一垦梆、導(dǎo)讀
膽汁酸串慰，又稱為C24類甾醇類，是含有親水（羥基和羧基）和疏水（烷基）基團(tuán)的兩性分子施逾，具有表面活性功能。膽汁酸（Bile acids, BAs）是肝臟膽固醇代謝的最終產(chǎn)物，在肝臟中產(chǎn)生并通過肝細(xì)胞的小管膜作為主要的共軛BA轉(zhuǎn)運(yùn)到膽管系統(tǒng)中汉额，最終將它們排入小腸曹仗。 在這里，腸道微生物群通過酶促修飾塑造BAs的生物活性蠕搜，產(chǎn)生次級(jí)BA怎茫。 總共95％的BA在末端小腸中被重新吸收，并且在腸肝循環(huán)中每天循環(huán)多達(dá)六次妓灌。 它們有助于脂質(zhì)轨蛤，毒性代謝物和異生素的營(yíng)養(yǎng)吸收和膽汁分泌中。 除了這些眾所周知的功能之外虫埂，越來越多的證據(jù)表明BA可以作為影響腸肝軸的多效信號(hào)分子祥山。
下面主要介紹膽汁酸的產(chǎn)生，循環(huán)及功能等方面的內(nèi)容
二掉伏、膽汁酸的產(chǎn)生與腸肝循環(huán)
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兩種途徑缝呕，如下圖
圖二 膽汁酸合成的兩種途徑
- 首先生成游離狀態(tài)的初級(jí)膽汁酸：
膽酸和鵝去氧膽酸，如果是小鼠的話斧散，還會(huì)產(chǎn)生α/β 鼠膽酸岳颇，此處只討論哺乳動(dòng)物。再以酰胺鍵與游離的 怕妫磺酸/甘氨酸 或者 硫酸鹽/葡萄糖醛酸結(jié)合形成完全離子化的帶負(fù)電荷的親水極性分子——結(jié)合型膽汁酸（牛磺/甘氨酸膽酸栗精，硫酸鹽/葡萄糖醛酸膽酸） - 合成的結(jié)合型膽汁酸由肝臟毛細(xì)膽管膜的
膽鹽輸出泵bile salt export pump [BESP(ABCB11)]分泌進(jìn)入膽道系統(tǒng)
圖三 膽汁酸的具體代謝過程
- 膽汁酸進(jìn)入腸道及其作用
- 一般人體進(jìn)食后闯参，十二指腸會(huì)釋放
膽囊收縮素，可刺激膽囊收縮悲立，導(dǎo)致膽汁流入十二指腸 - 膽汁酸是高效洗滌劑鹿寨。促進(jìn)整個(gè)小腸中膳食脂質(zhì)和脂溶性纖維素的溶解、消化和吸收薪夕。在十二指腸脚草、空腸和回腸末端保持高濃度的膽汁鹽。因?yàn)樵谶@些部位發(fā)生脂肪的消化和吸收
- 膽酸分解代謝和肝腸循環(huán)
- 在腸道中原献，結(jié)合型膽汁酸在回腸末端和結(jié)腸上段腸道細(xì)菌的作用下解離成游離型膽汁酸馏慨，隨之被細(xì)菌
7α-脫氫酶轉(zhuǎn)化成次級(jí)膽汁酸（膽酸轉(zhuǎn)化為去氧膽酸，鵝去氧膽酸轉(zhuǎn)化為石膽酸）姑隅。二者在結(jié)腸通過彌散作用重吸收或通過糞便排出體外写隶，因此，在回腸末端結(jié)合型膽汁酸和游離型膽汁酸混合存在讲仰。 - 結(jié)合型膽汁酸在小腸前端幾乎不能被吸收慕趴，占絕大多數(shù)的T/G-BA（結(jié)合型膽汁酸）在回腸中能夠被頂膜的
頂端鈉依賴型膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體[apical sodium dependent bile acid transporter, ASBT] 主動(dòng)有效的重吸收入腸上皮細(xì)胞，并與回腸膽汁酸結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至基底膜。在基底膜終末腔面的異源二聚體有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白α/β[organic solute transporter, OST]的參與下冕房，重吸收入門靜脈隨血流回肝臟躏啰，經(jīng)肝細(xì)胞竇狀隙膜的Na+/牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽[Na+/taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP]主動(dòng)吸收入肝細(xì)胞耙册。重吸收的膽汁酸在肝細(xì)胞中再與新合成的結(jié)合型膽汁酸一起由肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜的膽鹽輸出泵分泌進(jìn)入膽道系統(tǒng)给僵。
三、膽汁酸與受體及其他因子
膽汁酸可以通過G蛋白偶聯(lián)受體(TGR5)和核受體(FXR)實(shí)現(xiàn)對(duì)宿主特定的代謝通路以及炎癥反應(yīng)的調(diào)控觅玻。通過對(duì)宿主的免疫功能以及固有的抗菌特性的塑造想际，從而可以影響腸道菌群的組成。相反溪厘，腸道菌群組成的改變會(huì)影響與微生物相關(guān)的膽汁酸代謝從而進(jìn)一步影響與BA受體相關(guān)的信號(hào)胡本。
腸道菌群可以通過多種途徑影響膽汁酸譜的組成。換句話說畸悬，膽汁酸受到腸道菌群直接的酶修飾侧甫。比如：解偶聯(lián)（在膽酸水解酶的作用下）可以抑制膽汁酸通過頂端鈉依賴型膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在小腸的重吸收功能。說明菌群與膽汁酸之間的作用是雙向的
