表觀遺傳變化是指不涉及DNA序列改變的基因表達變化吗货。這些變化導(dǎo)致建立所謂的表觀遺傳代碼，它決定哪些基因被激活以及何時被激活狈网，從而調(diào)控基因表達，并在發(fā)育笨腥、健康和疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用拓哺。由于大腦主要由不經(jīng)歷生命周期更新的細(xì)胞組成，因此對導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和神經(jīng)退行性疾病變化特別敏感脖母，尤其是在晚年士鸥。本文回顧了在大腦中的主要表觀遺傳修飾，特別關(guān)注那些與發(fā)育異匙患叮或神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生相關(guān)和/或衰老相關(guān)修飾烤礁。DNA甲基化和幾種類型的組蛋白修飾（乙酰化肥照、甲基化脚仔、磷酸化、泛素化舆绎、SUMO化鲤脏、乳酸化和巴豆酰化）是這些過程中的主要參與者吕朵，它們直接或間接參與阿爾茨海默病或帕金森病等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生猎醇。本文綜述了這些表觀遺傳變化在大腦發(fā)育、成熟和衰老機制中的作用努溃，以及動態(tài)調(diào)控或促成這些變化的重要因素硫嘶，如氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能障礙等梧税。

表觀遺傳修飾類型

表觀遺傳修飾主要有三組（圖1）：DNA甲基化（DNA methylation）沦疾、組蛋白修飾（Histone modification）则拷、非編碼RNA修飾（Non-coding RNA，ncRNA）曹鸠。

圖1：哺乳動物細(xì)胞中表觀遺傳修飾的三組主要示意圖：DNA甲基化煌茬、組蛋白修飾和非編碼RNA。

（1）DNA甲基化

大腦表現(xiàn)出顯著的DNA甲基化濃度彻桃，但5-甲基胞嘧啶（5mC）僅占哺乳動物基因組中總核酸的約1%坛善，通常表明CpG位點相對缺乏。除了CpG島之外邻眷，在全基因組CpG位點均表現(xiàn)出顯著的甲基化水平眠屎。且在小鼠和人類胚胎干細(xì)胞中均觀察到非CpG甲基化。然而這種甲基化在成熟組織中并不存在肆饶。

表1. 在神經(jīng)組織中作用于DNA甲基化的蛋白質(zhì)

(2）組蛋白表觀遺傳修飾

組蛋白是細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)改衩，在將DNA包裝和組織成稱為染色質(zhì)的個緊湊結(jié)構(gòu)中起著關(guān)鍵作用。組蛋白表觀遺傳修飾涉及這些蛋白質(zhì)的化學(xué)變化驯镊，可能對基因表達產(chǎn)生深遠影響葫督，從而對各種細(xì)胞過程有重要作用。這些組蛋白修飾對于調(diào)控基因活性至關(guān)重要板惑，對發(fā)育橄镜、健康和疾病有著深遠的影響。

已經(jīng)廣泛研究了幾種關(guān)鍵的組蛋白修飾冯乘，包括乙跚⒔海化、甲基化裆馒、磷酸化姊氓、泛素化、SUMO化喷好、乳酸化翔横、巴豆酰化和血清素化（表2和圖1绒窑、圖2）棕孙。

表2：組蛋白修飾及其生物學(xué)作用。 氨基酸殘基用一個字母表示些膨◇翱。縮寫：Ac=乙酰化订雾；Cr=巴豆踔ぃ化；La=乳跬莅ィ化烫映；Me=甲基化沼本；P=磷酸化；Ser=血清醵Ч担化抽兆；Su=蘇基化；Ub=泛素化族淮。

圖2：大腦中組蛋白尾部的表觀遺傳修飾辫红。這些修飾通過化學(xué)標(biāo)記（如乙酰化祝辣、巴豆跆蓿化、乳酸化蝙斜、甲基化名惩、磷酸化、血清素化孕荠、SUMO化和泛素化）影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能娩鹉。組蛋白尾部的這些修飾對基因的表達模式和細(xì)胞的生理狀態(tài)有重要影響扛伍。特別指出了H2AX的特異序列到推，用顏色和標(biāo)記突出了正在發(fā)生表觀遺傳變化的賴氨酸殘基。

