? 上期小 M 為大家介紹了“全面解讀 (上)：白介素家族大盤(pán)點(diǎn) ！如何塑造我們的身體反應(yīng)弄息？?”（詳情：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI5MjMyNDQ0Mw==&mid=2247661685&idx=1&sn=8aa8cf14190a7aecf8e4622b3257adfd&chksm=ec0f2d41db78a4570fcaf6933b201584e3f5ff8d70062d9888aeba4f2d55e6f04dafd4d14503&scene=21#wechat_redirect）
本期，咱們書(shū)接上回勤婚，聊一聊 IL-10摹量、IL-12、IL-17 家族~
01
免疫"和事佬"IL-10 家族
? 細(xì)胞因子成員：IL-10、IL-19缨称、IL-20凝果、IL-22、IL-24睦尽、IL-26器净、IL-28A?(IFN-λ2)、IL-28B?(IFN-λ3)当凡、IL-29?(IFN-λ1)
? 特征：同屬一基因簇山害；蛋白質(zhì)一級(jí)和二級(jí)結(jié)構(gòu)相似, 所有成員都由六個(gè) α 螺旋?(A–F)?及連接環(huán)構(gòu)成，其中四個(gè)螺旋緊密排列形成經(jīng)典的左旋四螺旋束沿量；使用相似的受體復(fù)合物浪慌。
IL-10 家族細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)中不可或缺的效應(yīng)與調(diào)節(jié)因子，具有限制過(guò)度炎癥反應(yīng)朴则，上調(diào)先天免疫和促進(jìn)組織修復(fù)機(jī)制的作用权纤，對(duì)抗感染、調(diào)控炎癥佛掖、維護(hù)組織穩(wěn)態(tài)妖碉、影響自身免疫及癌癥進(jìn)程至關(guān)重要。其信號(hào)傳導(dǎo)主要通過(guò)激活 Jak 激酶和 STAT 轉(zhuǎn)錄因子通路實(shí)現(xiàn)芥被，家族成員多依賴 Jak1 和 Tyk2，激活下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 STAT3坐榆，介導(dǎo)靶基因的表達(dá)拴魄。特別地，IL-10 和 IL-22 還能在某些特定細(xì)胞中激活 STAT1 和 STAT5席镀。根據(jù)功能 IL-10 家族進(jìn)一步被細(xì)分為三個(gè)亞家族：IL-10 亞家族?(僅有 IL-10)匹中，IL-20 亞家族?(IL-19、IL-20豪诲、IL-22顶捷、IL-24、IL-26)屎篱，遠(yuǎn)親相關(guān)細(xì)胞因子?(即 III 型干擾素服赎， IL-28A/IFN-λ2、IL-28B/IFN-λ3 和 IL-29/IFN-λ1)[1][2][3]交播。
因子炎癥相關(guān)
IL-10（詳情:https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-10.html)抗炎
IL-19(詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-19.html）
抗炎IL-20（ 詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-20.html）主抗炎重虑，某些疾病如腫瘤中促炎
IL-22（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-22.html）抗炎/促炎雙重作用
IL-24（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-24.html）抗炎/促炎雙重作用
IL-26（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-26.html）促炎
IL-28A (IFN-λ2)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/ifn-lambda-2-il-28a.html）促炎
IL-28B (IFN-λ3)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/ifn-lambda-3-il-28b.html）促炎
IL-29 (IFN-λ1)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/ifn-lambda-1-il-29.html）促炎
免疫系統(tǒng)的"和平使者" IL-10
