第十一章 大廈將傾：顛覆正常生長控制
過去10年中脏毯，人們設(shè)法拼湊出了完整的細胞信號系統(tǒng)圖圃郊。系統(tǒng)的輪廓是解開細胞生長失控官撼、導(dǎo)致人類癌癥的鑰匙判耕。它還使我們把失控生長和某些特定基因的活動聯(lián)系了起來暇检。原癌基因和癌基因勾畫了系統(tǒng)的藍圖探越，指引著元器件——一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)的行動雁比。遺傳藍圖完好無損時蔚袍，整個信號系統(tǒng)運作流暢坷襟，細胞作出的生長和休眠的決定也準確無誤奸柬。但是，如果當突變損及該藍圖時婴程，系統(tǒng)的某些部件會發(fā)生故障廓奕，擾亂整個決策程序。癌癥就是一種由于細胞中樞信息處理錯誤引起的疾病档叔。
我們已經(jīng)探討過信號處理系統(tǒng)被擾亂的一個后果：癌細胞的生長就此擺脫對外源性生長刺激因子的常規(guī)依賴桌粉。腫瘤蛋白耍了一個小小的花招就獲得了自由。它們通過模擬正常細胞遭遇生長因子后釋放的信號衙四，激活信號處理系統(tǒng)铃肯。實際上，腫瘤蛋白愚弄了細胞传蹈，使細胞產(chǎn)生遭遇生長因子分子的錯覺押逼。
腫瘤蛋白實施這一計謀有幾種不同方法步藕。有一類腫瘤蛋白誘使癌細胞向緊鄰的外部環(huán)境釋放生長因子。這一舉措看似無目的之舉挑格，但是這些因子實際上很可能返身刺激剛剛釋放出它們的那個細胞咙冗，促使該細胞生長。通過鼓勵細胞自我制造生長因子漂彤，癌基因和它們的蛋白質(zhì)產(chǎn)物使細胞擺脫了對外源性生長因子的依賴雾消。事實上，這些癌基因通過使細胞持續(xù)自我刺激生長挫望，改造了細胞立润。許多種人體腫瘤能向周圍環(huán)境釋放出大量的PDGF和EGF，就是鮮明的證據(jù)媳板。
規(guī)定生長因子受體的基因在癌癥的起源中也有著不容忽視的作用范删。受體功能不正常，會誤導(dǎo)細胞拷肌，使細胞誤以為自己身處生因子的海洋之中到旦，而實際上沒有一個生長因子。這時細胞也會不停生長巨缘。
受體功能受損的情況至少有兩種添忘。編碼生長因子受體的原癌基因會發(fā)生突變，改變受體分子的形狀和結(jié)構(gòu)若锁。變形后的受體分子即使沒有碰上任何生長因子搁骑，它也會向細胞釋放出一股穩(wěn)定的生長刺激信號流。例如又固，有些乳腺癌細胞能制造出一個截短了的EGF受體仲器，該受體沒有遇到EGF時照樣能不停地煽風點火。
有些人體癌細胞的受體分子異常地多仰冠。當細胞表面的受體分子異常密集時乏冀，它們會聚集起來，自發(fā)釋放信號洋只。這種方法對于促使細胞繁殖異常有效辆沦。例如，在乳腺癌細胞上EGF受體和另一種叫做erbBZ／neu的親緣受體表達水平異常高時识虚， 這些細胞就會肆意生長肢扯， 以至藥石罔效， 群醫(yī)束手担锤。神經(jīng)纖維瘤参党俊（腦瘤）和胃癌的EGF受體也有過多表達，它們同樣會誘發(fā)細胞癌性生長肛循。
細胞生長擺脫對外源生長因子的常規(guī)依賴還有一條路铭腕， 那就是ras蛋白的功能障礙银择。 如上所述，正常的ras蛋白靜坐于細胞質(zhì)中等待生長因子受體的信號谨履。收到受體的一股信號后，ras迅速進入應(yīng)激狀態(tài)熬丧，向細胞深處傳送刺激信號笋粟。過后不久，它便平靜下來析蝴，回復(fù)靜止狀態(tài)害捕。這樣的平復(fù)確保下游信號系統(tǒng)收到的只是有限的生長刺激信號。
ras癌基因制造的蛋白質(zhì)行事和正常ras蛋白有微妙差異闷畸。和ras蛋白一樣尝盼，ras癌蛋白也會被一個生長因子受體激活并作出回應(yīng)，向信號級聯(lián)上的下游靶蛋白傳送信號佑菩。但不同之處在于盾沫，癌基因造就的蛋白質(zhì)沒有自我平復(fù)的能力。它在一個不定的時段內(nèi)始終處于活性狀態(tài)殿漠，一波又一波不停地向細胞發(fā)送生長刺激信號赴精，以至信號泛濫成災(zāi)。