（3）ncRNA

非編碼RNA（ncRNA）可分為兩大類：管家ncRNA（housekeeping）和調(diào)控ncRNA（regulatory）惠毁。具有調(diào)控功能的RNA分子根據(jù)其大小大致分為兩大類：短鏈非編碼RNA槐瑞，包括小干擾RNA（siRNA）、miRNA和PIWI互作RNA（piRNA）阁苞，以及長鏈非編碼RNA（lncRNA）困檩。siRNAs長度為19-24 bp，源自雙鏈DNA那槽，可沉默基因轉(zhuǎn)錄悼沿。miRNA也具有相同的功能，長度為19-24 bp骚灸，源自包含發(fā)夾結(jié)構(gòu)的初級轉(zhuǎn)錄本（pri-miRNA）糟趾。miRNAs與神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）分化、凋亡以及某些神經(jīng)退行性疾病的調(diào)控有關(guān)甚牲。piRNA長度為26-31 bp义郑，源自長鏈前體，并通過轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后機制抑制轉(zhuǎn)座子丈钙。lncRNA長度超過200bp非驮，源自多種來源，并通過包括表觀遺傳雏赦、轉(zhuǎn)錄劫笙、轉(zhuǎn)錄后芙扎、翻譯以及蛋白質(zhì)定位機制在內(nèi)的多種方式調(diào)控基因表達。lncRNA與神經(jīng)元對BDNF刺激的早期響應(yīng)有關(guān)填大。

發(fā)育中和成熟大腦的表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳修飾是大腦發(fā)育和功能復(fù)雜過程中的核心參與者戒洼。遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)的動態(tài)互作塑造了大腦的復(fù)雜性及其適應(yīng)不斷變化環(huán)境的能力。廣義上講允华，表觀遺傳和表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化圈浇，即影響mRNA功能的RNA編輯，可以調(diào)控神經(jīng)元譜系例获、分化和連接汉额，對突觸結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生明顯影響。此外榨汤，這兩種變化都與幾種神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)蠕搜。且表觀遺傳過程的失調(diào)與自閉癥譜系障礙（ASD）和智力障礙有關(guān)，進一步突出了表觀遺傳學(xué)在大腦發(fā)育和成熟中的重要性收壕。

在發(fā)育中的哺乳動物皮層中妓灌，放射狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（RGCs）作為原代神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs），在復(fù)雜的發(fā)育程序后以驚人的時空精度產(chǎn)生各種神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞蜜宪。調(diào)控RGCs的時間能力是大腦皮層高度保守和可預(yù)測結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵機制虫埂。值得注意的是，RGCs的基因表達模式在很大程度上受到包括DNA甲基化圃验、組蛋白修飾（如H3K4me3和H3K27me3）以及3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在內(nèi)的幾種表觀遺傳調(diào)控的影響掉伏。表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化，如m6A-eRNA甲基化和m5C RNA甲基化澳窑，也調(diào)控細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄本的功能和轉(zhuǎn)運斧散，進而調(diào)控RGCs的時間預(yù)模式。DNA甲基化模式在NSC增殖和分化中具有公認(rèn)的作用摊聋，并有助于建立和維持神經(jīng)元的特定身份鸡捐，促進大腦中神經(jīng)元亞型的多樣性。已經(jīng)證明在從胎兒到年輕成人發(fā)育的過渡過程中麻裁，甲基化組發(fā)生了顯著的重排，這與突觸形成過程密切相關(guān)煎源。在這個時間階段，神經(jīng)元中特別積累了高度保守的非CG甲基化（mCH）脚草，但膠質(zhì)細(xì)胞沒有表現(xiàn)出類似的模式原献。因此埂淮，mCH成為了人類神經(jīng)基因組中的主要甲基化形式写隶。其他研究提供了5-羥甲基胞嘧啶（hmC）在單堿基水平上的全面和高分辨率圖譜倔撞。這些圖譜揭示了hmC存在于胎兒大腦細(xì)胞的基因組中，特別標(biāo)記了被認(rèn)為與調(diào)控過程有關(guān)的位點慕趴。越來越多的證據(jù)也表明痪蝇，DNMTs和/或MBPs攜帶的DNA胞嘧啶和羥基胞嘧啶甲基化在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元分化冕房、突觸發(fā)生躏啰、學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮關(guān)鍵作用（表2）。最近的研究表明耙册，DNA甲基化在發(fā)育和修復(fù)期間調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞和Schwann細(xì)胞的分化给僵。值得注意的是，經(jīng)驗依賴性DNA甲基化可以改變基因表達详拙，并有助于大腦適應(yīng)環(huán)境挑戰(zhàn)帝际。另一方面，神經(jīng)退行性疾病中異常DNA甲基化的機制仍然不清楚饶辙。在一項研究中蹲诀，DNA甲基化修飾可能恢復(fù)年輕的基因表達模式，因為靶向這種表觀遺傳修飾的藥物弃揽，如5-azacytidine和decitabine脯爪，可以逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性變。然而后來的一項研究報告了相反的效果矿微，因為在發(fā)育期間暴露于5-azacytidine一天會導(dǎo)致新生小鼠的神經(jīng)退行性變化披粟，并導(dǎo)致成年動物的神經(jīng)行為障礙。最近對這些和其他表觀遺傳藥物治療大腦病理的治療潛力進行了綜述冷冗。