IL-10 由多種免疫細(xì)胞合成缺厉，主要包括 CD4+?Th1、Th2、Th17 細(xì)胞提针、Treg 細(xì)胞命爬、DC 細(xì)胞、單核細(xì)胞辐脖、巨噬細(xì)胞饲宛，另外，小膠質(zhì)細(xì)胞和心臟巨噬細(xì)胞也能產(chǎn)生 IL-10揖曾。IL-10 同二聚體與 IL-10RA 結(jié)合落萎，誘導(dǎo)受體二聚化，進(jìn)而 IL-10R2 與 IL-10-IL-10R1 復(fù)合物結(jié)合炭剪，導(dǎo)致 Jak1 和 Tyk2 磷酸化练链，繼而觸發(fā) STAT3 的磷酸化并激活、二聚化并入核奴拦，調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)[5]媒鼓。IL-10 被認(rèn)為是典型的免疫抑制細(xì)胞因子，作為免疫系統(tǒng)的“和平使者”错妖，具有強(qiáng)效抗炎特性绿鸣，有效遏制過(guò)度免疫反應(yīng)，同時(shí)參與傷口愈合暂氯、自身免疫調(diào)控和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[6]潮模。由于 IL-10 強(qiáng)大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，其臨床應(yīng)用前景廣闊痴施，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎擎厢、炎癥性腸病、腫瘤免疫治療和慢性病毒感染等領(lǐng)域都有臨床試驗(yàn)辣吃，盡管面臨系統(tǒng)給藥副作用及耐受性等挑戰(zhàn)动遭，但 IL-10 的醫(yī)學(xué)潛力仍值得深入探索與挖掘[7]。
02
"成雙成對(duì)"的 IL-12 家族
??細(xì)胞因子成員：IL-12神得、IL-23厘惦、IL-27、IL-35哩簿、IL-39
? 特征：均由異二聚體構(gòu)成宵蕉，具體為 α 亞基?(p19、p28卡骂、p35)?和 β 亞基?(p40国裳、Ebi3)?的不同組合：構(gòu)成 IL-12?(p35/p40)、IL-23?(p19/p40)全跨、IL-27?(p28/Ebi3)缝左、IL-35?(p35/Ebi3)、IL-39?(p19/Ebi3)。α 亞基具有 IL-6 超家族的四螺旋束結(jié)構(gòu)特征渺杉，β 亞基與 1 型細(xì)胞因子受體胞外區(qū)結(jié)構(gòu)相關(guān)蛇数。
盡管這些細(xì)胞因子都通過(guò) JAK-STAT 信號(hào)通路發(fā)揮功能，但它們?cè)谏飳W(xué)活性上卻大相徑庭是越。IL-12 與 IL-23 主要作為促炎/促刺激細(xì)胞因子耳舅，強(qiáng)化炎癥信號(hào)，對(duì)免疫平衡及炎癥反應(yīng)至關(guān)重要倚评。而 IL-27 兼具促炎和抗炎雙重特性浦徊，促進(jìn) Th1 分化同時(shí)抑制 Th17 細(xì)胞發(fā)育，由于 IL-27 通過(guò)結(jié)合 gp130 受體發(fā)揮作用天梧，也時(shí)常被歸類為 IL-6 家族盔性。IL-35 主要由調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞分泌，具有抗炎作用[8]呢岗。2016 年 Wang 等人首次報(bào)道了 IL-39冕香，并在后續(xù)研究中證明了脂多糖?(LPS)?激活的 B 細(xì)胞能分泌天然形式的 IL-39[9]『笤ィ基于 IL-12 家族亞基不同組合悉尾，科研界還假設(shè)并合成了 IL-Y?(p40/p28)，用于探索自身免疫性疾病[10][11]挫酿。
因子炎癥相關(guān)
IL-12（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-12.html）促炎
IL-23（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-23.html）促炎
IL-27（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-27.html）促炎/抗炎
IL-35（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-35.html）抗炎
IL-39促炎
家族"雙星"IL-12 和 IL-23
IL-12 作為重要促炎細(xì)胞因子构眯，主要由抗原提呈細(xì)胞?(如樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)?分泌，亦見(jiàn)于其他造血細(xì)胞類型[8]早龟。它能促進(jìn) Th1 細(xì)胞分化鸵赖，增加 IFN-γ 產(chǎn)生，從而增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)拄衰。靶向 IL-12 在抗腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，曾一度被廣泛認(rèn)為是腫瘤治療的有效突破口饵骨，但因其脫靶毒性和給藥效率問(wèn)題翘悉，其臨床轉(zhuǎn)化受到局限。2023 年以來(lái)居触，多家 MNC 舍棄 IL-12 管線妖混，但也有部分企業(yè)不懈地尋求解決毒性和半衰期問(wèn)題的辦法。近期轮洋，部分科研人員將目光轉(zhuǎn)向脂質(zhì)納米顆粒?(LNP)/外泌體高效遞送制市，這些局部給藥途徑成為探索熱門(mén)方向[12][13][14][15][16]。
