Regulatory activities of transposable elements: from conflicts to benefits
摘要：
轉(zhuǎn)座子（TEs）是受到嚴格調(diào)節(jié)的梗肝，具有生物化學活性的非編碼元件何吝，如轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點和非編碼rna的豐富來源。 最近的許多研究重新證明允乐，這些元素普遍參與了宿主基因的調(diào)控篓吁。 我們認為茫因，TEs的固有遺傳特性及其與宿主的相互沖突的關(guān)系促進了其在不同基因組中調(diào)節(jié)功能的補充。 我們回顧了最近的發(fā)現(xiàn)杖剪，這些發(fā)現(xiàn)支持了長期存在的假說冻押，即生物體承受的TE入侵浪潮已經(jīng)催化了基因調(diào)控網(wǎng)絡的進化。 我們還討論了剖析和解釋TEs在健康和疾病中編碼的調(diào)節(jié)活性的表型效應的挑戰(zhàn)盛嘿。
背景
- 轉(zhuǎn)座子可以傳播預先構(gòu)建的調(diào)控元件洛巢，從而調(diào)控基因組的網(wǎng)絡
- 轉(zhuǎn)座子在基因組中的因轉(zhuǎn)座子的大量復制和對宿主基因組水平上發(fā)揮作用，器有害有利
- 大部分轉(zhuǎn)座子參與了廣泛的調(diào)控過程和分子相互作用
- 總結(jié)：
1.TEs是全基因組范圍內(nèi)調(diào)控元件的來源在實驗上捕獲TEs調(diào)節(jié)活性的能力方面的最新進展次兆，主要側(cè)重于它們作為順式調(diào)節(jié)對DNA的影響
2.這些調(diào)控活動中的大多數(shù)都可以解釋為TE用來在基因組和宿主群體中傳播的策略的遺物
3.TE不會對生物基因組產(chǎn)生廣泛的適應性稿茉，只會偶爾對其基因組產(chǎn)生長期的影響
4.TE在發(fā)展和對生物基因組進行調(diào)控的權(quán)衡
5.TE衍生功能的失衡控制如何導致轉(zhuǎn)錄失調(diào)，從而促進疾病的發(fā)展类垦。
是什么使TEs具有順式調(diào)節(jié)活性
自主TE編碼的基因可獨立于宿主染色體而進行復制狈邑。但是他們依賴宿主的基因機制去表達他們的基因城须。
TE具有順式作用調(diào)控元件蚤认，類似于啟動子
eg： 1.LTRs:（例如內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）的末端重復元件中，順式調(diào)控序列和RNA聚合酶II（Pol II）啟動子一式兩份地存在于兩個LTR中糕伐，每個LTR均位于元件編碼序列的兩側(cè)**砰琢。
2.LINEs: 一類通過靶標引發(fā)的逆轉(zhuǎn)錄進行逆轉(zhuǎn)座的非長末端重復反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。具有位于其5'非翻譯區(qū)（UTR）中的內(nèi)部Pol II啟動子以及一個反義啟動子良瞧。
3.SINE陪汽，由LINE復制機制復制的一類非自主反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。源自Pol III轉(zhuǎn)錄的細胞基因（例如褥蚯，轉(zhuǎn)移RNA（tRNA）或7SL RNA）挚冤。完整的全長SINE副本包含能夠募集Pol III8的內(nèi)部序列基序（A和B框）。TE的豐度赞庶，形式和復制機制的多樣性極大地影響了啟動子的命運以及它們攜帶的順式調(diào)控元件训挡。
