?前言
子宮肉瘤是一類惡性間葉組織源性腫瘤挚币，約占所有女性生殖道惡性腫瘤的1%枉昏，占子宮體惡性腫瘤的3%~7%[1]。子宮肉瘤常缺乏特異性的臨床表現(xiàn)闻书，其病因也尚不明確，總體預(yù)后較差脑慧，I-II期的5年生存率為45~50%魄眉，晚期則驟降至0~15%[2]。子宮肉瘤組織類型復(fù)雜闷袒，子宮平滑肌肉瘤（uLMS）最為常見（40%~50%）坑律，其次為低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（LGESS）[1]，其他罕見亞型亦有十多種囊骤。隨著分子病理學(xué)的研究進(jìn)展晃择，基因檢測方法也被應(yīng)用于子宮肉瘤的評估[1]，在診斷也物、預(yù)后和治療中宫屠，具有重要的意義。
子宮肉瘤的診斷和分類
子宮肉瘤常缺乏特異性的臨床表現(xiàn)滑蚯，患者主要表現(xiàn)異常陰道出血浪蹂、盆腔腫塊抵栈、盆腔疼痛等，其病因也尚不明確坤次。影像學(xué)無論是B超古劲、CT、MRI或PET/CT缰猴，都難于在術(shù)前區(qū)分腫瘤的良惡性产艾，許多患者就診時常被診斷為子宮良性疾病，在術(shù)后病理學(xué)檢查時才得以確診為子宮肉瘤滑绒。診斷性刮宮或子宮內(nèi)膜活檢有助于診斷部分子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（ESS）闷堡，但敏感性較差，需要病理學(xué)診斷（形態(tài)學(xué)蹬挤、免疫組織化學(xué)和分子診斷）的輔助[1]缚窿。
子宮肉瘤的分子機(jī)制
uLMS是最常見的子宮肉瘤亞型棘幸，占子宮肉瘤的40%~50%焰扳，占所有子宮體惡性腫瘤的1%~2%∥笮患者的癥狀和體征常與子宮平滑肌瘤相似吨悍，術(shù)前難于區(qū)分[1]。子宮平滑肌瘤與uLMS的比例約為800:1[1]蹋嵌，僅組織學(xué)診斷缺乏可靠的預(yù)后育瓜，對于不典型的病例，應(yīng)提倡分子檢測技術(shù)[4]栽烂。uLMS中最常見的為普通型（梭形細(xì)胞型）LMS躏仇，其次為上皮樣LMS，黏液型LMS最為罕見腺办；三者主要通過形態(tài)學(xué)特征和核分裂象數(shù)量進(jìn)行區(qū)分[1]焰手。
前瞻性研究（NCT01775072）納入107例子宮肉瘤患者，包括80例uLMS怀喉、22例高級別非平滑肌肉瘤（HG non-LMS）书妻、4例LGESS和2例惡性潛能未定的平滑肌腫瘤（SMTUMP）。對腫瘤樣本和匹配血液樣本進(jìn)行MSK-IMPACT和MSK-Fusion檢測躬拢。發(fā)現(xiàn)uLMS常見TP53（56%）躲履、RB1（51%）和ATRX（35%）的功能缺失性突變。有5%的患者存在BRCA2純合缺失聊闯，與其他癌癥相比頻率較高工猜，并且僅限于uLMS。PTEN變異在轉(zhuǎn)移性樣本中比在原發(fā)樣本中更為常見（p=0.046）[5]菱蔬。
耶魯大學(xué)牽頭的一項研究納入83個uLMS樣本篷帅，研究提示TP53、MED12、PTEN基因存在熱點(diǎn)突變犹褒，最常見的體細(xì)胞突變基因包括TP53抵窒、ATRX、PTEN和MEN1叠骑。TP53和ATRX突變與生存降低有關(guān)李皇。檢測出多種融合形式，ACTG2-ALK融合具有潛在的靶向性宙枷〉舴浚拷貝數(shù)變異（CNV）分析確定了18.2%（12/66）的樣本存在MYC擴(kuò)增，另有7個拷貝數(shù)擴(kuò)增和29個拷貝數(shù)丟失慰丛。25%（12/48）的新鮮冷凍uLMS具有同源重組修復(fù)缺陷（HRD）特征[6]卓囚。另一項研究通過高通量測序（NGS）分析了509例患者的525個樣本，同源重組DNA損傷修復(fù)（HR-DDR）基因在28.2%的樣本中發(fā)生了突變诅病，最常見的突變基因是ATRX（18.2%）哪亿、BRCA2（4%）和RAD51B（2.6%），在uLMS中的突變頻率最高（35.4%）贤笆，在LGESS中的頻率最低（2.9%）[7]蝇棉。