IL-23 與 IL-12 同屬促炎細(xì)胞因子祥楣，也是由活化的樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在響應(yīng)微生物病原體時(shí)產(chǎn)生的。二者差異在于，IL-23 通過(guò)誘導(dǎo) IL-17 表達(dá)和 Th17 表型的擴(kuò)增/穩(wěn)定误褪，在 Th17 發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用责鳍，但不直接觸發(fā) Th17 細(xì)胞的分化[8]。在多種臨床前癌癥模型中兽间，IL-23 表現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)特性历葛，并導(dǎo)致癌癥患者的不良預(yù)后，使針對(duì) IL-23 的免疫治療策略具有巨大潛力[16][17]嘀略。
IL-12 和 IL-23 共同亞基 p40 及其受體 IL-12Rβ1 亞基辽剧， 且 IL-23 主要在真皮細(xì)胞表達(dá)，銀屑病中 p40 的免疫反應(yīng)性增加最域，支持 p40 亞基作為治療靶點(diǎn)毙石。已有多款靶向 p40 的單克隆抗體，如烏司奴單抗 (Ustekinumab) （詳情：https://www.medchemexpress.cn/Ustekinumab.html）和布雷奴單抗 (Briakinumab)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/briakinumab.html） 獲 FDA 批準(zhǔn)用于中度至重度斑塊型銀屑病治療逮壁。而針對(duì) IL-23 特異性 p19 亞基的抗體孵坚，如瑞莎珠單抗 (Risankizumab)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/risankizumab.html）、古塞庫(kù)單抗 (Guselkumab) （詳情：https://www.medchemexpress.cn/guselkumab.html）獲 FDA 批準(zhǔn)用于中度至重度斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎治療窥淆，布雷庫(kù)單抗 (Brazikumab)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/brazikumab.html） 和米吉珠單抗?(Mirikizumab) （詳情：https://www.medchemexpress.cn/mirikizumab.html）目前處于臨床研究階段卖宠。此外，烏司奴單抗還被批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病忧饭，展現(xiàn)了靶向 IL-12/IL-23 路徑治療的廣泛前景[18][19][20]扛伍。
03
抗感染/促炎"先鋒隊(duì)" IL-17 家族
??細(xì)胞因子成員：IL-17A、IL-17B词裤、IL-17C刺洒、IL-17D、IL-17E?(IL-25)吼砂、IL-17F
? 特征：均包含四個(gè)高度保守的半胱氨酸殘基逆航。所有成員以同二聚體或異二聚體?(IL-17A/F)?形式存在，通過(guò)結(jié)合具有同源序列的五種受體?(IL-17RA/RB/RC/RD/RE)?二聚體發(fā)揮功能渔肩。
IL-17 家族成員由多種細(xì)胞類型產(chǎn)生因俐，包括 Th17 輔助 T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞周偎、樹(shù)突狀細(xì)胞抹剩、NK 細(xì)胞、先天淋巴樣細(xì)胞及上皮細(xì)胞蓉坎。它們通過(guò)結(jié)合相應(yīng)受體激活下游信號(hào)通路澳眷，如 NF-κB、MAPK 和 C/EBP蛉艾，誘導(dǎo)抗菌肽钳踊、細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[21]衷敌。IL-17RA 作為多種 IL-17 配體共用受體，在多種組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)箍土，賦予 IL-17 家族細(xì)胞因子多效性逢享。該家族因子主要具有促炎作用，對(duì)宿主防御微生物感染及炎癥疾病的發(fā)展具有至關(guān)重要的作用[21][22][23][24]吴藻。?
