NAT REV | B細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的類別凯旭，分布和病理生理

原創(chuàng)?驕陽(yáng)似我?圖靈基因?2021-12-29 07:04

收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：驕陽(yáng)似我

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本文討論了B細(xì)胞如何進(jìn)入并持續(xù)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，以及在許多神經(jīng)系統(tǒng)條件下罐呼，B細(xì)胞如何集中在CNS屏障內(nèi)。本文強(qiáng)調(diào)B細(xì)胞如何通過(guò)抗體分泌嫉柴，抗原呈遞和神經(jīng)毒性分子的分泌來(lái)促進(jìn)CNS病理學(xué)『痪。總體而言，了解B細(xì)胞積累的常見(jiàn)和發(fā)散原理及其在CNS中的作用可以為治療這些破壞性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的見(jiàn)解匙握。

B細(xì)胞最初是通過(guò)尋找抗體的細(xì)胞來(lái)源的研究來(lái)鑒定的陈轿，這導(dǎo)致了抗體分泌漿細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)秦忿，并最終發(fā)現(xiàn)了它們的前體B細(xì)胞。同樣小渊，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的背景下對(duì)B細(xì)胞的研究通常由于腦脊液（CSF）或損傷部位的抗體檢測(cè)而開(kāi)始茫叭。B細(xì)胞可能導(dǎo)致多發(fā)性硬化癥（MS）的第一個(gè)跡象是檢測(cè)腦脊液中的抗體。對(duì)這些抗體的抗原靶標(biāo)的研究導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了自身免疫性疾病神經(jīng)脊髓炎視神經(jīng)（NMO）和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體相關(guān)疾病揍愁，并將它們指定為與MS分開(kāi)的實(shí)體杀饵。B細(xì)胞可以獨(dú)立于抗體產(chǎn)生而對(duì)CNS病理學(xué)做出貢獻(xiàn)的概念在MS中首次被暗示，其中CD20+ B細(xì)胞的消耗被證明是一種有效的治療方法切距。這是一個(gè)意想不到的結(jié)果，因?yàn)锽細(xì)胞在MS期間代表了CNS中一小部分免疫細(xì)胞谜悟，在受損部位的CNS實(shí)質(zhì)中沒(méi)有明顯發(fā)現(xiàn)，而是在進(jìn)入CNS的障礙后面發(fā)現(xiàn)的最筒。自這一發(fā)現(xiàn)以來(lái)，研究B細(xì)胞如何獨(dú)立于抗體產(chǎn)生和遠(yuǎn)距離促進(jìn)CNS免疫和病理學(xué)的研究是一個(gè)不斷增長(zhǎng)的研究領(lǐng)域床蜘。關(guān)于B細(xì)胞是否從CNS內(nèi)部或外部促成這些疾病，仍有許多未解答的問(wèn)題邢锯，如哪些B細(xì)胞亞群負(fù)責(zé)促進(jìn)病理學(xué)和修復(fù)搀别，以及B細(xì)胞使用什么機(jī)制來(lái)影響CNS病理學(xué)丹擎。

近期领曼，在Nature Reviews Immunology雜志上發(fā)表了一篇名為“B cells in central nervous system disease: diversity, locations and pathophysiology”的文章，特別關(guān)注B細(xì)胞在CNS中的作用毁渗，涵蓋它們?cè)诮】岛虲NS疾病中的代表性和定位【囊欤回顧了B細(xì)胞如何進(jìn)入并持續(xù)存在于CNS中，以及它們使用哪些效應(yīng)器功能來(lái)促進(jìn)病理學(xué)肺樟，特別關(guān)注MS，因?yàn)榇罅肯嚓P(guān)數(shù)據(jù)來(lái)自MS領(lǐng)域么伯。這些討論強(qiáng)調(diào)B細(xì)胞是體內(nèi)平衡和疾病中CNS反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。