組蛋白甲基化和乙酰化介導(dǎo)NSCs分化為各種神經(jīng)細(xì)胞類型惑艇，包括神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞蒿辙。乙酰化主要與特定基因的表達相關(guān)滨巴，具有可逆和動態(tài)性思灌，而組蛋白甲基化的特征在于其穩(wěn)定性和潛在參與特定基因組區(qū)域的長期維持恭取。組蛋白甲基化對調(diào)控神經(jīng)發(fā)育過程蜈垮、突觸可塑性和長期記憶的形成至關(guān)重要。尤其賴氨酸甲基化是表觀遺傳的直接貢獻者晋南，研究發(fā)現(xiàn)H3K4me促進轉(zhuǎn)錄激活负间，而H3K9me與轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)（表1）政溃。與突觸可塑性相關(guān)基因上的組蛋白乙醵化空扎，在記憶形成和神經(jīng)元增強或減弱連接的能力中發(fā)揮關(guān)鍵作用转锈。先前的研究表明撮慨，與未經(jīng)訓(xùn)練的對照組相比砌溺，訓(xùn)練后海馬內(nèi)的組蛋白乙豕娣ィ化水平升高猖闪，而在其他大腦區(qū)域（如皮層）觀察到組蛋白乙跖嗷牛化水平降低吵护。賴氨酸去乙跸榉蹋化酶（KDAC）抑制劑原押，如曲古菌素A（TSA）和丁酸鈉（NaB）诸衔，已被證明可以增強長時程增強（long-term

potentiation笨农，LTP）谒亦。此外份招，通過全身注射給予NaB可以增強體內(nèi)記憶锁摔。在訓(xùn)練后立即進行海馬內(nèi)注射TSA，可以改善長期記憶涩盾，而不影響短期記憶砸西。這一發(fā)現(xiàn)表明籍胯，組蛋白乙趵敫＃化在記憶鞏固中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究還表明，NaB給藥可以促進對輕度刺激的長期記憶的鞏固绿聘，并延長長期記憶的持續(xù)時間熄攘。因此挪圾，可以推斷組蛋白乙跽芩迹化在長期記憶形成過程中起著重要作用棚赔。值得注意的是靠益，與長期記憶和突觸可塑性建立相關(guān)的組蛋白乙蹼屎螅化可能發(fā)生在四個核心組蛋白中的許多賴氨酸殘基上绩卤。與阿爾茨海默脖舯铩（AD）相關(guān)的組蛋白乙趿萃裕化變化可能作為潛在的診斷和治療靶點。

組蛋白磷酸化與突觸可塑性和學(xué)習(xí)相關(guān)本姥，有助于調(diào)控神經(jīng)元活性即時早期基因的響應(yīng)杭棵，這對記憶鞏固至關(guān)重要先舷。組蛋白H2B泛素化招募H3K4me3蒋川，參與調(diào)控幾個與神經(jīng)發(fā)育和突觸可塑性相關(guān)的基因捺球。組蛋白SUMO化通過調(diào)控N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和L型和N型電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels）餐济，有助于參與神經(jīng)分化和突觸可塑性相關(guān)基因的表觀遺傳調(diào)控絮姆。巴豆醺菝酰化是另一種在NSCs中已證明的表觀遺傳修飾鸽照。這種表觀遺傳標(biāo)記參與NSC自我更新和分化（通過保護多能性因子）矮燎，以及端粒保護诞外。

包括miRNAs在內(nèi)的ncRNAs調(diào)控突觸中的基因表達峡谊，影響突觸可塑性和學(xué)習(xí)過程既们。cAMP響應(yīng)元件結(jié)合蛋白2（CREB2）是其中一個受調(diào)控的基因啥纸，該基因?qū)﹂L期突觸可塑性至關(guān)重要脾拆。通過對表觀遺傳變化的全基因組分析名船，也可以鑒定在腦細(xì)胞分化、成熟和可塑性中重要的特異性DNA非編碼調(diào)控序列鉴腻◎严基因組增強子元件是與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合厨内，并與基因啟動子協(xié)同工作以增加轉(zhuǎn)錄活性的簡短DNA調(diào)控序列雏胃。這種機制調(diào)控基因表達程序，對決定神經(jīng)元的命運和功能至關(guān)重要统翩，并與許多大腦疾病狀態(tài)有關(guān)厂汗。神經(jīng)元在增強子區(qū)富集面徽，這些增強子進行雙向轉(zhuǎn)錄以產(chǎn)生非編碼增強子RNA（eRNAs），并潛在動態(tài)基因表達模式和細(xì)胞類型特異性霎匈。

