Nat Rev ｜ 胰腺癌中上皮和基質(zhì)細(xì)胞的共同演化及相互作用

原創(chuàng)?珍奇?圖靈基因?2022-12-08 16:01?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：珍奇

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近期已有多篇關(guān)于胰腺癌微環(huán)境的綜述粤咪，其中涉及代謝依賴性槽卫、成纖維細(xì)胞異質(zhì)性和免疫反應(yīng)。本文主要關(guān)注重要的代表上皮細(xì)胞和基質(zhì)相互作用以及關(guān)鍵的相互依賴性的例子，作者希望確定可用于治療的“間質(zhì)成癮”軸半沽。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）以其強(qiáng)烈的結(jié)締組織增生或纖維炎癥反應(yīng)而著稱。突變的上皮細(xì)胞以非惡性細(xì)胞為主喘垂，因此它們需在其微環(huán)境中對(duì)抗艰躺、吸收周圍的細(xì)胞和信號(hào)傳導(dǎo)過程，甚至與其共同作用顿天。胰腺癌的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)和逐步發(fā)展表明它受一組離散的組織規(guī)則和原則支配堂氯，并且反復(fù)嘗試以微環(huán)境中的特定成分為目標(biāo)揭示了耐藥性的自我調(diào)節(jié)機(jī)制。2022年11月29日牌废，內(nèi)布拉斯加大學(xué)Sunil R. Hingorani博士于《Nature Reviews Cancer》雜志上發(fā)表了一篇名為“Epithelial and stromal co-evolution and complicity in pancreatic cancer”的綜述咽白。在本文中，他認(rèn)為轉(zhuǎn)化的導(dǎo)管上皮細(xì)胞的組織病理學(xué)和遺傳學(xué)進(jìn)展模型必須與基質(zhì)進(jìn)展一同考慮鸟缕，并應(yīng)以此創(chuàng)建一個(gè)全面的胰腺癌演變圖景晶框。了解腫瘤的基本組織邏輯，以預(yù)測和預(yù)先阻止幾乎不可避免的補(bǔ)償機(jī)制懂从，對(duì)根除該疾病至關(guān)重要授段。

胰腺癌的啟動(dòng)

胰腺癌從腺瘤到癌的序列始于顯微鏡下的前體病變，稱為“胰腺上皮內(nèi)瘤變”(PanINs)番甩，它出現(xiàn)在腺體的末端導(dǎo)管中畴蒲。KRAS原癌基因的激活性突變將蛋白產(chǎn)物（一種小GTP酶）鎖定在構(gòu)成性?"開啟?"構(gòu)象中，是PDA中最早和最常見的突變对室。突變的KRAS還啟動(dòng)了細(xì)胞因子模燥、趨化因子和生長因子風(fēng)暴，在局部和全身發(fā)揮作用掩宜，形成間質(zhì)和免疫反應(yīng)蔫骂。

上皮細(xì)胞和間質(zhì)的相互作用

間質(zhì)在發(fā)育過程中幫助指導(dǎo)上皮的形態(tài)發(fā)生，在成年后維持這些上皮的結(jié)構(gòu)和功能完整性牺汤，并在損傷后協(xié)助修復(fù)上皮組織辽旋。同樣的間質(zhì)程序在被破壞時(shí)也能促進(jìn)轉(zhuǎn)化。目前，已經(jīng)有多種標(biāo)記用于定義健康和疾病中的間充質(zhì)狀態(tài)补胚，包括波形蛋白码耐、結(jié)蛋白、纖連蛋白溶其、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（αSMA骚腥；也稱為?ACTA2）和成纖維細(xì)胞活化蛋白-α（FAPα），但許多這些蛋白質(zhì)也由其他細(xì)胞類型表達(dá)瓶逃，沒有一個(gè)代表獨(dú)特的識(shí)別標(biāo)記束铭。此外，越來越清楚的是厢绝，PDA?和可能的其他癌癥類型由多種表型契沫、功能和空間不同類型的間充質(zhì)細(xì)胞組成，且將癌中的成纖維細(xì)胞視為單態(tài)實(shí)體不僅過于簡單化昔汉，而且就其對(duì)治療的影響而言具有潛在危險(xiǎn)懈万。