TE的豐度澳骤，形式和復制機制的多樣性極大地影響了啟動子的命運以及它們攜帶的順式調(diào)控元件。 例如澜薄，LTR元件復制的機制要求每個新的插入將在宿主基因組中引入LTR的兩個精確拷貝为肮。 然而，在插入之后肤京，這些元件經(jīng)常在其LTR之間經(jīng)歷異位重組颊艳。 這些事件導致這些元素的編碼區(qū)的去除，但留下完整的孤立LTR忘分，這些LTR包含原始的順式調(diào)控序列棋枕。 ERV占人類基因組的8％左右，但90％作為單獨的LTRs10存在妒峦。 相比之下戒悠，LINEs占了人類基因組的一大部分（約20％），但是絕大多數(shù)插入后會被5'截短舟山，從而刪除了它們的啟動子序列10绸狐。 同樣，通常通過剪切和粘貼機制轉(zhuǎn)座的DNA轉(zhuǎn)座子大多以微型反向重復TE（MITE）的形式繁殖累盗，這些反向TE由自主元件的內(nèi)部缺失衍生物產(chǎn)生[11]寒矿。 可以預見，許多MITE缺乏其親本元件的啟動子序列若债。 總之符相，并非所有TE插入物在保留其原始啟動子和順式調(diào)控元件的能力上都是“創(chuàng)造的”相等（圖1a）。
至于典型的宿主基因啟動子蠢琳，TE啟動子通常表現(xiàn)出在空間或時間上調(diào)節(jié)的活性啊终，該活性取決于細胞類型或?qū)Νh(huán)境信號（如壓力或感染）的響應[12,13]。 盡管很少有TE啟動子得到廣泛表征傲须，但眾所周知蓝牲，一系列TE具有通過順式調(diào)控序列簇建立的調(diào)控表達模式。 就像規(guī)范啟動子和增強子一樣泰讽，這些序列可以募集和“整合”宿主編碼轉(zhuǎn)錄因子的特定組合8,14–21例衍。
哪些進化力塑造了TE啟動子的調(diào)控特性？ 為了使新的TE插入通過垂直繼承得以持續(xù)已卸，轉(zhuǎn)座事件必須發(fā)生在種系中或種系發(fā)育之前佛玄，這導致對TE在種系中具有轉(zhuǎn)錄活性的強烈選擇。 實際上累澡，在植物22和動物23中梦抢，許多TE的表達似乎都限于配子發(fā)生或胚胎早期發(fā)育的各個階段（方框1）。 矛盾的是愧哟，一些TEs在一系列生物體25-25中的體細胞組織中也具有嚴格調(diào)節(jié)的活性。
考慮到體細胞轉(zhuǎn)座事件不是跨代遺傳的，因此這些組織中的活性不會立即對TE產(chǎn)生任何明顯的益處或后果膳汪。 試圖推測體細胞TE活性的調(diào)節(jié)可能反映了宿主與TE之間的共生關(guān)系宙刘。 另一個但非唯一的解釋是，這些體細胞調(diào)節(jié)活動以前是通過在TE上進行選擇來塑造的。 例如，所有ERV都源自感染性逆轉(zhuǎn)錄病毒，這些逆轉(zhuǎn)錄病毒必須感染了生殖細胞（或其祖細胞）萤厅，而且可能還感染了來自各種組織的體細胞。 因此靴迫，ERV過去的病毒生活方式可以解釋為什么它們的LTR包含復雜的調(diào)控元件惕味，這些調(diào)控元件能夠驅(qū)動多種組織和細胞類型的轉(zhuǎn)錄。 無論驅(qū)動體細胞活動的進化力如何玉锌，很明顯名挥，TEs都可能影響種系和早期胚胎發(fā)育以外的宿主基因調(diào)控。TE在基因中的非隨機整合
隨著TE進化出基本上模仿宿主順式調(diào)控元件的調(diào)控序列主守，自然可以得出這樣的結(jié)論：落入宿主基因附近的TE插入物很可能會干擾其表達禀倔。 因此，TE最初插入基因組的位置通常會表明其在種群中的命運参淫。因此救湖，許多TE似乎已經(jīng)進化出了促進整合到基因組區(qū)域的機制，從而最大化了其傳播機會涎才。例如鞋既，一些TE家族已經(jīng)進化出復雜的分子機制來靶向基因組“避風港”，例如基因不足或異源區(qū)域耍铜，而其他TE家族則傾向于整合在開放的邑闺，具有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)。 