表觀遺傳修飾對環(huán)境因素的動態(tài)調(diào)控

DNA甲基化是一種穩(wěn)定的表觀遺傳修飾；然而它可以響應(yīng)飲食铛嘱、應(yīng)激球匕、毒素和早期生活經(jīng)歷等環(huán)境因素而發(fā)生動態(tài)變化亮曹。研究已經(jīng)表明，懷孕期間的母體飲食可以導(dǎo)致后代的DNA甲基化模式發(fā)生變化役耕，影響長期健康結(jié)果。

組蛋白修飾也可以響應(yīng)環(huán)境因素而動態(tài)調(diào)控图云，這種現(xiàn)象稱為表觀遺傳可塑性竣况。這一過程允許基因組適應(yīng)不斷變化的條件，并強調(diào)了基因與環(huán)境之間的相互作用摹恨。積極的環(huán)境因素，如認(rèn)知刺激和體力活動肪获，可以促進與突觸可塑性和學(xué)習(xí)相關(guān)的組蛋白修飾寝凌。在嚙齒類動物的研究中顯示，環(huán)境豐富可以導(dǎo)致組蛋白乙跣⒑眨化增加和認(rèn)知功能改善较木。另一方面，暴露于藥物和環(huán)境毒素也會影響組蛋白乙跚啾化伐债。長期暴露于可卡因等成癮物質(zhì)预侯，可導(dǎo)致與獎賞相關(guān)的大腦區(qū)域的組蛋白乙酰化模式發(fā)生變化峰锁，促成成癮行為千诬。組蛋白甲基化也可以通過包括身體和心理應(yīng)激在內(nèi)的應(yīng)激因素動態(tài)調(diào)控傲茄。應(yīng)激誘導(dǎo)的組蛋白甲基化變化可以影響大腦幾個區(qū)域的基因表達模式草巡，而慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)基因的組蛋白甲基化發(fā)生變化郁竟，促成情緒障礙的發(fā)展。

衰老大腦的表觀遺傳修飾

衰老的生理功能下降在大腦中尤為明顯，大腦主要由不能更新的有絲分裂后神經(jīng)元組成，因此容易受到導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病和/或神經(jīng)元死亡的變化影響。衰老大腦的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)變化之一是大腦體積的減少（萎縮）老厌，特別是在與記憶和高級認(rèn)知功能相關(guān)的區(qū)域淀弹，如海馬體和前額葉皮層沐序，這些區(qū)域?qū)貞浐蛨?zhí)行功能至關(guān)重要垄惧。在特定區(qū)域，生理衰老的大腦經(jīng)歷了與突觸和線粒體功能相關(guān)基因的某種程度的下調(diào)、神經(jīng)元丟失和小膠質(zhì)細(xì)胞功能受損蚕苇，這些都可能導(dǎo)致老年人觀察到的認(rèn)知缺陷。更具體地說，在Bdnf基因上發(fā)生了一系列表觀遺傳修飾协屡，導(dǎo)致老年小鼠海馬體中BDNF mRNA水平降低。此外，NAD/NADH比率變化影響了老年神經(jīng)元中NAD依賴性HDAC的功能未巫。由于細(xì)胞中NAD水平下降严里，去乙趿静迹化酶（sirtuins）活性隨著年齡增長而逐漸下降媚污。SIRT1可以調(diào)控老年個體的軸突發(fā)育灿巧、與認(rèn)知功能相關(guān)的突觸過程和突觸可塑性汰聋。老年神經(jīng)元中SIRT1功能的降低可能阻礙老年人的認(rèn)知能力诡必。缺失Sirt1的海馬CA1神經(jīng)元表現(xiàn)出突觸體素水平降低璧尸、LTP差和樹突密度減少澎粟。Sirt1缺失動物表現(xiàn)出CREB水平降低啸盏，導(dǎo)致CREB與BDNF結(jié)合受損，并可能導(dǎo)致大腦中BDNF水平降低。SIRT1影響神經(jīng)元之間連接的產(chǎn)生及其變化以調(diào)控記憶形成過程的能力。大腦衰老的另一個顯著特征是樹突棘改變其結(jié)構(gòu)的能力摸柄。與年齡相關(guān)的棘數(shù)量和成熟度減少、以及突觸傳遞變化翠储，可能是影響老年大腦的異常神經(jīng)可塑性的直接結(jié)果绘雁。

