2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎概覽
北京時間2019年10月7日17時30分芽死，瑞典卡羅琳醫(yī)學院宣布坛怪，將2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國科學家威廉·凱林（William G. Kaelin）洪鸭、格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）以及英國科學家彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）撤逢，以表彰他們在“發(fā)現(xiàn)細胞如何感知和適應氧氣供應”方面所做出的貢獻。3位獲獎者將共同分享900萬瑞典克朗（約合人民幣647萬元）的獎金辰妙。
這個結果的公布压状，給科學界爆了一個不小的冷門仆抵！據瑞典公共廣播電臺(SR)曾預測，最熱門獲獎人選為在引發(fā)腦部疾病的Mecp2基因突變研究方面獲得關鍵性成果的黎巴嫩裔美國人胡達·佐格比（Huda Zoghbi）种冬。去年準確預測出獲獎者的生物學家謝特澤（Jason Sheltzer）則認為镣丑，發(fā)現(xiàn)關鍵性DNA——CRISPR-Cas9的兩位女科學家、法國人艾曼紐·夏蓬蒂（Emmanuelle Charpentier）和美國人珍妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）最有可能獲獎娱两，最終的結果可謂爆了個不大不小的冷門莺匠。
威廉·凱林（William G. Kaelin）、格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）以及英國科學家彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）分別來自哈佛醫(yī)學院Dana-Farber癌癥研究所十兢、牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）以及約翰霍普金斯醫(yī)學院趣竣。這三名科學家發(fā)現(xiàn)了對人類及大多數動物至關重要的“氧氣感知/調節(jié)通路”，即細胞如何感知和適應氧氣濃度變化旱物；他們發(fā)現(xiàn)了分子機制遥缕，可以調節(jié)基因的活性以應對不同水平的氧氣。
一异袄、什么是氧氣感知通路通砍？
氧氣約占地球大氣的五分之一玛臂。氧氣對動物生命至關重要：幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣烤蜕，將食物轉化為有用的能量。眾所周知迹冤，包括人類在內讽营，絕大多數的動物離不開氧氣。但我們對于氧氣的需求泡徙，卻又必須達到一個微妙的平衡橱鹏。缺乏氧氣，我們會窒息而死；氧氣過多莉兰，我們又會中毒挑围。為此，生物也演化出了諸多精妙的機制糖荒，來控制氧氣的平衡杉辙。譬如對于深埋于組織深處的細胞來說，紅細胞能為它們送上氧氣捶朵。而一旦氧氣含量過低蜘矢，機體就會促進紅細胞的生成，保持氧氣的濃度在合理的范圍內综看。當這種氧氣平衡被打破時品腹，就會導致一系列疾病，通過這種機理研究红碑，可以進一步探討相關疾病治療舞吭，如腦組織缺血、腦梗析珊、心梗镣典、癌癥、中風唾琼、感染兄春、心衰等。
在上世紀90年代锡溯，Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解這一現(xiàn)象背后的機制赶舆。他們發(fā)現(xiàn)，一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有關祭饭。如果把這段DNA序列安插在其他基因附近芜茵，那么在低氧的環(huán)境下，這些基因也能被誘導激活倡蝙。也就是說九串，這段DNA序列其實起到了低氧環(huán)境下的調控作用。后續(xù)研究也表明寺鸥，一旦這段序列出現(xiàn)突變猪钮，生物體就對低氧環(huán)境無所適從。
后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)胆建，這段序列在細胞內調控了一種叫做HIF-1的蛋白質烤低，而這種蛋白由HIF-1α與HIF-1β組合而成。在缺氧的環(huán)境下笆载，HIF-1能夠結合并激活許多哺乳動物細胞內的特定基因扑馁。有趣的是涯呻，這些基因都不負責生產促紅細胞生成素。這些結果表明腻要，缺氧引起的紅細胞生成复罐，背后有著更為復雜的原因。而在人們后續(xù)闡明的調控通路中雄家，HIF-1扮演了核心的地位市栗，調控了包括VEGF（能促進血管生成）的諸多關鍵基因。
簡單地說咳短，就是三位獲獎人“發(fā)現(xiàn)了一種調節(jié)氧氣含量下降時細胞如何適應的分子開關”填帽。這個“開關”就是一種被稱為缺氧誘導因子（HIF）的蛋白質。他們發(fā)現(xiàn)咙好，在正常的氧氣條件下HIF會迅速分解篡腌，但當氧氣含量下降時，HIF的含量會增加勾效。更為重要的是嘹悼，HIF還可以控制EPO的表達水平，如果將其DNA片段插入某基因旁层宫，則該基因會被低氧條件誘導表達杨伙。
二、這項研究對生理學和病理學的影響
由于上述三位諾貝爾獎得主的開創(chuàng)性工作萌腿，我們對不同氧含量如何調節(jié)基本生理過程有了更多了解限匣。氧感機制允許細胞在肌肉進行劇烈運動等缺氧水平下更好地進行新陳代謝。氧感控制的適應過程還包括新血管的生成和紅細胞的產生毁菱。我們身體的免疫系統(tǒng)和許多其他生理功能也被受到氧氣感知機制的微調米死。在胎兒發(fā)育過程中，氧感機制對控制正常血管的形成和胎盤的發(fā)育至關重要贮庞。
目前峦筒，美國FDA批準的可用于治療多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤的硼替佐米，其抗癌活性就與抑制HIF-1的轉錄有關窗慎。
同時該發(fā)現(xiàn)也可用于研究治療心刮锱纾或者腦梗等缺血缺氧性疾病，例如通過調節(jié)細胞的代謝遮斥，使缺氧的細胞渡過低氧期峦失，并盡快恢復血管側枝循環(huán)，從而緩解這些缺血性疾病的病情伏伐，加快痊愈的過程宠进。
三、氧氣感知通路的發(fā)現(xiàn)藐翎，在臨床上已有運用
據文匯報報道材蹬，在三位諾貝爾獎獲得者研究基礎之上，瑞金醫(yī)院腎臟專家陳楠教授領銜的全球首個低氧通路新藥——羅沙司他的臨床研究正在進行中吝镣。今年7月堤器，陳楠教授領導的兩項關于最新的腎性貧血治療藥物——羅沙司他的研究結果同時在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表。
據悉末贾，羅沙司他是全球首個低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)闸溃，目前已作為國家1.1類新藥通過中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)優(yōu)先評審批程序，超越美國拱撵、日本及歐洲辉川，率先在中國獲批上市，用于透析患者腎性貧血治療拴测。該藥的上市對我國及全球腎性貧血患者治療影響深遠乓旗。
除此之外，2017年起在西藏日喀則市人民醫(yī)院進行紅細胞單采術治療高原性紅細胞增多癥集索，取得了良好的效果屿愚。
四、歷年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的亮點
截至目前务荆，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎共有219人獲獎妆距，其中僅有12名為女性，占比不到5.5%函匕。最近一位女性獲獎人是中國女藥學家屠呦呦娱据，她于2015年因發(fā)現(xiàn)治療瘧疾的新療法獲獎。
諾貝爾生理學或醫(yī)學獎最年輕的獲獎人為32歲的加拿大生理學家弗雷德里克·格蘭特·班廷盅惜，他于1923年因發(fā)現(xiàn)胰島素獲獎吸耿。最年長的獲獎人為87歲的美國生物學家裴頓·勞斯，他于1966年因發(fā)現(xiàn)前列腺癌的激素療法獲獎酷窥。
