在上篇中，我們了解了分子動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)和基本原理曲掰，接下來(lái)我們來(lái)看一下MD模擬是如何保證準(zhǔn)確性的蛔琅，以及它的主要流程。
MD的準(zhǔn)確性如何峻呛？
通常一種理論方法的出現(xiàn)罗售，會(huì)伴隨各種聲音的出現(xiàn)，MD模擬也毫無(wú)例外钩述，有支持派寨躁，當(dāng)然也有質(zhì)疑其準(zhǔn)確性的。那它對(duì)分子結(jié)構(gòu)和原子間相互作用描述的到底準(zhǔn)確嗎牙勘？
在上篇當(dāng)中提到的范德華相互作用职恳，其是通過(guò)LJ勢(shì)進(jìn)行描述的，該勢(shì)中除了有與位置坐標(biāo)相關(guān)的r之外方面，LJ勢(shì)中還含有兩個(gè)參數(shù)：σ和ε放钦。以AMBER99SB力場(chǎng)為例，在該力場(chǎng)下脂肪族中的C和羰基中的C恭金，這兩個(gè)參數(shù)的值會(huì)不同操禀。當(dāng)然在不同的力場(chǎng)下，同種原子的這些參數(shù)也會(huì)有差別横腿。那么這類(lèi)參數(shù)是如何得到的呢颓屑？這些參數(shù)是擬合自實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或量子化學(xué)的結(jié)果，是通過(guò)選定初始參數(shù)耿焊，做分子模擬揪惦，然后看模擬結(jié)果和實(shí)驗(yàn)值的差別，重新調(diào)整參數(shù)罗侯，繼續(xù)模擬器腋，直到達(dá)到收斂標(biāo)準(zhǔn)。這一過(guò)程屬于經(jīng)驗(yàn)描述钩杰，都是為了和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相符合蒂培，這也就是為什么會(huì)出現(xiàn)四點(diǎn)水模型和五點(diǎn)水模型的原因。而且各種力場(chǎng)也會(huì)根據(jù)新的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)去做參數(shù)優(yōu)化榜苫，使其更加準(zhǔn)確』ご粒現(xiàn)如今已發(fā)展了很多分子力場(chǎng)，比如生物模擬常用的AMBER,?CHARMM,?OPLS,?GROMOS垂睬，材料領(lǐng)域常用的CFF,?MMFF,?COMPASS等等媳荒。
圖1是與MD模擬相關(guān)的文獻(xiàn)發(fā)表量（從1977-2017年）抗悍，并且這些文章發(fā)表在頂級(jí)期刊。這表明MD模擬在近年來(lái)已經(jīng)變得越來(lái)越常見(jiàn)钳枕，也逐漸受到了認(rèn)可缴渊。
MD如何應(yīng)用？
應(yīng)用軟件
隨著計(jì)算機(jī)性能的發(fā)展鱼炒，能執(zhí)行MD模擬的軟件也逐漸增多∠握樱現(xiàn)如今比較主流的MD模擬軟件（見(jiàn)表 1），如AMBER昔瞧，GROMACS指蚁，CHARMM等。當(dāng)然也有一些其他可以進(jìn)行MD模擬的計(jì)算軟件自晰，但由于只是該軟件的一個(gè)模塊凝化，計(jì)算十分耗時(shí)，并不推薦酬荞。
對(duì)于初學(xué)者而言搓劫，GROMACS是相對(duì)來(lái)說(shuō)較為友好的軟件。這款軟件是開(kāi)源的混巧，也支持GPU加速枪向，安裝簡(jiǎn)單，很容易上手咧党。鑒于GROMACS官網(wǎng)上已經(jīng)有很多分子動(dòng)力學(xué)相關(guān)教程（包括蛋白遣疯、蛋白-小分子、蛋白-磷脂分子層凿傅、虛擬位點(diǎn)等）缠犀，我們這里就不重復(fù)介紹已有的蛋白模擬教程，小伙伴們可以在文末找到教程網(wǎng)址聪舒，自行操作辨液。
主要過(guò)程
無(wú)論是哪一種軟件，它們的步驟都是相類(lèi)似的箱残，大致包含以下過(guò)程（圖2）：
初始化
初始化是分子動(dòng)力學(xué)里重要的一步滔迈，它會(huì)讀取模型的參數(shù)，模擬控制參數(shù)被辑。如增加非重原子的缺失燎悍；確定溶劑；確定周期性邊界條件盒子盼理；確定力場(chǎng)等谈山。
（選擇恰當(dāng)?shù)牧?chǎng)是保證體系結(jié)果合理的前提，因此力場(chǎng)選擇需謹(jǐn)慎：暾）
能量?jī)?yōu)化
通常有些結(jié)構(gòu)模型會(huì)存在原子重疊（圖3）奏路，鍵長(zhǎng)和鍵角的嚴(yán)重扭曲等一些不合理的狀態(tài)畴椰，若以這種狀態(tài)直接進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，得到的數(shù)據(jù)也是不準(zhǔn)確的鸽粉。為了解決這一類(lèi)問(wèn)題斜脂，通常會(huì)對(duì)模擬體系進(jìn)行能量?jī)?yōu)化，優(yōu)化其模型結(jié)構(gòu)触机。一般會(huì)優(yōu)化幾千到幾萬(wàn)步帚戳。
平衡
平衡分子動(dòng)力學(xué)模擬，總是在一定的系綜下進(jìn)行的儡首，系綜大致可分為以下幾類(lèi)：
（系綜：代表一定條件下片任，一個(gè)體系的大量可能狀態(tài)的集合）
微正則系統(tǒng)
系統(tǒng)原子數(shù)N，體積V椒舵，能量E保持不變。又稱(chēng)為 NVE系綜约谈。微正則系綜里的每個(gè)體系具有同等的能量笔宿。
正則系統(tǒng)
系統(tǒng)原子數(shù)N，體積V棱诱，溫度T保持不變泼橘，且總動(dòng)量保持不變。又稱(chēng)為NVT系綜迈勋。該系綜里的各體系可以和其他體系進(jìn)行交換能量炬灭。
