? ? ? 說(shuō)起血友病玩般，可能有些人不陌生，或者至少是聽(tīng)過(guò)這個(gè)病的名字礼饱。雖然它也是個(gè)罕見(jiàn)病坏为，卻相對(duì)的“知名”一些，尤其是2017年镊绪，出了一件互聯(lián)網(wǎng)歷史上有名的丑聞“百度血友病吧”事件匀伏，當(dāng)時(shí)有個(gè)吧主“螞蟻菜”，在知乎平臺(tái)上公開(kāi)了貼吧的不正常商業(yè)行為：原來(lái)的吧主突然被撤換蝴韭，而新出現(xiàn)的吧主够颠，卻大肆的刪除吧內(nèi)的帖子，包括很多精品貼榄鉴，這些精品貼對(duì)病友的幫助很大履磨。
? ? ? 事件在經(jīng)過(guò)3天的發(fā)酵之后，百度倒賣(mài)貼吧的行為成為眾矢之的庆尘，被形容為“互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代貼滿(mǎn)老軍醫(yī)小廣告的電線(xiàn)桿”剃诅，可以說(shuō)是很貼切了。血友病驶忌，這個(gè)全國(guó)只有十萬(wàn)患者的罕見(jiàn)病矛辕，也因?yàn)檫@樣一個(gè)契機(jī)，前所未有的登上了互聯(lián)網(wǎng)熱搜付魔。
血友病的記載
? ? ? 血友病聊品，是一種因?yàn)轶w內(nèi)缺失凝血因子，而導(dǎo)致流血不止的遺傳性疾病几苍。關(guān)于它的最早文字記錄杨刨，可以追溯到公元100年。
? ? ? 當(dāng)時(shí)有位猶太教的族長(zhǎng)拉比·朱達(dá)擦剑，記錄了一種狀況妖胀，如果哥哥因?yàn)榘で谐霈F(xiàn)流血不止死亡（男嬰的包皮環(huán)切是猶太教的宗教儀式），他的兄弟可以免去這種手術(shù)惠勒。這個(gè)描述很像血友病赚抡，拉比·朱達(dá)肯定不知道血友病的發(fā)病機(jī)制，不過(guò)卻很幸運(yùn)的給出了正確的做法纠屋。這是因?yàn)橥砍迹绻悄袐胧茄巡〉幕颊撸挠H兄弟也會(huì)有50%的概率是血友病患者，這種情況下還要行割禮赁遗，很大的可能會(huì)再出現(xiàn)死亡悲劇署辉。
? ? ? 1803 年，費(fèi)城醫(yī)師約翰 · 康拉德奧托首先發(fā)表了一篇文章岩四，描述了一種出血性疾病哭尝，實(shí)際是血友病。他在文中提到剖煌，該病主要影響男性材鹦，這篇文章推動(dòng)了其他醫(yī)生對(duì)血友病的研究，對(duì)血友病的了解多了起來(lái)耕姊，也逐漸有更多人知道血友病桶唐，并稱(chēng)血友病為“貴族病”。為什么血友病會(huì)被稱(chēng)為“貴族病”呢茉兰？
? ? ? 因?yàn)檫@種病在歐洲皇室中非常常見(jiàn)尤泽，而它的根源，源自英國(guó)的維多利亞女王规脸，她是血友病致病基因的攜帶者安吁，也是英國(guó)歷史上在位時(shí)間第二長(zhǎng)的君主。在那個(gè)時(shí)期的歐洲燃辖，皇室之間會(huì)彼此聯(lián)姻鬼店，這樣既保證了貴族血統(tǒng)的純正，同時(shí)達(dá)到了政治目的黔龟，卻也埋下了“詛咒”妇智。
? ? ? ? 由于維多利亞女王所處的是英國(guó)最強(qiáng)的“日不落帝國(guó)”時(shí)代，占據(jù)著歐洲的主動(dòng)權(quán)氏身，再加上歐洲皇室之間的聯(lián)姻政策巍棱，導(dǎo)致英國(guó)和歐洲其他國(guó)家形成了盤(pán)根錯(cuò)節(jié)的血緣關(guān)系，人們也因此稱(chēng)維多利亞女王是“歐洲老祖母”蛋欣。然而航徙，這一切只是悲劇的開(kāi)始，“咒語(yǔ)”也自維多利亞女王開(kāi)始擴(kuò)散陷虎，通過(guò)自己的后代到踏，傳到了歐洲其他國(guó)家，還間接導(dǎo)致了羅曼諾夫王朝的覆滅尚猿。