例如棕兼，玉米27中的誘變元件陡舅，水稻28中的mPing MITE，裂變酵母29中的Tf1逆轉(zhuǎn)錄元素和黑腹果蠅30中的P元素都積極地靶向基因的5'區(qū)域程储。 一些逆轉(zhuǎn)錄病毒蹭沛，包括HIV-1，優(yōu)先整合到基因組高度轉(zhuǎn)錄的區(qū)域內(nèi)31章鲤。 據(jù)推測，這種傳播方式可確保新整合的元素駐留在有利于表達和傳播的環(huán)境中咆贬。 此類元件可能具有更強的調(diào)控鄰近基因表達的傾向败徊，并且如果自然選擇可以容忍，則可能更傾向于順式調(diào)控共存-可能在插入后立即出現(xiàn)28掏缎。 最后皱蹦，重要的是要注意煤杀，隨著TE傳播后時間的流逝，諸如選擇和遺傳漂移之類的作用力可能會掩蓋最初的整合偏好沪哺。TEs是調(diào)節(jié)活動的豐富來源沈自。TEs廣泛分布的順式調(diào)節(jié)元件對基因組調(diào)節(jié)和細胞功能有什么影響？ 為了應對TEs在其基因組中的寄生負擔辜妓，真核生物似乎已經(jīng)進化出阻止TE轉(zhuǎn)錄的多層機制[22,32,33]枯途。因此，一般認為大多數(shù)TE細胞來源的DNA在大多數(shù)細胞中都是沉默的籍滴，并且在化學上是惰性的酪夷。 然而，在過去的幾十年中孽惰，不同種類的物種都記錄了由TE啟動子驅(qū)動的宿主基因的實例14晚岭、21、34-36勋功。 這些情況是否僅代表個別TE逃脫了宿主沉默的罕見事件坦报，還是暗示了普遍的監(jiān)管活動。
大量文獻顯示了多種機制狂鞋，通過這些機制燎竖，TE可以改變順式，反式要销，轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后轉(zhuǎn)錄宿主基因的表達[14,37]（圖1b）构回。 盡管這些機制中的大多數(shù)最初是通過從頭進行TE插入引起的誘變的遺傳分析發(fā)現(xiàn)的，但是基因組研究表明疏咐，這些活性貫穿整個基因組纤掸，并且通常源自長期固定在宿主群體中的TE。 特別是浑塞，全基因組檢測借跪，例如那些定位轉(zhuǎn)錄活性，開放染色質(zhì)或轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的檢測酌壕，提供了令人信服的證據(jù)掏愁，證明許多TE衍生序列具有活性調(diào)控元件的生化特征。 總之卵牍，這些研究表明果港，TE不像通常假設的那樣健壯或系統(tǒng)地靜音。
值得注意的是糊昙，轉(zhuǎn)錄組分析已發(fā)現(xiàn)TEs是組織特異性和/或替代性啟動子的豐富來源辛掠。 兩種主要方法已允許在全基因組范圍內(nèi)繪制TE衍生的啟動子。 首先，對全長cDNA進行深度測序（一種RNA測序（RNA seq）形式）表明萝衩，在TE衍生啟動子內(nèi)起始的嵌合轉(zhuǎn)錄物構(gòu)成了哺乳動物轉(zhuǎn)錄組的相當一部分回挽，特別是在早期發(fā)育階段38（框1），但在許多其他哺乳動物組織中39猩谊。其次千劈，通過對轉(zhuǎn)錄起始位點進行定位的方法，例如基因表達的帽分析牌捷，然后進行測序（CAGEseq）墙牌，揭示了人類和小鼠細胞類型和組織中TE內(nèi)驚人數(shù)量的Pol II起始12（例如，高達30％ 人類胚胎中定位的所有轉(zhuǎn)錄起始位點細胞）以及黑腹果蠅的胚胎發(fā)育40宜鸯。 越來越多的證據(jù)表明憔古，TEs是植物中啟動子活性的重要來源36。 因此淋袖，TEs似乎在許多物種中分散了許多受發(fā)育調(diào)節(jié)的啟動子鸿市，這些啟動子通常保持活躍并以組織或階段特異性方式驅(qū)動相鄰DNA的轉(zhuǎn)錄。