間質(zhì)細(xì)胞還為發(fā)育中的腫瘤上皮細(xì)胞提供物質(zhì)支持。突變的?KRAS?刺激細(xì)胞增殖靶病，增加對(duì)能源钞速、生物質(zhì)的需求，減少當(dāng)量并維持氧化還原平衡嫡秕。廣泛的結(jié)締組織增生渴语、異常高的間質(zhì)壓力、組織硬度增加和胰腺癌低灌注狀態(tài)嚴(yán)重限制了氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送昆咽，而這些氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)在理想情況下可以用于支持腫瘤增加的能量和生物合成需求驾凶。惡性細(xì)胞的反應(yīng)部分是通過清除蛋白質(zhì)和脂質(zhì)、激活自噬來回收關(guān)鍵的構(gòu)建模塊掷酗，并選擇周圍的細(xì)胞來提供維持生長的分子调违。因此，間充質(zhì)細(xì)胞既能產(chǎn)生上皮細(xì)胞泻轰，又能幫助上皮細(xì)胞在?PDA?的極端微環(huán)境中存活下來技肩。

免疫微環(huán)境

胰腺的慢性炎癥（或慢性胰腺炎）仍然是PDA的最高風(fēng)險(xiǎn)因素之一，僅次于年齡和某些遺傳性綜合征浮声，其中包括遺傳性慢性胰腺炎虚婿。炎癥似乎是啟動(dòng)成人胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。炎癥性損傷促進(jìn)了胰腺的惡性疾病泳挥，它喚醒了已分化胰腺的潛在可塑性然痊，而在致癌物的共同作用下，它無法恢復(fù)或阻止組織祖細(xì)胞準(zhǔn)確分化或成熟屉符。盡管人類胰腺癌被大量的免疫細(xì)胞浸潤剧浸，但其仍然相對(duì)缺乏效應(yīng)性免疫锹引。

骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）是具有粒細(xì)胞形態(tài)（G-MDSCs）或多形核形態(tài)（PMN-MDSCs）或Mo-MDSC形態(tài)的未成熟髓類細(xì)胞。最近唆香，大多研究認(rèn)為這些細(xì)胞反映嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的病理激活嫌变，以采用免疫抑制表型。胚胎發(fā)生過程中沉積的組織駐留髓樣細(xì)胞和來自骨髓的新募集細(xì)胞在胰腺腫瘤發(fā)生過程中都被轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞利用躬它。發(fā)生在骨髓中的深刻改變的骨髓細(xì)胞生成提供了胰腺癌作為全身性疾病的典型例子腾啥。未成熟的骨髓細(xì)胞被腫瘤上皮細(xì)胞分泌的生長因子和細(xì)胞因子擴(kuò)增并募集到循環(huán)中，并在腫瘤浸潤后進(jìn)一步指示成為完全免疫抑制虑凛。從侵襲前疾病到侵襲性疾病的轉(zhuǎn)變以?MDSC?數(shù)量的急劇增加為標(biāo)志碑宴。?PMN-MDSCs?似乎在?PDA?中占主導(dǎo)地位软啼，但可能與?Mo-MDSCs處于平衡狀態(tài)桑谍。

巨噬細(xì)胞存在于身體的所有組織中，它們要么來源于胚胎發(fā)生過程中的卵黃囊（并在局部維持）祸挪，要么由骨髓來源的炎性單核細(xì)胞補(bǔ)充锣披。不同組織具有不同比例的卵黃囊來源和骨髓來源的巨噬細(xì)胞。在正常胰腺中贿条，巨噬細(xì)胞主要來自卵黃囊雹仿。在正常情況下，通過?CCL2-CCR2?信號(hào)從骨髓募集的單核細(xì)胞在外周分化為巨噬細(xì)胞整以、樹突狀細(xì)胞和常駐單核細(xì)胞胧辽，參與免疫監(jiān)視和炎癥消退。胰腺癌分泌?CCL2?也會(huì)動(dòng)員骨髓中的炎性單核細(xì)胞公黑，循環(huán)中數(shù)量的增加與患者較差的存活率相關(guān)邑商。

胰腺癌中各種免疫抑制手段之間的相互關(guān)系也需要一種獨(dú)特的治療方法，包括“重新教育”（re-education）而不是抑制骨髓細(xì)胞亞群凡蚜。除了對(duì)TME中平衡點(diǎn)破壞減少外人断，這種策略的優(yōu)點(diǎn)是可以保留和利用特定細(xì)胞表型的有益作用，而不是直接消除細(xì)胞類型朝蜘。