? ? ? ? 如果不去研究血友病的家族史窝稿，也許誰(shuí)也不會(huì)以為是維多利亞女王在無(wú)意中推翻了沙皇，把列寧和布爾什維克送上了俄國(guó)的政治舞臺(tái)凿掂。但在歷史上伴榔，就發(fā)生了這樣奇怪的事情，在《疾病改變歷史》一書(shū)中，作者卡特賴(lài)特花了大量篇幅介紹了血友病與羅曼諾夫王朝的關(guān)系踪少。
? ? ? ? 簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)塘安，維多利亞女王有個(gè)外孫女，和她一樣援奢，也是致病基因攜帶者兼犯，嫁給了沙皇尼古拉二世，生下了皇儲(chǔ)阿列克賽萝究。很不幸，阿列克賽是血友病的患者锉罐，當(dāng)時(shí)沒(méi)有什么好的止血辦法帆竹，說(shuō)不定哪一天，就會(huì)因?yàn)榭呐龆餮恢顾劳雠Ч妫韲?guó)的皇位就會(huì)后繼無(wú)人栽连。正好當(dāng)時(shí)有個(gè)叫拉斯普京的神棍，不知道用了什么辦法侨舆，緩解了阿列克賽的病情秒紧，自此取得俄皇的信任，但對(duì)沙皇施加的惡劣影響也越來(lái)越大挨下，最終俄國(guó)爆發(fā)二月革命熔恢，推翻了沙皇尼古拉二世，羅曼諾夫王朝因此覆滅臭笆。
? ? ? ? 在這個(gè)歷史進(jìn)程中叙淌，皇儲(chǔ)阿列克賽成了關(guān)鍵，將維多利亞女王與沙皇的命運(yùn)間接地連到一起愁铺，但是更具悲劇色彩的是鹰霍，他的遺骸一直沒(méi)有找到。這種巧合茵乱，如果了解血友病的機(jī)制茂洒，就會(huì)知道，這不過(guò)是無(wú)意中的一種必然瓶竭。那么督勺，血友病究竟是怎么一回事呢？需要從受傷止血說(shuō)起斤贰。我們的血管在出現(xiàn)損傷之后玷氏，會(huì)有三個(gè)過(guò)程來(lái)止血：
? ? ? ? ①血管收縮，減少血液流向受損區(qū)域腋舌；
? ? ? ? ②血小板堆積盏触，快速流向創(chuàng)傷處；
? ? ? ? ③纖維蛋白凝塊形成，止住流血赞辩。
? ? ? ? 過(guò)程②和③都需要凝血因子參與雌芽。正常情況下，所有因子都處于無(wú)活性狀態(tài)辨嗽，一旦血管受到損傷世落，就會(huì)釋放出信號(hào)，激活凝血因子糟需。從凝血因子Ⅰ開(kāi)始屉佳，就像多米諾骨牌一樣，一個(gè)個(gè)的傳遞下去洲押，最終讓血小板和纖維蛋白原一起武花，形成纖維蛋白凝塊來(lái)止血。
? ? ? ? 目前公認(rèn)的凝血因子共14個(gè)杈帐，按羅馬字命名的有12個(gè)体箕，再加上激肽釋放酶原PK、高分子量激肽原HMWK挑童。注：沒(méi)有凝血因子Ⅵ 累铅。在正常人的血液中，包含所有凝血因子站叼，可以發(fā)揮凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)娃兽，中止流血。但在血友病患者體內(nèi)尽楔，缺少凝血因子VIII或IX换薄，凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)不能正常進(jìn)行，導(dǎo)致流血不止翔试，引發(fā)生命危險(xiǎn)轻要。
血友病的分類(lèi)
? ? ? ? 血友病根據(jù)輕重垦缅，可以分為重度冲泥、中度、輕度三種類(lèi)型壁涎，每種類(lèi)型的患者數(shù)量有所差異凡恍，身體功能表現(xiàn)的也有所不同。(數(shù)據(jù)翻譯自National Hemophilia Foundation 美國(guó)國(guó)家血友病基金)
? ? ? ? 重度血友病患者怔球，約占60%嚼酝，體內(nèi)只有不到正常人1%左右的凝血因子，他們可能會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性出血竟坛，平均確診年齡為1個(gè)月闽巩。