越來越多的證據(jù)表明即碗，TE提供了大量其他類型的順式調(diào)節(jié)元件焰情，包括增強劑，絕緣子和阻抑元件剥懒。 在哺乳動物中内舟，染色質(zhì)免疫沉淀后再進行測序（ChIPseq）研究表明，對于任何給定的轉(zhuǎn)錄因子和所檢查的細胞類型初橘，TEs在基因組中占結(jié)合位點的很大一部分（5-40％验游；平均?20％）15,19 。 LTR元素比其他TE類型的貢獻更大[14,21,41]保檐，這可能是因為LTR更可能擁有并保留其祖先的順式調(diào)節(jié)活性耕蝉，如上所述（圖1a）。 重要的是夜只，對于給定的轉(zhuǎn)錄因子垒在，大多數(shù)TE衍生的結(jié)合位點是由相當少量的特定TE家族貢獻的，這些家族相對于基于這些TE家族在密度上的密度所期望的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件高度富集扔亥。 基因組17场躯、19、42旅挤、43踢关。 在大多數(shù)情況下，已經(jīng)檢查了結(jié)合位點的起源和序列谦铃，可以推斷出典型的結(jié)合基序預先存在于祖先TE序列中耘成，隨后通過轉(zhuǎn)座而分散在基因組中，這種情況與“復制粘貼”相符驹闰。 轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點分散模型14瘪菌。
有趣的是，TE衍生的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點傾向于是譜系特異性的嘹朗。 例如师妙，在分析兩個可比較的人類和小鼠細胞系中26對直向同源轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合事件時，在每個物種中鑒定出的> 130,000 TE-峰中屹培，> 98％是物種特異性的19默穴。 這一結(jié)果可以部分地由以下事實解釋：大多數(shù)結(jié)合事件發(fā)生在TEs中，而TEs在兩種被檢種分裂后已經(jīng)擴增褪秀。 即靈長類或嚙齒動物特異的TE家族蓄诽。 另一個因素是，更古老的TE積累了更多的中性取代媒吗，導致其祖先轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的降解仑氛。 這些祖先TE序列在物種間的差異衰減也可能導致物種特異的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合事件。 無論如何闸英，這些數(shù)據(jù)表明轉(zhuǎn)座代表了哺乳動物進化過程中獲得新的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的共同機制锯岖。
TE也已被證明可以用作絕緣體和/或邊界元素。 此類序列的功能通常是通過阻止異染色質(zhì)44的擴散甫何，將基因組劃分為大小為100 kb至1 Mb的有效或無效轉(zhuǎn)錄域出吹。 幾項研究表明，許多TE辙喂，尤其是SINE捶牢，都具有與CTCF或TFIIIC（也稱為GTF3C1）等因子的結(jié)合位點，這些因子賦予絕緣子活性并組織了核結(jié)構(gòu)45-47巍耗。 這些TE的一個子集似乎可以通過充當“錨”來分離基因組的轉(zhuǎn)錄秋麸，從而在基因組的三維組織中發(fā)揮作用。 確實芍锦，使用染色質(zhì)相互作用圖譜研究全基因組范圍內(nèi)這些拓撲基礎(chǔ)的染色體內(nèi)或染色體間相互作用的研究發(fā)現(xiàn)竹勉，SINE在這些域的邊界處富集48-50。 通過為建筑因素提供豐富的結(jié)合位點來源娄琉，TEs可能是高級基因組組織的重要貢獻者次乓，后者控制著包含許多基因的大染色體區(qū)域的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。