ESS較少見，包括以下兩種類型：LGESS發(fā)病率不足整個子宮惡性腫瘤的1%芥永，是第二常見的子宮間葉源性惡性腫瘤篡殷，僅次于uLMS；高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（HGESS）是極為罕見的高度惡性腫瘤[1]埋涧。約2/3的LGESS出現(xiàn)多個基因的融合板辽，JAZF1-SUZ12融合最常見（＞50%），其次是JAZF1-PHF1棘催，EPC1-PHF1劲弦、MEAF6-PHF1融合，MBTD1-CXorf67巧鸭、BRD8-PHF1瓶您、EPC2-PHF1和EPC1-SUZ12也有報道。LGESS相關(guān)融合的熒光原位雜交（FISH）或RNA靶向測序可以用于確診纲仍。HGESS中最為常見的是YWHAE?NUTM2 A/B基因融合呀袱，較為少見的是ZC3H7B-BCOR融合或BCOR 內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）[8]。
子宮肉瘤的靶向治療
除輔助分型郑叠、預(yù)后之外夜赵，NCCN指南推薦全面的基因組檢測可用于轉(zhuǎn)移性患者尋找泛癌種靶向治療的機(jī)會。針對復(fù)發(fā)乡革、轉(zhuǎn)移寇僧、不可手術(shù)患者摊腋，NTRK基因融合陽性腫瘤可使用TRK抑制劑，ALK易位的IMT可使用ALK抑制劑嘁傀，BRCA（主要為BRCA2）突變的LMS可使用PARP抑制劑等[8]兴蒸。
在前瞻性研究（NCT01775072）中，48例患者（45%）發(fā)現(xiàn)了潛在的可操作突變细办，其中8例（17%）接受了匹配治療橙凳，2例達(dá)到了臨床反應(yīng)。一例患者檢出LBH-ALK融合笑撞，該患者接受了ALK抑制劑克唑替尼治療岛啸，并在30個月以上影像學(xué)病情穩(wěn)定。在具有體細(xì)胞?BRCA2?變異的uLMS患者中茴肥，含PARP抑制劑的治療觀察到持續(xù)的部分緩解[5]坚踩。
耶魯大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)Copanlisib（PI3K抑制劑）、奧拉帕利（PARP抑制劑）和GS-626510（C-MYC/BET抑制劑）在體內(nèi)抑制 uLMS人源腫瘤組織異種移植模型（PDX）中的細(xì)胞增殖[6]瓤狐。目前瞬铸，奧拉帕利聯(lián)合替莫唑胺治療晚期uLMS的II 期臨床研究（NCT03880019）正在進(jìn)行中，初步數(shù)據(jù)表明芬首，開始治療后六個月內(nèi)的客觀緩解率（ORR）為22.7%[9-10]赴捞。亦有一些個例報道BRCA2基因體系突變的轉(zhuǎn)移性uLMS患者，使用奧拉帕利治療后疾病穩(wěn)定[9][11]郁稍。
子宮肉瘤的檢測方法
由于子宮肉瘤組織類型復(fù)雜，不同類型子宮肉瘤的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物之間有交叉表達(dá)胜宇，子宮肉瘤病理診斷規(guī)范指出對于有條件的單位建議開展分子檢測耀怜，F(xiàn)ISH、NGS為主要檢測方法桐愉。對于既往一些未能分類的子宮肉瘤或者新出現(xiàn)的亞型分類财破，需要分子檢測結(jié)果的支持才能診斷[12]。