正常的mpc基因制造的蛋白質(zhì)位于細胞核中绞幌，誘使其他生長促進基因發(fā)揮作用蕾哟。如果沒有外來的生長因子，細胞幾乎無法制造myC蛋白莲蜘。但是在遭遇生長因子后谭确，1個小時之內(nèi)， 細胞就能全力造出大量myC蛋白票渠，使細胞能夠讀取很多對其生長至關(guān)重要的信息mpC癌基因和正常的原癌基因行事有天淵之別逐哈。myC癌基因總處在高度活躍狀態(tài)，即便沒有生長因子出現(xiàn)问顷，它也能驅(qū)使細胞不斷生長鞠眉。
在很多人體腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了周yc基因的癌基因形式。 有些癌癥通過增加mpC基因的副本數(shù)實現(xiàn)恒久择诈、 密集的表達械蹋。某些種類的腫瘤細胞中包含的周）C基因數(shù)不是提出的兩個，而是幾十個羞芍。大量則yC基因副本的存在哗戈，似乎將my C從通常的管制中解放了出來， 使它能高度荷科、持久地表達唯咬。其他一些癌癥類型中纱注，mpC基因同另一種基因融合，后者對mpC的表達施加了非自然的控制胆胰。上述兩種情況下狞贱，myC的活動都不再如常依賴生長因子的刺激。結(jié)果蜀涨，高密度的mpC蛋白產(chǎn)物驅(qū)使細胞不停生長瞎嬉。
mpC基因的一個近親周一myC，在一種兒童癌癥中扮演了重要角色厚柳。兒童成神經(jīng)細胞瘤——一種周邊神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤——的早期氧枣。相對良性病例中，N－msc基因在細胞中的數(shù)目如常不變别垮，只有2份副本便监。然而，隨著腫瘤的發(fā)展碳想，－mpC基因的副本數(shù)將增加到10份烧董、 20份，甚至每個細胞中的副本數(shù)達到100份胧奔。這些基因的增量副本似乎和腫瘤的持續(xù)擴張直接相關(guān)解藻。成神經(jīng)細胞瘤細胞中的增量N－myC基因數(shù)甚至成了治療無效的顯著指標。聯(lián)絡(luò)中斷：喪失腫瘤抑制蛋白質(zhì)
癌基因蛋白激活的信號系統(tǒng)葡盗，正是通常由細胞回應(yīng)外部生長因子而激活的那一套螟左。然而，腫瘤蛋白持續(xù)激活信號系統(tǒng)觅够，并且無須任何外部的生長刺激信號就能令細胞不停增殖胶背。
但是，癌基因的作用還只是事情的一半喘先。腫瘤抑制基因在腫瘤的形成中也同樣重要钳吟。如前所述，作為細胞繁殖的剎車窘拯，在腫瘤發(fā)育的多步進程中红且，腫瘤抑制基因和它的編碼蛋白質(zhì)喪失殆盡。這種反向調(diào)控機制和癌基因的功能截然相反涤姊。
腫瘤抑制蛋白通常是怎樣在細胞中運作的呢暇番？某種程度上，對它們的功用思喊，亦可類似腫瘤蛋白作簡單的描述壁酬。腫瘤從它的環(huán)境中收到兩種生長調(diào)節(jié)信號——刺激生長和抑制生長的兩種信號。細胞回應(yīng)抑制信號的信號處理機制和回應(yīng)激勵信號的同樣復(fù)雜。在回應(yīng)外部生長抑制信號的機制中舆乔，許多腫瘤抑制蛋白充任元器件岳服。如果失去了腫瘤抑制蛋白，細胞就不能正確回應(yīng)抑制信號希俩。即使外部環(huán)境高聲喝令它停止吊宋，細胞仍會肆意增殖。
細胞的突變再一次中斷了細胞和它環(huán)境之間的聯(lián)絡(luò)颜武。此刻璃搜，突變不是加強了腫瘤抑制基因的功能，而是失活或者是使之功能失效盒刚。盡管對腫瘤抑制基因的研究剛剛起步腺劣，對許多抑制蛋白的功效我們所知不多绿贞，但是有一些事實已經(jīng)開始浮出水面因块。與癌基因蛋白一樣，抑制蛋白也總是從細胞表面的很多地方對細胞核發(fā)揮作用籍铁。下面是幾個關(guān)于腫瘤抑制作用的非常有趣的例子涡上。
在細胞的表面，有一系列受體拒名，它們使細胞能感知生長抑制信號吩愧。在生長抑制信號中，人們對TGF卡（腫瘤生長因子一p）攜帶的信號研究最為透徹增显。與生長刺激因子一樣雁佳，TGF 平也是由細胞釋放的蛋白鏈組成，游移在細胞間隙同云，影響某個靶細胞糖权，而靶細胞的回應(yīng)是停止生長。