等溫等壓系統(tǒng)
系統(tǒng)原子數(shù)N，壓強(qiáng)P靡菇，溫度T保持不變重归，又稱(chēng)為NPT系綜。在等溫等壓系綜下厦凤，各體系可以和其他體系交換能量和體積鼻吮，但系綜內(nèi)各個(gè)體系有相同的溫度和壓強(qiáng)。
等壓等焓系統(tǒng)
系統(tǒng)原子數(shù)N较鼓，壓強(qiáng)P椎木，焓值H=E+PV保持不變。在模擬中較少見(jiàn)博烂。
這一步是為了保證體系的穩(wěn)定香椎，否則在執(zhí)行后面的操作時(shí)，體系會(huì)發(fā)生崩潰禽篱。
數(shù)據(jù)產(chǎn)出
前幾個(gè)步驟都是準(zhǔn)備工作畜伐，為的就是最后的數(shù)據(jù)產(chǎn)出這一步。數(shù)據(jù)產(chǎn)出的這一過(guò)程就是之前提到的基本原理中力場(chǎng)和勢(shì)能的應(yīng)用躺率，要在整個(gè)系統(tǒng)平衡后進(jìn)行烤礁。該過(guò)程可記錄下體系中粒子隨時(shí)間的變化的坐標(biāo)讼积、速度和能量。為了可觀測(cè)到研究體系的性質(zhì)脚仔，并保證此過(guò)程具有可重復(fù)性勤众，模擬的時(shí)間（步長(zhǎng)）一定要夠久。
當(dāng)完成以上步驟后鲤脏，就可以對(duì)體系的軌跡進(jìn)行分析處理们颜，觀察體系具有什么現(xiàn)象或性質(zhì)。
總結(jié)
隨著算力不斷地提升猎醇，計(jì)算小體系下的毫秒級(jí)別和百萬(wàn)原子體系已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)窥突。而且MD模擬也衍生出來(lái)更多分支，如增強(qiáng)采樣的RMED硫嘶；適用于大分子體系的粗磷栉剩化模擬；提升計(jì)算速度的DMD等沦疾。MD模擬的參數(shù)是由經(jīng)驗(yàn)參數(shù)組成的称近；模擬可以提供詳細(xì)的構(gòu)象分布和時(shí)間序列，是對(duì)實(shí)驗(yàn)的一種補(bǔ)充哮塞。所以說(shuō)這是實(shí)驗(yàn)支撐理論刨秆，理論補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)的一個(gè)過(guò)程。當(dāng)然經(jīng)驗(yàn)勢(shì)函數(shù)也是有局限性的忆畅，針對(duì)不同體系的準(zhǔn)確性會(huì)有差異衡未。為了提升勢(shì)函數(shù)的精確性及計(jì)算效率性，研究人員也在不斷改進(jìn)完善算法家凯。
希望該文能讓初學(xué)者對(duì)分子動(dòng)力學(xué)模擬有初步的了解缓醋，歡迎大家一起討論CADD的相關(guān)內(nèi)容！
?GROMACS教程網(wǎng)址? ?http://www.mdtutorials.com/gmx/
參考文獻(xiàn)
[1]. Hollingsworth SA, Dror RO. Molecular Dynamics Simulation for All[J]. Neuron. 2018 Sep 19;99(6):1129-1143.
[2]. 李文飛, 張建, 王駿, 王煒. 生物大分子多尺度理論和計(jì)算方法[J]. 物理學(xué)報(bào), 2015, 64(9): 098701.
[3]. Wang Y, Liu T, Xie J, Cheng M, Sun L, Zhang S, Xin J, Zhang N. A review on application of molecular simulation technology in food molecules interaction[J]. Curr Res Food Sci. 2022 Oct 11;5:1873-1881.
[4]. 王存新. 蛋白質(zhì)模擬:原理,發(fā)展和應(yīng)用[M]. 科學(xué)出版社, 2016.
[5]. 劉冠辰.分子動(dòng)力學(xué)模擬及在生物大分子模擬領(lǐng)域的應(yīng)用[J].吉林化工學(xué)院學(xué)報(bào),2015,32(11):112-116.
[6]. 劉遠(yuǎn)超. 分子力場(chǎng)[EB/OL].https://blog.sciencenet.cn/blog-3330179-1197033.html.
[7]. Yunxiang Sun, Aleksandr Kakinen, Yanting Xing, Pouya Faridi, Aparna Nandakumar, Anthony W. Purcell, Thomas P. Davis, Pu Chun Ke?and Feng Ding. Amyloid Self-Assembly of hIAPP8-20 via the Accumulation of Helical Oligomers, α-Helix to β-Sheet Transition, and Formation of β-Barrel Intermediates[J].?Small, 2019: e1805166.
[8]. Hess Berk, Kutzner Carsten, Spoel David Van Der, et al. GROMACS 4: Algorithms for Highly Efficient, Load-Balanced, and Scalable Molecular Simulation [J]. Journal of chemical theory and computation, 2008,4(3): 435-447.