基于連接依賴性逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和靶向NGS法（LD-RT-PCR-NGS）从诲，在158個樣本中檢測137個基因的致癌融合轉(zhuǎn)錄本左痢，研究包括1例HGESS、8例LGESS系洛、2例PEComa俊性。與FISH和RT-PCR相比，RNA-seq的一致率達(dá)到98.1%描扯。盡管FISH檢測簡單而穩(wěn)健定页，但一次只能檢測一個融合基因。RT-PCR可以在一次檢測中同時篩選多個融合基因绽诚，但其多重檢測能力仍然受到限制典徊。肉瘤的融合變異多樣杭煎，因此需要進(jìn)行多基因的聯(lián)檢，以便于協(xié)助臨床對患者進(jìn)行預(yù)后評估卒落，并指導(dǎo)臨床治療方案[13]羡铲。
另一項回顧性研究入組42例形態(tài)學(xué)診斷為ESS，但通過FISH檢測儡毕，JAZF1重排陰性（n=22）犀勒，YWHAE重排陰性（n=11）或兩者均陰性（n=9）的患者。使用RNA-seq在31例（74%）FISH陰性樣本中發(fā)現(xiàn)了染色體融合妥曲。RNA-seq對12個病例（29%）重新分類贾费，7例LGESS重分類為HGESS（n=2）、惡性上皮樣腫瘤伴GLI1重排（n=2）檐盟、NCOA融合陽性子宮腫瘤（n=2）或子宮肌瘤（n=1）褂萧，2例HGESS重分類為未分化子宮肉瘤（UUS），3例UUS重分類為HGESS葵萎、NTRK重排的子宮肉瘤和SDUS导犹。RNA-seq可以對子宮肉瘤進(jìn)行重新分類，并指導(dǎo)治療策略[14]羡忘。
總結(jié)
子宮肉瘤組織類型和分子機(jī)制均較為復(fù)雜谎痢，NGS是主要檢測方法之一。由于子宮肉瘤同時存在復(fù)雜的基因突變卷雕、CNV和基因融合节猿，DNA和RNA水平共檢成為剛需。子宮肉瘤融合基因檢測的難點(diǎn)為未知融合的檢測漫雕，已知融合基因可能位于5’端或3’端滨嘱，融合伴侶眾多，每種融合可能存在多種斷點(diǎn)浸间。采用單側(cè)引物反轉(zhuǎn)錄的方式太雨，在RNA水平上檢測基因融合，可檢未知融合且無需設(shè)計多對引物魁蒜。
飛朔生物的子宮肉瘤基因檢測項目DNA檢測37個基因囊扳，含6個基因的CNV；RNA檢測28個基因共129個常見斷點(diǎn)的已知和未知的融合類型兜看。飛朔致力于為腫瘤個體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測提供最具創(chuàng)新性的產(chǎn)品和服務(wù)锥咸，并持續(xù)更新現(xiàn)有產(chǎn)品。
參考文獻(xiàn)
[1] 子宮肉瘤診斷與治療指南（2021年版）
[2] Pathology. 2007 Feb;39(1):55-71.
[3] 第五版WHO婦科生殖系統(tǒng)腫瘤分類
[4] Gynecol Oncol Rep.?2021 Nov 17:38:100890.
[5] Clin Cancer Res. 2020 Jul 15;26(14):3881-3888.
[6] Proc Natl Acad Sci U S A.?2021 Apr 13;118(15):e2025182118.
[7] Gynecol Oncol.?2023 Oct:177:14-19.
[8] NCCN子宮腫瘤診療指南2024 v3
[9] Gynecol Oncol Rep.?2022 Jul 14:42:101044.
[10] ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫
[11] Oncologist.?2019 Jul;24(7):973-979.
[12] 子宮肉瘤病理診斷規(guī)范
[13] Mod Pathol. 2022 May;35(5):649-663.
[14] Cancers (Basel). 2020 Sep 11;12(9):2604.
聲明：本文僅用于分享铣减，如涉及版權(quán)等問題她君，請盡快聯(lián)系我們，我們第一時間更正葫哗，謝謝缔刹！