自免領(lǐng)域明星靶點(diǎn) IL-17
IL-17A 作為家族中研究最深入的成員，已被確認(rèn)為銀屑病的關(guān)鍵致病因子沟堡。IL-17A侧但、 IL-17F 同二聚體和 IL-17A/F 異二聚體與 IL-17RA/RC 受體復(fù)合物結(jié)合，但結(jié)合能力各異：IL-17A/A > IL-17A/F > IL-17F/F航罗。IL-17RA 還作為其他家族成員的輔助受體禀横，凸顯其在信號(hào)通路中的核心作用[23][26]。IL-17 抑制劑粥血，如伊西貝單抗 (Ixekizumab)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/ixekizumab.html）柏锄、司庫(kù)奇尤單抗 (Secukinumab) （詳情：https://www.medchemexpress.cn/secukinumab.html）和 AMG 827 (Brodalumab)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/brodalumab.html），已有效應(yīng)用于銀屑病复亏、銀屑病關(guān)節(jié)炎?(PsA)趾娃、強(qiáng)直性脊柱炎?(AS)?和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?(RA)?的生物治療。今年 7 月缔御，國(guó)內(nèi)首款 IL-17A/IL-17F 單抗——比奇珠單抗 (Bimekizumab)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/bimekizumab.html） 成功上市抬闷，并已在多國(guó)獲準(zhǔn)用于治療中重度斑塊型銀屑病。
相關(guān)細(xì)胞因子
IL-1α（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-1-alpha.html）
IL-2（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-2.html）
IL-6（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-6.html）
IL-10（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-10.html
）IL-12（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-12.html）
IL-17A（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-17a.html）
IL-1β（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-1-beta.html）
IL-4（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-4.html）
IL-11（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-11.html）
IL-19（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-19.html）
IL-23（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-23.html）
IL-17B（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-17b.html）
IL-1Ra（詳情:https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-1ra.html）
IL-7(詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-7.html）
IL-27（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-27.html）
IL-20（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-20.html）
IL-27（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-27.html）
IL-17C（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-17c.html）
IL-33（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-33.html）
IL-9（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-9.html）
IL-31（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-31.html）
IL-22（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-22.html）
IL-35(詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-35.html）
IL-17D（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-17d.html）
IL-18（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-18.html）
IL-15（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-15.html）
CNTF（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/cntf.html）
IL-24（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-24.html）
IL-17E (IL-25)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-25-il-17e.html）
IL-37（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-37.html）
IL-21（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-21.html）
LIF（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/leukemia-inhibitory-factor.html）
IL-26（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-26.html）
IL-17F（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-17f.html）
IL-36α（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-36-alpha.html）
OSM（詳情：https://www.medchemexpress.cn/recombinant-proteins/osm-protein-human-his.html)
IL-28A (IFN-λ2)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/ifn-lambda-2-il-28a.html)
IL-36β（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-36%CE%B2.html）
CT-1（詳情：https://www.medchemexpress.cn/recombinant-proteins/cardiotrophin-1-ctf1-protein-human-hek293-fc.html#20240819)
IL-28B (IFN-λ3)（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/ifn-lambda-3-il-28b.html)
IL-36γ（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-36-gamma.html）
CLC（詳情：https://www.medchemexpress.cn/recombinant-proteins/nnt1-clc-protein-human-hek293-fc.html)
IL-29 (IFN-λ1)?（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/ifn-lambda-1-il-29.html)
IL-36Ra（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-36ra.html）
IL-38（詳情：https://www.medchemexpress.cn/proteins/il-38.html）
04
小結(jié)
好啦~上期小 M 為大家介紹了 IL-1耕突、IL-2笤成、IL-6 家族，本期與大家探討的是同樣值得關(guān)注的 IL-10眷茁、IL-12炕泳、IL-17 家族，有需要的小伙伴關(guān)注收藏上祈，不要錯(cuò)過(guò)喔~
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