此外，白質(zhì)的年齡相關(guān)變化援所，包括脫髓鞘和白質(zhì)束完整性的降低庐舟，可能導(dǎo)致信息處理速度變慢和認(rèn)知能力下降。

功能變化包括認(rèn)知能力下降住拭、處理速度降低继阻、工作記憶負(fù)責(zé)暫時保持和操作信息耻涛，情景記憶包括回憶特定事件和細(xì)節(jié)的能力，注意力變化包括過濾不相關(guān)信息的能力降低瘟檩，這可能影響任務(wù)表現(xiàn)抹缕。其他功能變化干擾了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，特別是多巴胺和乙酰膽堿水平的下降墨辛，以及大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接模式卓研，從而改變信息處理和整合。

衰老對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有明顯的影響睹簇，是阿爾茨海默沧嘧浮（AD）和帕金森病（PD）等神經(jīng)退行性疾病的主要風(fēng)險因素太惠。最近的研究表明磨淌，表觀遺傳變化，特別是組蛋白修飾和DNA修飾凿渊，在衰老過程和年齡相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用梁只。衰老還增加了由于血管變化而引起的中風(fēng)和腦血管疾病的易感性，包括腦血流量減少和小血管疾病發(fā)生埃脏。表觀遺傳修飾可以通過幾種方式促成與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降搪锣。表觀遺傳標(biāo)記對與神經(jīng)可塑性和突觸功能相關(guān)基因表達的影響在老年時有效，從廣義上講是導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能受損彩掐。例如构舟，與AD相關(guān)的組蛋白乙酰化和DNA甲基化變化可能是潛在的診斷和治療靶點堵幽。同樣狗超，在AD中觀察到H3K27cr調(diào)控淀粉樣β的外泌機制，H4K12la在5XFAD小鼠的斑塊中被特異性激活朴下。衰老大腦中的表觀遺傳修飾也可以作為預(yù)測與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和患神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險的生物標(biāo)志物努咐。基于DNA甲基化模式估計生物年齡的表觀遺傳時鐘在這方面顯示出前景桐猬。表觀遺傳時鐘實際上揭示了大腦組織的表觀遺傳年齡可能與日歷年齡（實際年齡）不同，并且至少大腦的某些區(qū)域可能會加速衰老刽肠。最近從不同年齡小鼠的側(cè)腦室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生區(qū)域獲得單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)溃肪，并使用基于單細(xì)胞的回歸模型計算了日歷和生物年齡（從腦干干細(xì)胞增殖能力計算），得出結(jié)論音五，這些衰老時鐘可以應(yīng)用于多組小鼠惫撰、不同的大腦區(qū)域和其他動物物種。此外躺涝，異時性共生（不同年齡小鼠的血液配對）和運動被發(fā)現(xiàn)可以抵消神經(jīng)發(fā)生區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組衰老厨钻，盡管通過不同的機制表明這些時鐘可以用來檢測轉(zhuǎn)錄組的再生。因此，表觀遺傳時鐘與壽命和與年齡相關(guān)的健康結(jié)果相關(guān)夯膀，該領(lǐng)域的進一步研究可能為理解健康衰老背后的機制提供見解诗充。

表觀遺傳修飾的一個重要特征是可逆，使其成為治療的有吸引力的靶點诱建。因此蝴蜓，開發(fā)能夠修飾表觀遺傳標(biāo)記的藥物或干預(yù)措施可能為減緩衰老過程或減輕與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供途徑。此外俺猿，衰老大腦中的表觀遺傳變化受到飲食茎匠、體力活動和應(yīng)激等環(huán)境因素的影響，因此了解這些因素如何影響表觀遺傳修飾可以為促進健康大腦衰老的生活方式干預(yù)提供信息押袍。

氧化應(yīng)激诵冒、慢性炎癥、染色質(zhì)重塑變化谊惭、組蛋白調(diào)節(jié)酶失調(diào)汽馋、衰老細(xì)胞和端粒縮短是可能導(dǎo)致衰老大腦中組蛋白表觀遺傳變化的幾個因素午笛。

