《乘風(fēng)2024》在前段時間落下帷幕怜姿，44歲的柳巖發(fā)文感謝乘風(fēng)之旅，并提到在1月份做了子宮肌瘤手術(shù)疼燥，4月復(fù)查時發(fā)現(xiàn)肌瘤又長到了2.5公分沧卢。
此前參加“浪姐”總決賽時，柳巖就曾透露身體存在問題醉者，比賽期間她一直強(qiáng)忍病痛但狭，最終憑借優(yōu)異表現(xiàn)從“浪姐”舞臺順利畢業(yè)。
大多子宮肌瘤預(yù)后良好撬即，但還有一種預(yù)后較差的FH基因缺陷型子宮肌瘤立磁，，它可能與HLRCC綜合征相關(guān)剥槐。本文為您詳細(xì)介紹唱歧。
前言
子宮平滑肌瘤（子宮肌瘤）是平滑肌起源的良性間葉細(xì)胞腫瘤，其形態(tài)學(xué)各異粒竖，是女性最常見的良性腫瘤颅崩。育齡期女性的患病率可達(dá)25%，圍絕經(jīng)期女性可達(dá)70%蕊苗。大部分子宮肌瘤無明顯癥狀挨摸，大約25%的肌瘤癥狀較為嚴(yán)重，需要治療[1-2]岁歉。延胡索酸水合酶（FH）缺陷型子宮平滑肌瘤是子宮平滑肌瘤的少見類型，較其他亞型的子宮肌瘤癥狀嚴(yán)重膝蜈，預(yù)后較差锅移。
FH缺陷型腎細(xì)胞癌（FH?RCC）發(fā)病年齡早，影像學(xué)表現(xiàn)不典型饱搏，病理學(xué)形態(tài)多變非剃，臨床診斷極其困難。其侵襲性高推沸，易早期發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移备绽，且缺乏有效的系統(tǒng)治療手段[3]券坞。基因檢測對于FH-RCC的診療具有十分重要的作用肺素。
子宮平滑肌瘤的分子機(jī)制
典型的平滑肌瘤約占全部平滑肌瘤的90%恨锚，其余11個亞型合計(jì)約占10%[4]。子宮交界性平滑肌瘤包括彌漫性平滑肌瘤脖睹摇（DUL）猴伶、靜脈內(nèi)平滑肌瘤病（IVL）塌西、轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤菜妗（BML）和惡性潛能未定平滑肌瘤（STUMP）。已存在的平滑肌瘤惡行變捡需，發(fā)生率一般認(rèn)為＜0.5%（0.13%~2.02%）[2]办桨。大部分平滑肌瘤源自單一干細(xì)胞的突變；多個并存的腫瘤可能有相同的克隆起源和不同的亞克隆基因變異[4]站辉。
全基因組測序（WGS）提示子宮平滑肌瘤由正常子宮肌細(xì)胞通過至少四種不同的遺傳畸變發(fā)展而來呢撞。大多數(shù)病變是由MED12突變引起的，較不常見的途徑為FH雙等位基因失活庵寞，除此之外還有染色體碎裂和基因重排[5]狸相。
子宮平滑肌瘤的分子機(jī)制[5]
MED12基因突變發(fā)生在70%以上的子宮肌瘤患者中[4]，大部分發(fā)生在2號外顯子上捐川，第44號密碼子錯義突變占一半以上脓鹃。其他常見突變包括1號外顯子突變、1號內(nèi)含子-2號外顯子框內(nèi)插入缺失（indel）古沥、L1224F瘸右、缺失等[6]。MED12基因突變是散發(fā)性子宮肌瘤的重要標(biāo)志物岩齿。HMGA1/2基因融合在子宮肌瘤中的發(fā)生頻率為25%~29%太颤，主要融合形式為HMGA2-RAD51B[4]，這部分腫瘤易通過hmga2免疫組化檢出盹沈。FH基因變異僅發(fā)生在約1%的子宮肌瘤中龄章，但這部分患者可能與遺傳性綜合征相關(guān)。以上基因變異通称蚍猓互斥[4]做裙。
MED12基因的主要突變和頻率[6]
遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌綜合征
FH缺陷型子宮平滑肌瘤是子宮平滑肌瘤的少見類型，占全部子宮平滑肌瘤的0.4%~1.6%肃晚，與FH基因的胚系或體系突變有關(guān)锚贱。遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌（HLRCC）綜合征由FH基因胚系突變所致，是常染色體顯性遺傳病关串，表現(xiàn)為皮膚多發(fā)性平滑肌瘤拧廊、早發(fā)性子宮平滑肌瘤和腎細(xì)胞癌[7]监徘。
皮膚損害是HLRCC綜合征最敏感和特異的臨床表現(xiàn)。HLRCC綜合征皮膚損害的特征性表現(xiàn)是伴有刺痛的多發(fā)性皮膚或毛發(fā)平滑肌瘤吧碾。子宮肌瘤作為HLRCC綜合征伴隨疾病發(fā)生時凰盔，一般表現(xiàn)為肌瘤數(shù)量多、體積大滤港±妊眩患者發(fā)病年齡一般較小，較普通型子宮肌瘤發(fā)病年齡提前6~12年溅漾，肌瘤剔除術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高山叮。HLRCC的終生腎癌風(fēng)險約為15%，是患者死亡的主要原因添履。組織學(xué)類型主要是II型乳頭狀腎細(xì)胞癌（pRCC）屁倔，多為單側(cè)病灶，就診時多為晚期暮胧，預(yù)后極差[7]锐借。
HLRCC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]
由于子宮平滑肌瘤表征時間早、易發(fā)現(xiàn)且預(yù)后良往衷，因此可做為HLRCC相關(guān)腎癌的良性前哨腫瘤钞翔。未生育患者首選子宮肌瘤剔除術(shù)，并推薦盡早完成生育席舍，無生育需求者建議子宮切除術(shù)布轿，術(shù)后密切隨訪。臨床中需重視篩查HLRCC相關(guān)性RCC来颤，以便盡早干預(yù)汰扭，改善預(yù)后[7]。