成熟B細(xì)胞是已經(jīng)完成發(fā)育的細(xì)胞俐巴。它們大致分為抗原經(jīng)驗(yàn)足或抗原經(jīng)驗(yàn)不足（幼稚）B細(xì)胞。幼稚B細(xì)胞可進(jìn)一步分化為B1 B細(xì)胞欣舵、濾泡B細(xì)胞（又稱B2 B細(xì)胞）和邊緣B區(qū)細(xì)胞缀磕。招募幼稚B細(xì)胞通過(guò)抗原結(jié)合與共刺激信號(hào)傳導(dǎo)或與T細(xì)胞聯(lián)合誘導(dǎo)引發(fā)的B細(xì)胞受體（BCR）刺激參與免疫反應(yīng)，以幫助誘導(dǎo)T細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)袜蚕。T細(xì)胞依賴性免疫應(yīng)答的產(chǎn)物是分化的B細(xì)胞亞群，如記憶B細(xì)胞廷没，T-bet+記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞。當(dāng)B細(xì)胞通過(guò)其B細(xì)胞受體（BCR）與其抗原結(jié)合并且同源T細(xì)胞反應(yīng)被激活時(shí)颠黎，T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞分化開(kāi)始。激活的B細(xì)胞和T細(xì)胞然后通過(guò)修飾它們對(duì)趨化因子受體的表達(dá)移動(dòng)到B細(xì)胞卵泡和T細(xì)胞區(qū)的邊界并通過(guò)物理相互作用形成同源對(duì)夭坪。這些相互作用可以誘導(dǎo)B細(xì)胞類開(kāi)關(guān)重組过椎，將其初始IgD和IgM同種型改變?yōu)镮gG室梅，IgA或IgE疚宇。這些相互作用驅(qū)動(dòng)了大部分IgM低親和力記憶B細(xì)胞，低親和力漿細(xì)胞和生前中心B細(xì)胞的分化敷待，這些細(xì)胞通過(guò)T濾泡輔助細(xì)胞重新進(jìn)入B細(xì)胞卵泡以播種新的生發(fā)中心。生發(fā)中心由生發(fā)中心B細(xì)胞勾哩，T濾泡輔助細(xì)胞和支持細(xì)胞組成抗蠢，這些細(xì)胞組織和維持生發(fā)中心環(huán)境思劳。在生發(fā)中心，T濾泡輔助細(xì)胞在生發(fā)中心B細(xì)胞中誘導(dǎo)體細(xì)胞超突變潜叛，并引導(dǎo)它們分化成高親和力短壽命和高親和力長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞并轉(zhuǎn)化為T-bet–或?T-bet +記憶?B?細(xì)胞。然后震嫉，如果記憶B細(xì)胞再次暴露于抗原（次級(jí)生發(fā)中心），它們以后可以參與免疫反應(yīng)。B細(xì)胞通過(guò)抗體產(chǎn)生扼睬，抗原呈遞和分泌產(chǎn)物的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)免疫力。當(dāng)抗體結(jié)合其靶標(biāo)時(shí)窗宇，它們可以啟動(dòng)抗體依賴性細(xì)胞毒性、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性或吞噬作用侥加。抗原呈遞是B細(xì)胞內(nèi)吞抗原担败，然后處理并將其加載到MHC II類分子上以呈遞給CD4+ T細(xì)胞的過(guò)程镰官。B細(xì)胞的抗原呈遞對(duì)于維持生發(fā)中心以及激活和極化CD4+ T細(xì)胞反應(yīng)至關(guān)重要提前。B細(xì)胞影響免疫反應(yīng)的另一個(gè)主要機(jī)制是促炎和抗炎細(xì)胞因子的分泌泳唠。調(diào)節(jié)?B?細(xì)胞通常產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，而抗原經(jīng)歷的B細(xì)胞通常分泌促炎細(xì)胞因子拓哺。圖1：T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞分化。