氧化應(yīng)激對衰老大腦表觀遺傳變化的作用

氧化應(yīng)激是衰老過程中的一個重要因素惭蟋，也是衰老的標(biāo)志。在其多種結(jié)果中药磺，氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致不同類型的表觀遺傳變化告组，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA譜癌佩，這些變化可以影響基因表達并導(dǎo)致與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病木缝。總體而言围辙，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷可能損害維持表觀遺傳標(biāo)記的酶我碟，導(dǎo)致其失調(diào)。DNA損傷可以觸發(fā)組蛋白修飾變化姚建，包括與DNA修復(fù)過程相關(guān)的組蛋白H3K9乙踅冒常化的增加。氧化應(yīng)激的作用包括CpG位點的異常甲基化掸冤，導(dǎo)致DNA低甲基化或高甲基化厘托。又可能反過來影響神經(jīng)保護、突觸可塑性和炎癥相關(guān)基因的表達稿湿。氧化應(yīng)激也可以破壞組蛋白修飾的平衡铅匹，例如，氧化應(yīng)激水平的增加可能會減少乙踅忍伲化并促進去乙醢撸化流礁，導(dǎo)致神經(jīng)保護基因的轉(zhuǎn)錄抑制。氧化應(yīng)激同樣可以影響包括miRNAs和lncRNAs在內(nèi)的非編碼RNA表達罗丰。這些非編碼RNA可以調(diào)節(jié)與神經(jīng)退行性過程相關(guān)基因的表達神帅。

炎癥對衰老大腦表觀遺傳變化的作用

炎癥是與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的核心特征，并且越來越被認(rèn)為是衰老大腦中表觀遺傳變化的貢獻者丸卷。包括DNA甲基化和組蛋白乙跽硐。化在內(nèi)的表觀遺傳修飾可以調(diào)控促炎基因的表達，并觸發(fā)炎癥通路持續(xù)激活的惡性循環(huán)谜嫉。

DNA甲基化模式變化可能影響免疫反應(yīng)萎坷、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥相關(guān)基因的調(diào)控。由如腫瘤壞死因子α（TNFα）等促炎細(xì)胞因子維持的慢性炎癥可以導(dǎo)致促進與炎癥反應(yīng)相關(guān)基因表達變化的組蛋白修飾沐兰。因此哆档，炎癥可以增加促炎基因啟動子的組蛋白乙酰化住闯，持續(xù)激活炎癥通路瓜浸。炎癥過程還可以改變miRNA表達，這些miRNA靶向參與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性的基因比原。

衰老大腦中炎癥的另一個來源是衰老細(xì)胞插佛。細(xì)胞經(jīng)歷了一個稱為細(xì)胞衰老的過程，在這個過程中量窘，它們在響應(yīng)應(yīng)激導(dǎo)致其正常表型變化雇寇，并進入長期的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，伴隨著特有的分泌表型蚌铜，稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）锨侯，其中包括促炎細(xì)胞因子、生長因子冬殃、基質(zhì)重塑酶和miRNAs的分泌囚痴。此外，衰老細(xì)胞表現(xiàn)出形態(tài)變化和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)审葬、凋亡傾向降低深滚、自噬受損、脂滴積累和衰老相關(guān)半乳糖苷酶（SA-gal）活性增加涣觉。SASP組分可以影響鄰近細(xì)胞的表觀遺傳變化痴荐，如DNA甲基化、染色質(zhì)重塑和組蛋白翻譯后修飾旨枯，并且靶向和消除衰老細(xì)胞的衰老藥物有潛力減少炎癥和氧化應(yīng)激蹬昌。

線粒體功能障礙對衰老大腦表觀遺傳變化的作用

線粒體功能障礙混驰，包括線粒體應(yīng)激攀隔、氧化損傷增加和ATP產(chǎn)生降低皂贩，可以導(dǎo)致DNA甲基化模式變化。這些變化可能影響能量代謝昆汹、氧化應(yīng)激響應(yīng)和神經(jīng)元生存相關(guān)基因的調(diào)控明刷。線粒體功能障礙還可以導(dǎo)致包括miRNAs和lncRNAs在內(nèi)的非編碼RNA表達變化。非編碼RNA失調(diào)可以靶向參與線粒體生物合成满粗、氧化應(yīng)激響應(yīng)和神經(jīng)元維持的基因辈末。表觀遺傳修飾調(diào)控線粒體基因表達，這些修飾可以影響線粒體能量產(chǎn)生的效率和氧化應(yīng)激響應(yīng)映皆。線粒體功能障礙可以導(dǎo)致線粒體衍生信號的釋放挤聘，如活性氧（ROS）和線粒體DNA片段。這些信號可以影響鄰近細(xì)胞（包括神經(jīng)元）的表觀遺傳變化捅彻，導(dǎo)致基因表達模式變化组去。