許多腫瘤細胞似乎逃脫了TGF卡的生長抑制炸站。 不同于正常細胞星澳，這些癌細胞對TGF十的出現(xiàn)非常健忘；盡管生長條件受到TGF卡的嚴重抑制旱易，它們?nèi)匀焕^續(xù)生長禁偎。
實際上， 所有細胞的表面都存在特定的受體分子阀坏，來感知周圍液體中有無TGF十的出現(xiàn)如暖。 TGF個受體的結(jié)構(gòu)很像生長因子受體。它們一端伸入細胞外部空間忌堂，穿越細胞膜装处，另一端的信號釋放結(jié)構(gòu)則深入細胞內(nèi)部。
有幾種癌細胞似乎失去了應(yīng)該有的TGF個受體。 例如妄迁，雖然視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤的細胞喪失這些受體的原因還不清楚寝蹈，但是這一喪失對細胞有顯著的生長利益。正常視網(wǎng)膜細胞在眼底會碰到大量TGF－p.由于缺少合適的受體登淘，視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞對TGF－p十分健忘箫老，也就漠視它發(fā)布的止步命令。
HNPCC患者喪失TGF個受體的確切機制很清楚黔州。他們體內(nèi)的一個基因發(fā)生了突變耍鬓，而該基因正是一個TGF個受體的藍圖。 由于HNPCC患者的細胞DNA修復(fù)機制有缺陷流妻，該基因受到損害牲蜀。DNA修復(fù)不當，擾亂了TGF－p受體基因的DNA序列绅这，以致編碼受體喪失了作用涣达。結(jié)腸癌細胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞一樣，對TGF－p抑制無動于衷证薇。因為腫瘤細胞也面臨達爾文主義適者生存的競爭度苔，所以躲過抑制信號對腫瘤細胞有巨大的好處。
NF－1腫瘤抑制基因在控制細胞生長方面有獨特表現(xiàn)浑度。繼承了有缺陷的NF－1的個體寇窑，會患有神經(jīng)纖維瘤病，該病表現(xiàn)是全身有不計其數(shù)的良性贅生物箩张，其中有些會惡化甩骏。在ras 蛋白傳播生長刺激信號的小徑上，有一個蛋白質(zhì)也參與其事先慷，該蛋白質(zhì)正是由NF－1基因規(guī)定的饮笛。 這樣，腫瘤抑制蛋白似乎無所適從熟掂《薪剑可是，只須深入剖析NF－1蛋白的作用就能化解矛盾：NF－1蛋白的作用是平復(fù)ras蛋白赴肚。
在生長因子受體把ras蛋白激活成活性狀態(tài)之后素跺， NF－l蛋白在半路上襲擊了ras蛋白， 在ras獲得釋放生長刺激因子的機會之前誉券，NF－l就使它失活了指厌。信號之路上的這一次先發(fā)制人的攻擊， 抑制了細胞內(nèi)的生長刺激信號踊跟。如果沒有NF－1蛋白踩验，就會有過多的生長刺激信號涌入細胞核鸥诽，促使細胞增殖。
細胞核中還有其他一些抑制蛋白箕憾， 包括產(chǎn)16牡借、Rb、p53基因和WT-1腫瘤抑制基因制造的蛋白質(zhì)袭异。上面前三種蛋白的作用類似后文將講到的細胞周期鐘里的剎車钠龙；WT－1蛋白控制的細胞基因的表達尚待確認。 其他腫瘤抑制蛋白作用的確切機制目前尚不清楚御铃。
腫瘤抑制蛋白和前面描述的癌基因蛋白一樣多姿多彩碴里。抑制蛋白發(fā)揮作用的地方位于細胞不同的角落。它們通過很多不同的分子機制抑制細胞生長上真。但是它們有一個共同特征：細胞喪失任何一種抑制蛋白咬腋，都會導(dǎo)致不能正確回應(yīng)生長抑制信號。細胞在必須立刻停止生長的時候繼續(xù)高歌猛進睡互、生長不輟根竿。
似乎原癌基因和腫瘤抑制蛋白在正常細胞中形成了兩組平行的不同信號系統(tǒng)，一組致力于促進生長湃缎，一組抑制生長犀填。這樣描述盡管誘人蠢壹，但實在是一種誤解嗓违。事實上，這兩類蛋白是作為發(fā)揮正負兩方面作用的木同部件图贸，共同構(gòu)成了一個信號系統(tǒng)蹂季。在系統(tǒng)內(nèi)部，這兩類蛋白相互制衡疏日，指揮得當偿洁，一張一弛，使細胞能夠參與構(gòu)建和維護正常的組織大廈沟优。
