Nat Comm | 匹配患者轉錄譜揭示前列腺癌譜系可塑性的決定因素

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-09-23 10:10?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學機制

密歇根大學Rogel癌癥中心的研究人員進行的一項研究表明指攒，雄激素受體（AR）抑制劑藥物，例如恩雜魯胺（enza）囤攀，可以從根本上重新連接和重塑前列腺腫瘤的功能局冰，在某些情況下甚至使其更具侵襲性蔚润。該團隊在使用enza治療之前以及在進展期對男性轉移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的活檢進行了基因表達譜分析。他們的分析表明了譜系可塑性的證據既棺，并且還確定了一個基因特征讽挟，他們尚未驗證該基因特征與治療誘導的譜系可塑性和患者存活率低的風險相關。

該研究由Rogel癌癥中心的Wicha家族腫瘤學教授和內科教授Joshi Alumkal醫(yī)學博士與俄勒岡健康與科學大學Knight癌癥研究所的鄭霞博士實驗室合作領導丸冕。Alumkal告訴GEN耽梅，“我們的結果表明，在大約15%的病例中胖烛，腫瘤失去了對藥物恩雜魯胺的原始靶點——雄激素受體的依賴眼姐。我們的研究結果還表明，可能存在基線基因表達變化佩番，使人們能夠預測這種稱為譜系可塑性或分化變化的致命耐藥形式可能會在恩雜魯胺治療中發(fā)生众旗。”

研究人員在《Nature Communications》上的一篇題為“Transcriptional profiling of matched patient biopsies clarifies molecular determinants of enzalutamide-induced lineage plasticity”的論文中報告了他們的發(fā)現趟畏。血液腫瘤學研究員贡歧、醫(yī)學博士Thomas Westbrook和博士后研究員Xiangnan Guan博士是該研究的共同第一作者。

恩雜魯胺等雄激素受體信號抑制劑（ARSI）藥物可阻斷雄性激素激活雄激素受體，十多年來一直用于治療晚期前列腺癌利朵÷上耄“雄激素受體（AR）信號抑制劑恩雜魯胺（enza）是轉移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的主要治療方法之一∩艿埽”作者寫道技即。但這些藥物最終可能會停止作用，并且“進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）幾乎是普遍的樟遣±逊荩”該團隊繼續(xù)說道。

因此年碘，盡管Enza提高了CRPC患者的無進展生存率和總體生存率，并且還增加了首次開始雄激素剝奪治療（ADT）的未接受過激素的前列腺癌患者的總體生存率展鸡，但“……三分之一的患者這樣做沒有反應屿衅，與反應者相比，那些新發(fā)耐藥性患者的死亡風險略有增加莹弊〉泳茫”科學家們指出。盡管進行了大量研究忍弛，但對臨床enza耐藥性仍然知之甚少响迂。

“在癌癥治療中，對靶向治療的耐藥性幾乎是普遍的细疚≌嵬”Alumkal對GEN評論道，“然而疯兼，由于缺乏使用這些藥物治療的患者的匹配活檢的數據然遏，對大多數癌癥治療的耐藥機制的理解并不完整。對于前列腺癌患者吧彪，使用雄激素受體（AR）抑制劑恩雜魯胺（enza）等藥物進行雄激素剝奪治療是主要的治療方法待侵，但關于這種藥物如何停止發(fā)揮作用仍有很多未知之處∫搪悖”

雄性激素起到燃料的作用秧倾，開啟作為前列腺癌細胞引擎的雄激素受體。在過去的80年中傀缩，晚期前列腺癌患者的治療主要集中在干擾這些激素水平——現在通常通過激素降低治療和恩雜魯胺等藥物來實現那先。然而，最終赡艰，幾乎所有的腫瘤都會發(fā)展出解決辦法并逃避治療胃榕，并且在大多數情況下，腫瘤仍然依賴雄性激素來促進其生長。對治療耐藥性的其他例子仍然知之甚少勋又。

“目前臨床上最大的未滿足需求是了解對雄激素受體靶向藥物產生耐藥性的腫瘤的解決方案苦掘，以便我們確定如何最好地治療腫瘤已經開始生長的患者⌒ㄈ溃”Alumkal說鹤啡，“一旦恩雜魯胺停止工作，選擇就很有限蹲嚣。我們不知道大多數腫瘤如何或為什么會產生耐藥性递瑰。”