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MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥和退行性疾病士鸥，其中少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元在白色和灰質(zhì)中丟失镶奉，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的積累础淤。MS的進(jìn)展大致分為復(fù)發(fā)緩解MS（RRMS）階段，其中神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)和消退币砂，以及繼發(fā)性進(jìn)行性MS（SPMS）或原發(fā)性進(jìn)行性MS（PPMS）階段玻侥，其中神經(jīng)功能障礙累積决摧，恢復(fù)期最短凑兰。消耗CD20+ B細(xì)胞的單克隆抗體在治療MS的復(fù)發(fā)期方面非常有效，并且在一些患者中姑食，也治療MS的進(jìn)展形式。雖然B細(xì)胞可以從外圍促進(jìn)MS病理學(xué)则拷，有相當(dāng)多的證據(jù)表明B細(xì)胞進(jìn)入CNS屏障區(qū)域參與CNS病理學(xué)。MS病變可廣泛分為灰質(zhì)病變煌茬，其中皮質(zhì)位置通常與腦膜炎癥和白質(zhì)病變相關(guān)彻桃。后者可以是充滿免疫細(xì)胞的活動(dòng)性病變坛善，具有與巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的活動(dòng)脫髓鞘邊緣和脫髓鞘免疫性非活性中心的混合活性?-?非活性病變邻眷，或無(wú)活性脫髓鞘病變『牧铮活性和混合活性-非活性病變可根據(jù)巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞中是否存在髓鞘蛋白進(jìn)一步細(xì)分為脫髓鞘和脫髓鞘后病變。

病變的描述是腦膜以及灰質(zhì)和白質(zhì)病變中相對(duì)于T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞的平均B細(xì)胞數(shù)量的近似值燎字。B細(xì)胞和漿細(xì)胞群在多發(fā)性硬化癥患者的腦脊液（CSF）中擴(kuò)增阿宅，但分別僅占總免疫細(xì)胞的0.5-11%和0.25-12%候衍∪鞣牛灰質(zhì)病變可分為具有彌漫性?B?細(xì)胞浸潤(rùn)的病變，或在腦膜腔?B?細(xì)胞聚集體中形成大量?B?細(xì)胞集合的?B?細(xì)胞妖异，這些?B?細(xì)胞通常在溝的底部形成惋戏。相對(duì)于腦膜腔內(nèi)的彌漫性B細(xì)胞他膳，B細(xì)胞聚集體與巨噬細(xì)胞，T細(xì)胞和一些漿細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)的浸潤(rùn)增加棕孙，灰質(zhì)脫髓鞘和近端小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)。在白質(zhì)病變中钦铺，B?細(xì)胞和漿細(xì)胞常見(jiàn)于毛細(xì)血管后靜脈的血管周圍空間，但在實(shí)質(zhì)中很少發(fā)現(xiàn)矛洞。漿細(xì)胞與B細(xì)胞位于相同的位置烫映，但無(wú)論病變類型如何，都比B細(xì)胞更容易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的實(shí)質(zhì)窑邦。

在MS患者中壕探，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的B細(xì)胞和漿細(xì)胞主要存在于腦膜和血管周圍，但它們也少量存在于實(shí)質(zhì)中李请。有初步證據(jù)表明?B?細(xì)胞在?MS?中進(jìn)入脈絡(luò)叢。相對(duì)于健康人导盅，MS患者的腦脊液中B細(xì)胞和漿細(xì)胞也擴(kuò)增，特別是在活動(dòng)性疾病期間白翻，B類細(xì)胞和漿細(xì)胞克隆擴(kuò)增。與進(jìn)行性?MS?患者相比岛琼，B?細(xì)胞在?RRMS?患者的腦脊液中的發(fā)生率也高出?1-3?倍。根據(jù)驗(yàn)尸研究槐瑞，腦膜和血管周圍B細(xì)胞聚集體在MS中變化很大阁苞，在某些患者的病變中它們幾乎不存在祠挫，或者主導(dǎo)其他患者的病變。與?PPMS?相比等舔，RRMS?和?SPMS?中的腦膜和血管周圍?B?細(xì)胞更多显沈，而漿細(xì)胞在進(jìn)行性?RRMS?中更為普遍软瞎。B?細(xì)胞在活動(dòng)性病變的實(shí)質(zhì)和血管周圍空間中更常見(jiàn)拉讯，相對(duì)于混合性活動(dòng)-非活性或非活性病變，而漿細(xì)胞常見(jiàn)于混合活性-非活性或非活性病變魔慷。B細(xì)胞和漿細(xì)胞在正常出現(xiàn)的白質(zhì)中都很罕見(jiàn)。與腦膜炎癥相關(guān)的皮質(zhì)病變通常有B細(xì)胞蜻展，這些B細(xì)胞主要保留在腦膜中邀摆。圖2：B細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥病變中的位置纵顾。