II期臨床試驗(yàn)（NCT01130519）納入83例pRCC患者福铅，包括42例HLRCC患者和41例散發(fā)性pRCC患者萝毛，接受貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療。主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）滑黔，次要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）和緩解持續(xù)時間（DOR）笆包。所有患者的ORR為51％，其中HLRCC患者的ORR為72％略荡，散發(fā)性pRCC患者的ORR為35％庵佣。所有患者的mPFS為14.2個月，其中HLRCC患者的mPFS為21.1個月撞芍，散發(fā)性pRCC患者的mPFS為8.9個月，中位OS為44.6個月和18.2個月[8-9]跨扮。該適應(yīng)癥尚未獲得FDA批準(zhǔn)序无，NCCN指南推薦晚期pRCC（包括HLRCC）患者使用貝伐單抗+厄洛替尼（2A類推薦）[10]验毡。
FH缺陷的檢測方法
FH基因編碼延胡索酸水合酶，在線粒體中催化延胡索酸和蘋果酸鹽之間的可逆水化和脫水反應(yīng)帝嗡，在三羧酸（TCA）循環(huán)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]晶通。FH缺陷的細(xì)胞失去代謝延胡索酸的能力，細(xì)胞內(nèi)延胡索酸水平升高哟玷，導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化減少狮辽，促進(jìn)有氧糖酵解，誘導(dǎo)假性缺氧巢寡、翻譯后蛋白修飾和同源重組修復(fù)缺陷喉脖，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[11]∫衷拢患者符合相應(yīng)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)時树叽，表明HLRCC綜合征的可能性很大，需進(jìn)行進(jìn)一步的檢測以輔助診斷谦絮，如免疫組化（IHC）分析题诵、基因檢測等[7]。
FH缺陷型腫瘤的能量代謝途徑[12]
FH IHC染色的缺失具有較高的特異性层皱，與FH基因突變（體系或胚系突變）密切相關(guān)性锭。但FH染色陽性不應(yīng)排除FH基因異常。FH錯義突變可產(chǎn)生非功能性FH蛋白叫胖，從而限制IHC染色的特異性草冈。僅依賴FH的IHC會造成一部分患者漏診，2-琥珀酸?半胱氨酸（2SC）和AKR1B10染色可作為FH IHC的補(bǔ)充[3][7]臭家。目前疲陕，基因檢測仍是診斷FH缺陷型子宮平滑肌瘤的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。
HLRCC患者腎活檢的形態(tài)學(xué)和FH免疫組化[12]
FH基因定位于染色體1q42.3~43钉赁，全長約22 kb蹄殃，由10個外顯子組成[11]。FH突變的分子遺傳學(xué)機(jī)制可能包括雜合性缺失（LOH）你踩、表觀遺傳學(xué)和拷貝數(shù)變異（CNV）3個方面诅岩。HLRCC患者中，1q43的LOH很常見（80%）带膜，提示FH基因的雙等位基因失活吩谦，其中一個等位基因因胚系突變失活，另一個因LOH失活[7]膝藕。FH突變具有較高的隨機(jī)性式廷，無明確的高頻突變熱點(diǎn)。目前已發(fā)現(xiàn)超過280種與HLRCC發(fā)生相關(guān)的致病和可能致病FH突變芭挽，其中最常見的突變類型為錯義（50%~60%）滑废，其次為無義突變和移碼突變（共約占30%）蝗肪。3%~5%的患者存在FH大片段缺失[3]。
FH基因的主要突變形式和頻率[12]
部分FH缺陷型子宮平滑肌瘤為FH基因的體系突變導(dǎo)致蠕趁，有研究顯示薛闪，F(xiàn)H基因的體系突變較胚系突變更為常見（飛朔數(shù)據(jù)胚系比體系約2:3）。FH-RCC患者中俺陋，60%~80%為胚系FH突變豁延。對疑似FH?RCC患者需同時進(jìn)行胚系和體系FH突變檢測[3]。
總結(jié)
綜上所述腊状，全面的基因檢測對于FH缺陷型子宮平滑肌瘤和腎細(xì)胞癌的診療極其關(guān)鍵诱咏。飛朔生物的FH/MED12基因突變檢測定性檢測組織和/或血液樣本中的FH基因全編碼區(qū)（CDS）和MED12基因熱點(diǎn)區(qū)域∈僮茫可檢測FH基因的indel胰苏、CNV等變異，輔助HLRCC的診斷醇疼，提示FH缺陷型RCC患者的靶向治療療效硕并。
參考文獻(xiàn)
[1] 子宮肌瘤的診治中國專家共識
[2] BJOG.?2017 Sep;124(10):1501-1512.
[3] 延胡索酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌臨床診治共識
[4] 第五版WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類
[5] N Engl J Med.?2013 Jul 4;369(1):43-53.
[6] Fertil Steril.?2014 Oct;102(4):1137-42.
[7] 延胡索酸水合酶缺陷型子宮平滑肌瘤診治的中國專家共識（2023年版）
[8] Journal of Clinical Oncology?38, no.?15_suppl (May 20, 2020) 5004-5004.
[9] ClinicalTrails數(shù)據(jù)庫
[10] NCCN腎癌診療指南2024 v1
[11] J Clin Pathol.?2021 Oct;74(10):615-619.
[12] Int J Mol Sci.?2021 Jul 26;22(15):7962.
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