研究人員希望了解這些腫瘤在治療之前以及在恩雜魯胺治療期間腫瘤開始生長后的情況隙畜，以幫助他們了解個體患者腫瘤的解決方法抖部。“我們假設议惰，比較enza前和進展時匹配的CRPC腫瘤活檢樣本之間的基因表達譜慎颗，將確定個體患者治療前和治療誘導的耐藥機制⊙匝”他們解釋說俯萎。為此，該團隊招募患者進行縱向研究运杭，以在恩雜魯胺治療之前以及腫瘤對治療產生耐藥性時獲得轉移性活檢夫啊。研究人員從21名患者中收集了多次活檢。

Alumkal說辆憔，這是恩雜魯胺治療前后最大規(guī)模的匹配轉移活檢收集撇眯。“為了了解對藥物的耐藥性虱咧，研究人員經常在治療前從一些患者身上采集樣本叛本，并從腫瘤具有治療耐藥性的不同患者群體中采集樣本⊥樱”他說来候，“然而，這種方法的精確度要低得多逸雹，因為這些患者之間可能存在其他顯著差異营搅。你無法確定這些差異是否與藥物暴露有關，或者與腫瘤的不同有更多關系梆砸∽剩”

順序采樣方法更清楚地說明了恩雜魯胺耐藥性是如何出現的√溃“臨床實踐中不常規(guī)進行轉移活檢休蟹，但在治療前后進行這些活檢對于我們了解恩雜魯胺治療后腫瘤如何變化至關重要。”Alumkal進一步向GEN解釋說赂弓“罅瘢“我們在RNA測序之前使用激光捕獲顯微切割來富集腫瘤細胞。我們還進行了DNA測序和多重免疫熒光盈魁。后者使我們能夠了解腫瘤在基線和進展時的異質性翔怎。”

當研究人員將基線樣本與來自同一患者的進展樣本進行比較時杨耙，大多數腫瘤沒有顯示出顯著的基因表達變化赤套。“我們確定珊膜，大多數進展期腫瘤與其基線對聚集在一起容握，并且大多數腫瘤在基線和進展期之間沒有改變其轉錄簇名稱〕的”作者寫道剔氏，“許多患者的匹配腫瘤表達了相似的基因表達程序，無論是否對不同的病變或組織類型進行了活檢堪遂，這表明同一患者體內的許多病變具有同質性∶惹欤”

Alumkal表示溶褪，“治療前腫瘤的基因表達程序在進展時與使用恩雜魯胺非常相似，這一點非常顯著践险。這表明猿妈，盡管使用恩雜魯胺治療，大多數腫瘤仍能很好地適應并保持雄激素受體引擎運轉巍虫∨碓颍”

但這并不是唯一的驚喜。在 21 例病例中的 3 例中占遥，Alumkal和他的團隊發(fā)現腫瘤基因表達譜發(fā)生了深刻變化俯抖。“我們知道瓦胎，有時腫瘤會變得不依賴燃料芬萍，不再依賴雄激素受體∩Π。”他說柬祠。“相反负芋，這些腫瘤啟動了一種更常見于神經細胞而非前列腺細胞的基因表達程序漫蛔，并轉變?yōu)橐环N稱為神經內分泌前列腺癌的侵襲性形式。”

但研究人員發(fā)現莽龟，在這15%的病例中蠕嫁，由于另一個原因，腫瘤也變得不依賴燃料轧房。Alumkal說：“這些腫瘤以一種獨特的方式連接拌阴，并且與稱為雙陰性前列腺癌（DNPC）的前列腺癌亞型最為一致，這意味著腫瘤不再具有雄激素受體作為引擎奶镶。但它們也沒有變成神經內分泌前列腺癌迟赃。”