B細(xì)胞可以通過(guò)BBB栋盹，腦膜屏障和脈絡(luò)叢募集。這些位點(diǎn)中的每一個(gè)在結(jié)構(gòu)上都有所不同汉额，但是從血液移動(dòng)到這些位置的整個(gè)過(guò)程都以類似的方式進(jìn)行。下面蠕搜，將概述B細(xì)胞用來(lái)通過(guò)這些障礙的機(jī)制收壕。值得注意的是妓灌，TH17在打開(kāi)BBB并為B細(xì)胞在CNS中持續(xù)存在的環(huán)境方面發(fā)揮著重要作用蜜宪，為CNS B細(xì)胞的募集和持久性增加了另一層復(fù)雜性。免疫細(xì)胞通過(guò)首先沿著血管腔滾動(dòng)并被當(dāng)?shù)厣a(chǎn)的細(xì)胞因子激活來(lái)招募到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中告丢。B細(xì)胞的活化，包括通過(guò)在內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的趨化因子岖免，然后誘導(dǎo)整合素的構(gòu)象變化，允許高親和力相互作用和牢固地拴在血管上;這使得細(xì)胞能夠穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層遷移到CNS屏障颅湘，如血管周圍空間。雖然在B細(xì)胞進(jìn)入CNS的背景下闯参，這一過(guò)程尚未完全理解，但已知框中顯示的幾個(gè)分子在不同階段影響其遷移到CNS新博，而其他分子仍然有爭(zhēng)議或研究不足。CXCL赫悄，?CXC-趨化因子配體;CCL馏慨，CC-趨化因子配體埂淮。圖3：B細(xì)胞募集到CNS的機(jī)制写隶。

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B細(xì)胞可以通過(guò)未知機(jī)制直接使用分泌分子破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），包括誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元死亡的外泌體误窖≈确。抗體通過(guò)促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)屏障中的T細(xì)胞再激活柔吼，促進(jìn)其遷移到實(shí)質(zhì)中毒费，直接有助于多發(fā)性硬化癥病理學(xué)愈魏，并通過(guò)促進(jìn)髓鞘上補(bǔ)體的沉積增強(qiáng)髓鞘吞噬作用，髓鞘上的膜攻擊復(fù)合物形成培漏，以及增強(qiáng)B細(xì)胞免疫反應(yīng)的激活。一些MS患者具有所謂的"模式II病變"畸悬，其在白質(zhì)中具有抗體和補(bǔ)體沉積物，提供形成可能具有破壞性的膜攻擊復(fù)合物的潛力蹋宦。大多數(shù)活動(dòng)性、混合性冷冗、非活性和非活性病變均有IgM?或?IgG?沉積，其中?IgG?更常見(jiàn)蒿辙。在MS病變中檢測(cè)到各種抗體同種型，每種都有典型的沉積模式俺叭。IgA?見(jiàn)于通常與軸突和脈管系統(tǒng)結(jié)合的病變。然而绪颖，目前尚不清楚這些病變的病理學(xué)是由CNS衍生的還是外周產(chǎn)生的抗體驅(qū)動(dòng)的甜奄，因?yàn)槿コh(huán)血清抗體的治療性血漿交換使這些受試者受益柠横。最近被強(qiáng)調(diào)的另一種可能性是课兄，B細(xì)胞可以非常規(guī)方式對(duì)MS做出貢獻(xiàn)：通過(guò)產(chǎn)生致病性微囊泡或外泌體。表明來(lái)自B細(xì)胞的大分泌顆粒誘導(dǎo)培養(yǎng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的死亡搬俊，這歸因于分泌的外泌體。目前唉擂，沒(méi)有明顯的機(jī)制表明這些外泌體在其靶標(biāo)中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡檀葛，也沒(méi)有證據(jù)表明外泌體是否由體內(nèi)CNS中的B細(xì)胞產(chǎn)生玩祟。在MS患者和EAE動(dòng)物中屿聋，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的B細(xì)胞可能通過(guò)物理相互作用支持T細(xì)胞反應(yīng)來(lái)間接促進(jìn)損傷。B細(xì)胞在MS中的另一個(gè)新興和重要作用是它們能夠制造促炎細(xì)胞因子润讥，這些細(xì)胞因子可以改變炎癥環(huán)境以激活巨噬細(xì)胞和/或小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞等細(xì)胞。圖4：B細(xì)胞用于影響多發(fā)性硬化癥病理學(xué)的直接和間接機(jī)制楚殿。