導(dǎo)致衰老大腦表觀遺傳變化的其他因素

與年齡相關(guān)的染色質(zhì)重塑復(fù)合體的變化可以影響組蛋白修飾。例如步淹，ATP依賴性染色質(zhì)重塑復(fù)合體活性降低可以導(dǎo)致組蛋白乙醮勇。化和甲基化模式變化。同樣缭裆，與年齡相關(guān)的負(fù)責(zé)添加（writers）或去除（erasers）組蛋白修飾的酶失調(diào)可能導(dǎo)致組蛋白標(biāo)記失衡键闺。例如，HATs或組蛋白去乙醭和眨化酶（HDACs）活性改變可以影響組蛋白乙跣猎铮化水平。靶向如DNMTs和HDACs等表觀遺傳酶的小分子正在被研究盅藻，作為逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的表觀遺傳變化和恢復(fù)年輕基因表達模式的潛在干預(yù)措施购桑。細(xì)胞衰老可能誘導(dǎo)表觀遺傳變化，如DNA甲基化變化氏淑、與組蛋白相關(guān)的表觀遺傳機制勃蜘、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA表達。衰老相關(guān)的表觀遺傳變化與調(diào)控衰老的網(wǎng)絡(luò)互作假残，導(dǎo)致細(xì)胞衰老的不同表型缭贡。端粒縮短是衰老的特征辉懒，也可以觸發(fā)端粒區(qū)域的染色質(zhì)變化和組蛋白修飾變化阳惹，這些變化可以影響端粒附近的基因表達。這是因為端粒和亞端粒眶俩，即染色體特異性DNA和端粒之間的過渡區(qū)域莹汤，也具有高度集中在組成型異染色質(zhì)區(qū)域（如pericentric異染色質(zhì)）的組蛋白和DNA修飾。端恋哂。縮短至臨界低長度會導(dǎo)致哺乳動物端粒和亞端粒的表觀遺傳異常纲岭。這些異常的特征是組蛋白和DNA甲基化水平降低抹竹，以及組蛋白乙酰化水平升高止潮。如以極短的端粒為標(biāo)志的早衰綜合征等與年齡相關(guān)的疾病窃判，這可能影響端粒和亞端粒的表觀遺傳條件。

組蛋白修飾和大腦衰老

近期研究揭示了與大腦衰老相關(guān)的特定組蛋白修飾（表3）喇闸。研究表明袄琳，組蛋白乙酰化水平下降燃乍，特別是與記憶和突觸可塑性相關(guān)基因唆樊，與老年人認(rèn)知能力下降相關(guān)。在老年個體的大腦中觀察到組蛋白甲基化模式的年齡相關(guān)變化刻蟹，特定基因甲基化變化與神經(jīng)退行性疾病和認(rèn)知衰退有關(guān)窗轩。在老年小鼠大腦中，組蛋白H2AXγ磷酸化與caspase依賴的細(xì)胞死亡和有缺陷的細(xì)胞周期重入有關(guān)座咆。開發(fā)能夠選擇性靶向特定組蛋白修飾（如H3K4me3或H3K27me3）的小分子痢艺，可能允許對與認(rèn)知功能和神經(jīng)保護相關(guān)的基因表達進行精準(zhǔn)調(diào)控。值得一提的是介陶，大多數(shù)研究檢測的是整個大腦組織堤舒，可能掩蓋了特定細(xì)胞類型的表觀遺傳變化。在細(xì)胞水平上研究組蛋白修飾哺呜，特別是在特定的神經(jīng)元亞型中舌缤，可以進一步了解它們在大腦衰老中的作用。此外某残，當(dāng)前研究的許多焦點集中在啟動子區(qū)域国撵，但理解組蛋白修飾在增強子、非編碼RNA以及其他非編碼區(qū)域的作用對于全面了解大腦衰老中的表觀遺傳調(diào)控至關(guān)重要玻墅。

表3：衰老大腦中的表觀遺傳標(biāo)記介牙。

組蛋白修飾失調(diào)與阿爾茨海默病（AD）和帕金森舶南帷（PD）等神經(jīng)退行性疾病相關(guān)环础，這些疾病通常表現(xiàn)出典型的老年發(fā)病。然而剩拢，組蛋白修飾在疾病發(fā)病機制和進展中的確切作用尚未完全理解线得。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦中組蛋白修飾發(fā)生了變化徐伐。這些變化包括組蛋白乙豕峁常化水平全面降低和組蛋白甲基化模式變化。AD中與記憶和突觸功能相關(guān)基因的組蛋白乙酰化減少與認(rèn)知衰退有關(guān)角雷，而異常的組蛋白乙醢境撸化和甲基化模式與疾病進展相關(guān)。表觀遺傳藥物谓罗，如組蛋白脫乙酰化酶抑制劑（HDACIs）季二，在臨床前研究中顯示出希望檩咱，因為它們能夠逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺陷并降低AD動物模型中的淀粉樣β水平。因此胯舷，使用HDACIs恢復(fù)組蛋白乙蹩舔牵化水平是減輕AD認(rèn)知缺陷的潛在治療方法。異常的組蛋白甲基化模式與tau病理學(xué)有關(guān)桑嘶，這是AD的標(biāo)志之一炊汹。在特定的tau基因啟動子上發(fā)現(xiàn)了組蛋白甲基化標(biāo)記，這些標(biāo)記影響tau蛋白表達逃顶。因此讨便，靶向tau調(diào)控中的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）可能代表了另一種減少tau病理的潛在治療策略。