他用車輛及其動力的類比來描述這種變化厂镇。

“最初纤壁，幾乎所有的前列腺腫瘤都是耗油者：非常依賴燃料，并由雄激素受體作為引擎提供動力捺信。當接受激素治療時酌媒，大多數腫瘤仍然依賴燃料，但變得更加省油迄靠，能夠用更少的汽油走得更遠秒咨。我們的研究表明，大多數腫瘤——即使在接受恩雜魯胺治療后——仍然非常依賴燃料掌挚，這表明繼續(xù)靶向雄激素受體可能會對這些腫瘤產生巨大的影響雨席。”

Alumkal認為吠式，三種腫瘤轉化為類似于電動汽車的雙陰性前列腺癌陡厘。科學家們寫道：“我們確定了三種基線腫瘤特占，它們可能處于中間狀態(tài)糙置，具有較高的譜系可塑性風險。在每一個病例中是目，這些患者的進展活檢都經歷了顯著的轉錄變化——在進展時從ARPC（雄激素受體驅動的前列腺癌）變?yōu)镈NPC/Aggarwal簇2谤饭。”

順序采樣方法的結果表明懊纳，恩雜魯胺正在導致腫瘤適應网持，在某些情況下是顯著的〕び唬“汽油發(fā)動機被一套完全不同的機器所取代功舀，這套機器可以讓腫瘤生長和存活∩肀祝”Alumkal說辟汰，“在這些轉化腫瘤的基線和進展活檢中發(fā)現的DNA突變是相同的列敲，這強烈表明恩雜魯胺完全重新連接了最初依賴燃料的腫瘤的引擎，使其在疾病進展時變得不依賴燃料帖汞。這是一個戲劇性的轉變戴而。”

盡管基線腫瘤在顯微鏡下看起來相似翩蘸，但研究人員確定了在最終成為雙陰性前列腺癌的腫瘤中高度表達的特定基因所意。他們寫道：“我們從轉化者中確定了基線腫瘤中高度上調的14個基因的特征〈呤祝”這一結果表明扶踊，某些腫瘤以混合狀態(tài)存在，最初依賴于燃料郎任，但在恩雜魯胺治療期間有成為不依賴燃料的雙陰性前列腺癌的風險秧耗。

Alumkal承認，確定的基因特征是一個初步發(fā)現舶治，團隊還有更多的工作要做分井。研究人員指出：“我們不知道有任何已發(fā)表的數據集包括匹配的活檢、RNA測序和有關腫瘤表型變化的信息霉猛。因此尺锚，無法驗證這種譜系可塑性風險特征的預測能力∠常”然而瘫辩，他們指出，“……在兩個獨立隊列中這種特征的高活性與ARSI治療后的總體生存率低有關赡矢『贾欤”

Alumkal說：“不過阅仔，轉化子中的DNA看起來相似的事實強烈表明吹散，恩雜魯胺正在重新編程腫瘤。我們還有更多的工作要做八酒，但有可能預先確定在使用恩雜魯胺等藥物治療后腫瘤變得不依賴燃料的風險最大的患者空民。”

正如他進一步向GEN解釋的那樣羞迷，“我們的結果表明界轩，在大約15%的病例中，腫瘤失去了對藥物恩雜魯胺的原始靶點——雄激素受體的依賴衔瓮。我們的研究結果還表明浊猾，可能存在基線基因表達變化，使人們能夠預測這種稱為譜系可塑性或分化變化的致命耐藥形式可能會在恩雜魯胺治療中發(fā)生热鞍。這項工作的下一步自然是更仔細地剖析導致譜系可塑性風險的機制葫慎，包括染色質或微環(huán)境因素衔彻。此外，嘗試驗證我們在具有匹配活檢的其他獨立隊列中確定的譜系可塑性風險特征也很重要偷办。一旦確定了譜系可塑性風險的生物標志物艰额，就可能需要進行前瞻性臨床試驗，測試針對這些腫瘤中高度激活的通路的藥物椒涯”冢”

作者在論文中還指出了他們研究的優(yōu)勢和局限性，“未來废岂，為那些腫瘤處于譜系可塑性最大風險的患者和那些腫瘤最有可能保持AR驅動的患者確定生物標記物祖搓，可能會促進前期聯合臨床試驗的開發(fā)，測試預計會阻斷這兩種主要的enza耐藥機制的藥物泪喊∽亓颍”