HRD評分體系背景與概述
HRD：DNA同源重組缺陷
- DNA同源重組修復（Homologous Recombination Repair, HRR）是DNA雙鏈損傷的重要修復方式布隔。HRR是一條涉及到多個步驟的復雜的信號通路，其中關鍵蛋白為BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出現(xiàn)突變導致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就會引起HRR功能異常（Homologous Recombination Deficiency, HRD）炮捧。另外，其它HRR相關基因，如 PALB2, CDK12备徐，RAD51, CHEK2, ATM等發(fā)生突變、或BRCA1基因啟動子發(fā)生甲基化甚颂、以及其他暫未明確的原因蜜猾，都會引起HRD，導致基因組不穩(wěn)定振诬。
HRD相關現(xiàn)象
- HRD可致“基因組疤痕”現(xiàn)象(genomic scars),包括基因組雜合性缺失(Loss of Heterozygosity蹭睡，LOH)、端粒等位基因不平衡(Telomeric Allelic Imbalance赶么，TAI)肩豁、大片段遷移(Large-scale state Transition, LST)等。
- 目前公認的辫呻、證據(jù)最全的HRD生物標記物是胚系BRCA1/2致病突變(gBRCA1/2)清钥。
- Turner和Ashworth等學者提出“BRCAness”的概念，描述無BRCA突變放闺，但具有和BRCA突變腫瘤類似表型的HRD祟昭。
- 有同源重組缺陷（HRD）的腫瘤細胞對鉑類藥物或PARP抑制劑更敏感，如奧拉帕利怖侦。FDA已批準Myriad的胚系BRCA1/2檢測來指導卵巢癌的靶向治療（奧拉帕尼）篡悟。
HRD相關基因檢測
- 只檢測BRCA1/2基因會存在HRD漏檢的問題（漏檢約30%的HRD陽性患者），因為啟動子甲基化會引起B(yǎng)RCA基因失活匾寝，其他的HRR基因突變以及其他原因也會引起HRD搬葬。攜帶胚系或體系HRR相關基因突變的患者和鉑類治療敏感性以及良好的預后高度相關。
- HRD的檢測需要綜合BRCA1/2和其他HRR相關基因的檢測艳悔，以更有效地篩選鉑類/PARPi適用人群急凰。
- HRR gene Panel：原理是通過高通量測序平臺對HRR相關基因進行檢測。有研究顯示猜年，通過HRR gene panel檢測抡锈，可以檢測出大約30%的HRR基因突變。缺點是只能檢測已知的HRR突變码倦，仍然會漏檢未知原因企孩，表觀修飾的HRD患者僅能檢測出30%左右。此外不是所有的HRR基因突變都會對PARP抑制劑有提示作用袁稽，需要納入哪些HRR相關基因缺乏公認標準勿璃。
- 基因組疤痕檢測：FDA獲批的Myriad’s myChoice HRD三種染色體異常來評估，包括LOH（基因組雜合性缺失，Loss ofHeteroygosity）补疑、TAI（端粒等位基因不平衡歧沪，Telomeric Allelic Imbalance）、LST（大片端遷移莲组，Large-scale state Transition ）诊胞，分值≥42分或BRCA突變者定義為HRD陽性。另外還有FoundationFocus CDxBRCA LOH锹杈；FoundationOne CDx（FDA批準）撵孤。
HRD檢測算法
- HRD-LOH（數(shù)量）：
- 長于15Mb
- 短于整個染色體的LOH區(qū)域
- HRD-TAI（數(shù)量）：
- 延長至亞端粒之一
- 不穿過著絲粒
- 大于11Mb的等位基因不平衡區(qū)域
- HRD-LST（數(shù)量）：
- 篩除短于3MB區(qū)域
- 長于10Mb區(qū)域之間的染色體斷點數(shù)
腫瘤“近二倍體”“近四倍體”引入不同HRD-LST標準：
LSTm=LST-KP
p為ploidy（倍），k為常數(shù)（最佳分離常數(shù)k=15.5）
Logistic回歸模型中的線性組合HRD評分預測：
* HRD score=A*HRD-LOH+B*HRD-TAI+C*HRD-LST
* 綜合HRD得分使用LOH/TAI/LST算術平均數(shù)：HRD score=(HRD-LOH+HRD-TAI+HRD-LST)/3
* 其他文獻計算方法：HRD=LOH+TAI+LST（未加權）