越來越多的證據(jù)表明以政，表觀遺傳失調(diào)霸褒，包括組蛋白修飾，也促進PD的發(fā)病機制盈蛮。這些變化可以影響大腦中的基因表達模式废菱，影響多巴胺能神經(jīng)元的功能和存活。在動物模型和PD患者的死后大腦中觀察到組蛋白乙醵队化模式變化殊轴。這些變化可以影響神經(jīng)炎癥和線粒體功能障礙相關(guān)基因表達，從而導(dǎo)致PD袒炉。Sirtuin 1（SIRT1）是一種組蛋白去乙跖岳恚化酶，在調(diào)控衰老相關(guān)過程中起著至關(guān)重要的作用我磁。SIRT1可以通過如白藜蘆醇等化合物激活韧拒，這可能促進神經(jīng)保護和認(rèn)知功能。與AD一樣十性，靶向HDACs以調(diào)節(jié)組蛋白乙跖岩纾化水平正在作為PD的潛在治療方法進行探索。異常的組蛋白甲基化模式與PD的標(biāo)志——α-突觸核蛋白聚集有關(guān)劲适，因為它們影響與α-突觸核蛋白代謝和蛋白質(zhì)清除相關(guān)基因表達楷掉。表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，如HDACIs和HMT抑制劑霞势，在PD的臨床前模型中顯示出希望烹植。這些化合物可以減輕神經(jīng)炎癥斑鸦，增強蛋白質(zhì)清除機制，并保護多巴胺能神經(jīng)元草雕。據(jù)報道巷屿，如vorinostat和valproic acid等HDACIs可以增加組蛋白乙酰化墩虹，促進與突觸可塑性和記憶形成相關(guān)的基因表達嘱巾。

表觀遺傳時鐘與衰老的相關(guān)性

表觀遺傳時鐘在衰老研究領(lǐng)域受到了極大的關(guān)注，因為它們能夠精確預(yù)測個體的生物學(xué)年齡诫钓，可能與其實際年齡不同旬昭。基于DNA甲基化時鐘菌湃，如Horvath和Hannum時鐘问拘，使用特定CpG位點上的DNA甲基化模式來估計生物學(xué)年齡。這些時鐘已在各種組織和人群中得到驗證惧所。表觀遺傳時鐘已與健康結(jié)果相關(guān)聯(lián)骤坐，包括與年齡相關(guān)疾病的風(fēng)險，如心血管疾病和癌癥下愈，以及總體死亡率或油。表觀遺傳時鐘還可以檢測“年齡加速”，表明個體的衰老速度是否比基于其實際年齡預(yù)期的快或慢驰唬。表觀遺傳時鐘可以作為評估抗衰老干預(yù)措施有效性的有價值工具顶岸。它們可以用來監(jiān)測生活方式改變或醫(yī)學(xué)治療對生物學(xué)年齡變化的影響，因為飲食和運動等因素可以影響年齡加速叫编。盡管它們具有潛力辖佣，但圍繞表觀遺傳時鐘的使用存在挑戰(zhàn)和爭議，包括其生物學(xué)解釋和準(zhǔn)確性搓逾。正在進行的研究旨在完善這些時鐘并增強其預(yù)測能力掸掏。

結(jié)論

大腦表觀遺傳譜在調(diào)控從發(fā)育到衰老的大腦結(jié)構(gòu)和功能方面正成為一個非常重要的因素掠拳。盡管在正常和病理條件下理解大腦中主要表觀遺傳修飾的作用方面取得了很大進展怪瓶，但大多數(shù)分子變化是使用生化和免疫化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)的萧锉，這些方法并不不能總將這些變化與特定的大腦區(qū)域和/或細(xì)胞類型聯(lián)系起來。這將是未來研究的主要挑戰(zhàn)朗兵，旨在進一步推進這些結(jié)果向臨床實踐的轉(zhuǎn)化應(yīng)用污淋。

參考文獻：

LossiL, Castagna C, Merighi A. An Overview of the Epigenetic Modifications in theBrain under Normal and Pathological Conditions. Int J Mol Sci. 2024 Mar30;25(7) pii: ijms25073881. doi: 10.3390/ijms25073881. PubMed PMID: 38612690.