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FXR (法尼醇受體):近期的研究表明一種膽汁酸核受體(FXR)對(duì)肝臟膽汁酸的合成起著重要的作用蹋宦∨冢回腸腸細(xì)胞中FXR的激活會(huì)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(在人中是FGF19, 在小鼠中是FGF15)的表達(dá)，從而通過下調(diào)限速酶Cyp7A1來減少經(jīng)典途徑中肝臟膽汁酸的合成冷冗。然而有趣的是守屉，研究發(fā)現(xiàn)腸道部位的FXR的作用要比肝臟部位的FXR受體對(duì)膽汁酸合成的影響要大。除此之外蒿辙，F(xiàn)XR還是一些通路調(diào)節(jié)的核心（比如脂質(zhì)和糖代謝）拇泛；可以維護(hù)腸道穩(wěn)態(tài)和腸道屏障的完整性，以及腸道免疫功能思灌。因此俺叭，F(xiàn)XR在臨床上與肝臟相關(guān)的疾病關(guān)系緊密
圖四 FXR受體 TGR5 (G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體): 是另外一種膽汁酸受體。它在很多細(xì)胞中都存在泰偿。TGR5是一種
G蛋白偶聯(lián)膜受體熄守，主要通過石膽酸和去氧膽酸激活。TGR5被報(bào)道在炎癥耗跛、能量穩(wěn)態(tài)和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮作用裕照。
四、總結(jié)
隨著對(duì)膽汁酸的深入研究调塌，發(fā)現(xiàn)BA的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止作為“消化表面活劑”那么簡(jiǎn)單牍氛。膽汁酸可以作為腸 - 肝軸聯(lián)系的媒介(信號(hào)分子)，調(diào)節(jié)宿主代謝和炎癥烟阐，從而可以當(dāng)做各種肝臟疾病的治療靶標(biāo)搬俊。近期的臨床試驗(yàn)將注意力集中在FXR激動(dòng)劑上紊扬，這些激動(dòng)劑已經(jīng)在不同的臨床試驗(yàn)中證明了其效果。
除了在信號(hào)通路中發(fā)揮作用唉擂，臨床前數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了微生物BA代謝作為潛在的治療靶點(diǎn)餐屎。通過益生元，益生菌或糞便微生物移植調(diào)控微生物群來調(diào)節(jié)BA組成玩祟，從而改善肝臟健康腹缩。對(duì)于腸 - 肝軸中 BA和宿主 - 微生物之間復(fù)雜的相互作用的認(rèn)識(shí)才剛剛起步。未來的研究和臨床試驗(yàn)需要對(duì)BA在健康和疾病中的作用有更加深刻的理解空扎，以充分利用其有希望的治療潛力藏鹊。
五、名詞解釋
CA: cholic acid (膽酸)
CDCA: chenodeoxycholic acid (鵝去氧膽酸)
Cyp7A1: colesterol 7 α-hydroxylase (膽固醇7α羥化酶)
DCA: deoxcholic acid (脫氧膽酸)
FXR: farnesoid X receptor (法尼醇X受體)
GCA: glycocholic acid (甘氨膽酸)
GCDCA: glycochenodeoxycholic acid (甘氨鵝去氧膽酸)
HCA: hyocholic acid (豬膽酸)
HDCA: hyodeoxycholic acid (豬去氧膽酸)
LCA: lithocholic acid (石膽酸)
MCA: muricholic acid (鼠膽酸)
MDCA: murideoxycholic acid (鼠去氧膽酸)
TCA: taurocholic acid (抛猓磺膽酸)
TCDCA: taurochenodeoxycholic acid (排坦眩磺鵝去氧膽酸)
TGR5: G protein-coupled bile acid receptor 1 (G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1)
T(α/β)MCA: tauro-(alpha/beta)-muricholic acid (牛磺-α/β鼠膽酸)
UDCA: ursodeoxycholic acid (熊去氧膽酸)
BSH: bile salt hydrolase (膽酸水解酶)
FGF15: fibroblast growth factor 15 (成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15)
FGF19: fibroblast growth factor 19 (成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19)
參考：