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在MS的背景下，已經(jīng)提出了幾種機(jī)制來(lái)解釋B細(xì)胞如何促進(jìn)MS甫煞。本文強(qiáng)調(diào)B細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用以促進(jìn)T細(xì)胞病理學(xué)，并且?guī)追N類型的分泌B細(xì)胞產(chǎn)物抚吠，包括細(xì)胞因子，細(xì)胞外囊泡和抗體喊式，都可能有助于MS病理學(xué)。目前尚不清楚的是岔留，這些不同的機(jī)制在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)與外圍的活躍程度检柬，以及B細(xì)胞的哪些亞群主要使用這些疾病機(jī)制來(lái)促進(jìn)病理學(xué)献联。還注意到，雖然MS中B細(xì)胞浸潤(rùn)到CNS中與CNS損傷有關(guān)何址，但并非所有CNS條件都普遍如此里逆。目前，尚不清楚是否存在將B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為致病實(shí)體的特定觸發(fā)因素用爪，或者它們的不同作用是否僅僅是由于疾病的慢性性或其他因素原押。同樣清楚的是，腸道微生物組可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的B細(xì)胞功能偎血。更好地了解B細(xì)胞在本文討論的各種條件下的差異將極大地有利于理解B細(xì)胞用于促進(jìn)神經(jīng)變性或神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制诸衔，并可能潛在地解鎖所需的治療靶點(diǎn)。

教授介紹：

V. Wee Yong

V. Wee Yong博士是Hotchkiss Brain Institute和卡爾加里大學(xué)臨床神經(jīng)科學(xué)和腫瘤學(xué)系的教授颇玷。他共同指導(dǎo)霍奇基斯腦研究所的多發(fā)性硬化癥（MS）計(jì)劃笨农，并擔(dān)任加拿大神經(jīng)免疫學(xué)研究主席。V. Wee Yong博士是加拿大MS協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)咨詢委員會(huì)的前任主席帖渠，他領(lǐng)導(dǎo)著艾伯塔省endMS區(qū)域研究和培訓(xùn)中心谒亦，并且是7種國(guó)際期刊的編輯委員會(huì)成員。2012年阿弃，他被國(guó)際社會(huì)選為國(guó)際神經(jīng)免疫學(xué)會(huì)副主席。

V. Wee Yong博士在溫哥華不列顛哥倫比亞大學(xué)獲得博士學(xué)位羞延，并于1989年開(kāi)始在麥吉爾大學(xué)蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所任教。他于1996年搬到卡爾加里伴箩。他的研究興趣在于神經(jīng)免疫學(xué)入愧，神經(jīng)保護(hù)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生領(lǐng)域，他的項(xiàng)目一直以MS，脊髓損傷和惡性膠質(zhì)瘤為指導(dǎo)棺蛛。

V. Wee Yong博士發(fā)表了208篇同行評(píng)審的手稿怔蚌，他的研究已被轉(zhuǎn)化為MS和脊髓損傷的臨床試驗(yàn)。他的工作在科學(xué)出版物中被其他作者引用了超過(guò)12旁赊，000次桦踊。2003年，他被授予女王金禧年獎(jiǎng)?wù)轮粘员碚盟砑幽么驧S協(xié)會(huì)的志愿者活動(dòng)籍胯。2010年，V. Wee Yong博士被選為加拿大健康科學(xué)院院士离福，這是醫(yī)學(xué)科學(xué)工作者的最高榮譽(yù)杖狼。

參考文獻(xiàn)：

Jain, R.W. and V.W. Yong, B cells in centralnervous system disease: diversity, locations and pathophysiology. Nat RevImmunol, 2021.