除了提供順式調(diào)控DNA元件外孽水，TEs還被證明可貢獻大量非編碼調(diào)控RNA轉(zhuǎn)錄本票腰，例如microRNA（mi RNA）和長非編碼RNA（lncRNAs），它們可調(diào)節(jié)反式順式中的基因表達（BOX 2 最后女气，雖然我們主要將本綜述的重點放在TE序列內(nèi)編碼的調(diào)節(jié)活性上杏慰，但TEs還可以通過許多其他作用（包括其染色體整合的破壞作用）改變基因表達。 一個有趣的例子是在黑腹果蠅中基因CG11699的3′UTR內(nèi)自適應插入POGON1 DNA轉(zhuǎn)座子。 插入會破壞基因的“正吃道模”（祖?zhèn)鳎┚巯佘账峄盘柡湫玻瑢е螺^短的3?UTR，升高的mRNA水平和增強的對異源生物脅迫的抵抗力51朝扼。 由于被宿主沉默途徑靶向赃阀，TEs也可能對基因組調(diào)控產(chǎn)生廣泛的影響32（圖1b）。 特別是擎颖，在TE序列處成核的抑制性染色質(zhì)可能會“擴散”到相鄰區(qū)域并沉默附近基因的表達榛斯，這種現(xiàn)象已在包括植物52和哺乳動物53在內(nèi)的多種生物中觀察到。
TE調(diào)節(jié)活性的生物學效應以上概述的工作堅定地認為TEs是宿主細胞中生化調(diào)節(jié)活性的豐富來源搂捧。 這些觀察提出了一個問題驮俗，即這種現(xiàn)象是否對物種的生物學和表型演變產(chǎn)生了重大影響。 盡管將源自TEs的嚴格控制的調(diào)節(jié)活性解釋為在生理或發(fā)育中的廣泛作用的指示可能很誘人允跑，但僅此活性的生化表現(xiàn)并不意味著它對于適當?shù)幕蚪M功能至關(guān)重要54,55（圖1c ）王凑。
圖1TE調(diào)控活動的起源及其如何影響宿主基因。a| 主要轉(zhuǎn)座因子（TE）類及其典型遺傳組織的示意圖吮蛹。 左面板描繪了每種TE類型的通用全長版本荤崇。 大多數(shù)TE都具有起到促進自身轉(zhuǎn)錄和調(diào)控作用的調(diào)控序列，例如RNA聚合酶II（Pol II）或Pol III的啟動子以及聚腺苷酸化信號（PAS）潮针。 右圖顯示了每種TE類型的結(jié)構(gòu)术荤，因為它們最常出現(xiàn)在基因組中，具體取決于TE（請參閱正文）每篷。
b|圖描述了TEs所產(chǎn)生的不同類型的調(diào)節(jié)活動瓣戚。這些包括順式調(diào)節(jié)性DNA和RNA元件介導的效應（右圖），以及TE產(chǎn)生的非編碼RNA和蛋白質(zhì)介導的反式效應（左圖）焦读。c | 確定宿主功能是否已被TE所影響時要考慮的證據(jù)層次子库。 根據(jù)全基因組測定，許多TE具有調(diào)節(jié)活性的生化標志矗晃。 但是仑嗅，還需要其他證據(jù)來確定這些TE中的哪些會改變宿主基因的調(diào)控并影響生物表型和適應性。 ERV张症，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒仓技； 線，長散布的核元素俗他； lncRNA脖捻，長非編碼RNA； LTR兆衅，長終端重復地沮； MITE嗜浮，微型反向重復轉(zhuǎn)座元件； SINE摩疑，短散布的核元素危融； sRNA，小RNA未荒； TIR专挪，終端反向重復及志； TPase片排，轉(zhuǎn)座酶。