生物物理學(xué)微環(huán)境

由活化的成纖維細(xì)胞和腫瘤上皮沉積的致密而復(fù)雜的?ECM恶迈，不僅僅是灌注和擴(kuò)散的惰性屏障。膠原蛋白和HA滿足增生的上皮細(xì)胞的代謝需要谱醇，并激活發(fā)育中腫瘤的多個(gè)細(xì)胞類型的信號(hào)通路暇仲。過高的間質(zhì)壓力不僅導(dǎo)致廣泛的血管崩潰，而且對(duì)拴在基質(zhì)上的細(xì)胞施加的張力負(fù)荷也驅(qū)動(dòng)機(jī)械信號(hào)副渴。

胰腺導(dǎo)管腺癌可以通過對(duì)比增強(qiáng)在影像學(xué)上與腺體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤區(qū)分開來熔吗。盡管該策略在早期臨床試驗(yàn)中取得了一些成功，但I(xiàn)II期試驗(yàn)未能顯示出對(duì)總體生存的改善佳晶。PDA中成纖維細(xì)胞和腫瘤上皮細(xì)胞分泌TGFβ增加促進(jìn)膠原蛋白沉積桅狠，以及腫瘤上皮細(xì)胞的增殖和EMT，建立纖維化和基質(zhì)硬度增加后腫瘤上皮細(xì)胞張力增加的前饋機(jī)制，進(jìn)一步刺激腫瘤上皮分泌TGFβ中跌。這種拉伸應(yīng)力的“上升”也為?YAP-TAZ?轉(zhuǎn)錄程序的過度激活所介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和遷移提供了有力的刺激咨堤，并且相同的機(jī)制是?CAF?中激活狀態(tài)的建立和維持的基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞和成纖維細(xì)胞協(xié)同工作漩符，創(chuàng)造一個(gè)促進(jìn)它們相互生存和活動(dòng)的極端微環(huán)境一喘。

至今，即使研究者胰腺癌病理生理學(xué)的理解在加深嗜暴、治療手段在擴(kuò)大凸克，胰腺癌仍然以極具有挑戰(zhàn)性的治療抵抗機(jī)制迷惑著我們。復(fù)雜的闷沥、相互關(guān)聯(lián)的萎战、由細(xì)胞類型、基質(zhì)沉積舆逃、重新連接的新陳代謝和極端的生物物理特性組成的異質(zhì)環(huán)境是以一種逐步的方式構(gòu)建的蚂维，惡性和非惡性細(xì)胞及其相互關(guān)系在疾病進(jìn)展過程中協(xié)調(diào)地發(fā)展著。其結(jié)果是一種根深蒂固的組織邏輯路狮，我們必須充分理解虫啥，不僅是為了實(shí)現(xiàn)持久的治療作用，也是為了避免治療上的災(zāi)難發(fā)生奄妨。

教授介紹：

Hingorani?實(shí)驗(yàn)室主要通過使用基因工程小鼠模型研究胰腺癌的分子和細(xì)胞起源涂籽。胰腺癌是一種幾乎無一例外的致命疾病，它對(duì)所有形式的常規(guī)化療和放療都無效砸抛。在非常晚期之前共同混淆患者疾病診斷的相同因素也阻礙了對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究评雌。通過定向表達(dá)小鼠胰腺中特定致癌基因和抑癌基因的關(guān)鍵突變，他們開發(fā)了模擬人類?PDA?從最早的浸潤前病變到局部浸潤和廣泛轉(zhuǎn)移性疾病的模型锰悼。這些研究還有助于確定具有獨(dú)特臨床和組織病理學(xué)特征的胰腺癌的獨(dú)特遺傳途徑柳骄，并揭示了治療漏洞。小鼠模型為疾病特異性檢測和治療策略的臨床前研究提供了嚴(yán)格的平臺(tái)箕般，并且代表了實(shí)現(xiàn)由?Hingorani博士指導(dǎo)的胰腺癌加速轉(zhuǎn)化中心?(CATPAC)?綜合流行病學(xué)耐薯、檢測和治療目標(biāo)的關(guān)鍵組成部分。

參考文獻(xiàn)：

Hingorani, S.R. Epithelial and stromal co-evolution and complicity in pancreatic cancer.Nat Rev Cancer(2022).?https://doi.org/10.1038/s41568-022-00530-w