI和自發(fā)突變頻率增加摩窃。SETD2還通過(guò)與P53腫瘤抑制因子相互作用兽叮，導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)。此外猾愿，SETD2可以直接改變?nèi)旧|(zhì)的可及性鹦聪，從而產(chǎn)生RNA加工缺陷。因此蒂秘，作者推測(cè)SETD2的突變導(dǎo)致腫瘤突變特異性新抗原在細(xì)胞表面的富集泽本，免疫系統(tǒng)將在ICIS的幫助下識(shí)別和攻擊這些細(xì)胞。SETD2突變的獨(dú)特特性使其成為腫瘤免疫治療的潛在生物標(biāo)志物姻僧。
流程圖

分析解讀

數(shù)據(jù)收集與突變分析

①收集TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中包括來(lái)自30多種腫瘤患者的測(cè)序和臨床病理數(shù)據(jù)规丽。

②從癌癥基因組學(xué)cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)下載SETD2突變和CNA分析、亞型分析撇贺、3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)赌莺、突變計(jì)數(shù)、MSIsenser評(píng)分松嘶、MSI MANTI評(píng)分和生存分析數(shù)據(jù)艘狭。

③檢查TCGA泛癌隊(duì)列中SETD2體細(xì)胞突變率。

結(jié)果：

①在所有10427名患者中，451名(4.33%)攜帶SETD2突變(下圖a)

②SETD2突變發(fā)生在大多數(shù)腫瘤類型中的一小部分巢音，突變頻率在不同腫瘤之間有顯著差異(P<0.001)遵倦。總共鑒定出569個(gè)SETD2突變港谊，其中375個(gè)(65.9%)為錯(cuò)義突變骇吭，193個(gè)(33.9%)為截?cái)嗤蛔儯?個(gè)(0.2%)為亞突變(下圖b)

③這些突變以分散的方式發(fā)生在整個(gè)序列和3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中(下圖c)

④在TCGA隊(duì)列中，SETD2突變癌患者的TMB值高于SETD2非突變疾病患者(下圖d)

⑤SETD2突變頻率與多種腫瘤類型的中位腫瘤突變負(fù)荷之間存在顯著的相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)為0.62歧寺；P=0.005燥狰；下圖e)

⑥SETD2突變癌患者的MSIsensor值著高于非突變癌患者(下圖f)

⑦SETD2突變的不同亞型之間的得分沒(méi)有差異(下圖g)

⑧SETD2突變型和非突變型腫瘤中MSH2、MSH6斜筐、MLH1和PMS2的突變頻率(下圖h)

⑨在整個(gè)TCGA隊(duì)列中按SETD2突變狀態(tài)分層進(jìn)行總體生存(OS)分析龙致、無(wú)病生存(DFS)分析、疾病特異性生存(DSS)分析和無(wú)進(jìn)展生存(PFS)分析(下圖i-l)

SETD2突變與免疫相關(guān)性分析

①利用TISIDB數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)TCGA獲得的KIRC顷链、COAD目代、LUAD、BLCA和UCEC數(shù)據(jù)進(jìn)行分析嗤练。

②檢測(cè)腎透明細(xì)胞癌(KIRC榛了，n=43)、結(jié)腸腺癌(COAD煞抬，n=41)霜大、肺腺癌(LUAD，n=30)革答、膀胱癌(BLCA战坤，n=27)和子宮內(nèi)膜中不同免疫標(biāo)志與SETD2突變的相關(guān)性。

③SETD2突變癌患者和非突變癌患者的總生存期残拐、無(wú)病生存期途茫、疾病特異性生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。

④在ClinicalTrials.gov上搜索所有腫瘤類型的“免疫檢查點(diǎn)阻斷臨床試驗(yàn)”溪食。

⑤每種腫瘤的治療策略分為抗PD-L1(Avelumab囊卜、atezolizumab和duvalumab)、抗PD-1(nivolumab错沃、pembrolizumab和cymplimab)和抗CTLA-4(ipilimumab和tremlimumab)边败。

⑥對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)搜索，尋找潛在試驗(yàn)數(shù)據(jù)捎废，最終收集了來(lái)自3個(gè)黑色素瘤研究笑窜、2個(gè)肺癌試驗(yàn)、1個(gè)腎癌數(shù)據(jù)集和2個(gè)隊(duì)列(包括多發(fā)性腫瘤的癌癥患者樣本的臨床數(shù)據(jù)登疗。剔除沒(méi)有生存信息的患者樣本后排截，共有2734名接受ICIS治療的患者納入本研究嫌蚤。

結(jié)果：

①泛癌中SETD2突變與免疫功能的關(guān)系

下圖：比較膀胱尿路上皮癌(BLCA)、結(jié)腸腺癌(COAD)断傲、腎透明細(xì)胞癌(KIRC)脱吱、肺腺癌(LUAD)和子宮內(nèi)膜癌(UCEC)中SETD2突變型和非突變型基因表達(dá)的差異。

②SETD2突變和免疫治療效果

下圖a：泛癌中SETD2突變頻率和客觀應(yīng)答率之間的相關(guān)性认罩。

下圖b：對(duì)2734例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的癌癥患者進(jìn)行按SETD2突變狀態(tài)分層的Kaplan-Meier生存分析箱蝠。

下圖c：SETD2突變與總存活率關(guān)系的多因素分析。

小結(jié)

在本研究中垦垂，作者調(diào)查了癌癥基因組圖譜泛癌隊(duì)列中SETD2體細(xì)胞突變的特征宦搬。結(jié)果顯示，SETD2突變與較高的腫瘤突變負(fù)荷和以及較高的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性有關(guān)劫拗。此外间校，在SETD2突變型腫瘤患者中，大多數(shù)與免疫活性相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄上調(diào)页慷。對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的癌癥患者的進(jìn)一步檢查表明憔足，SETD2突變與良好的臨床結(jié)果相關(guān)。這表明SETD2突變狀態(tài)是預(yù)測(cè)ICIs患者臨床結(jié)果的潛在生物標(biāo)志物酒繁，這些結(jié)果對(duì)腫瘤免疫治療的個(gè)性化具有一定的指導(dǎo)意義滓彰。