? ? ? ? 中度血友病患者钧舌，約占15%，體內(nèi)只有正常人1-5%左右的凝血因子涎跨。他們會(huì)在受傷后出血洼冻，存在一定的自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)，平均確診年齡為8個(gè)月隅很。
? ? ? 輕度血友病患者撞牢，約占25%，體內(nèi)大概有正常人6-30%左右的凝血因子叔营。他們通常會(huì)在嚴(yán)重受傷屋彪、手術(shù)、拔牙時(shí)導(dǎo)致血流不止绒尊，而且往往到成年時(shí)才發(fā)病畜挥，通常不能得到有效的確診。女性輕度血友病往往月經(jīng)多 垒酬，也可能會(huì)產(chǎn)后出血砰嘁。
血友病的影響基因
? ? ? 血友病是一種X-連鎖隱性遺傳病件炉，雖然致病基因是由父母?jìng)鹘o孩子的勘究，但是也有約 1 / 3 的情況下引起的自發(fā)突變的基因。血友病會(huì)分為A斟冕、B口糕、C三種亞型，由不同的基因突變所導(dǎo)致磕蛇，常見(jiàn)的為A景描、B兩種亞型。(注：本部分基因功能的介紹秀撇，整理自研究文獻(xiàn)）
? ? ? 血友病A型：是由X染色體上的F8基因突變超棺，導(dǎo)致凝血因子VIII缺陷所引發(fā)的疾病，約占血友病的80%~85%呵燕。為X-連鎖隱性遺傳棠绘。
? ? ? 影響基因介紹：F8基因全長(zhǎng)186000個(gè)堿基，由26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子組成再扭。F8基因不僅結(jié)構(gòu)龐大氧苍，而且導(dǎo)致血友病A型的基因突變種類(lèi)繁多，其中最常見(jiàn)的是由F8基因的22號(hào)內(nèi)含子倒位突變泛范，這種突變導(dǎo)致凝血因子VIII比正常人體內(nèi)少很多让虐，是45%-50%重型血友病A型患者的致病突變。約有15%帶點(diǎn)突變的先證者（指在對(duì)某個(gè)遺傳性狀進(jìn)行家系調(diào)查時(shí)罢荡，其家系中第一個(gè)被確診的那個(gè)人）不具有家族史赡突，是由denovo突變（即新發(fā)突變）引起对扶，可通過(guò)生育將致病突變傳給下一代。F8基因的1號(hào)內(nèi)含子突變是另一種常見(jiàn)突變麸俘，約65%是單個(gè)堿基的突變辩稽，是約5%的重型血友病A型患者的致病突變。
? ? ? 血友病B型：是由X染色體上的F9基因突變从媚，導(dǎo)致凝血因子IX缺陷所致引發(fā)的疾病逞泄，約占血友病的15~20%。為X-連鎖隱性遺傳拜效。
? ? ? 影響基因介紹：F9基因片段較小喷众，相對(duì)于F8基因而言，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單紧憾，長(zhǎng)約為34000個(gè)堿基到千，含有8個(gè)外顯子，最長(zhǎng)的外顯子僅為1935個(gè)堿基赴穗。F9基因突變包括缺失憔四、插入和點(diǎn)突變，其中般眉，約80%為單個(gè)堿基突變了赵，會(huì)導(dǎo)致凝血因子IX比正常人體內(nèi)少很多。這類(lèi)患者中甸赃，約50%的男性是denovo突變柿汛，女性患者較為罕見(jiàn)，其中約70％的患者有家族史埠对，30％為denovo突變络断，可通過(guò)生育將致病突變傳給下一代。
? ? ? 血友病C型：是由常染色體上的基因突變项玛，導(dǎo)致凝血因子Ⅺ缺陷所致引發(fā)的疾病貌笨，又稱(chēng)PTA缺乏癥。為常染色體不完全隱性遺傳襟沮，更為罕見(jiàn)锥惋，不做過(guò)多的介紹。
X-連鎖隱性遺傳攜帶者
? ? ? 我在《第03章 摯愛(ài)·梵高臣嚣，精神世界的真相》提到過(guò)净刮，人體的基因通常是成對(duì)存在的，對(duì)于某些疾病的控制基因硅则，如果壞掉一個(gè)淹父，另外一個(gè)基因還正常，那么就不會(huì)發(fā)病怎虫，血友病就是如此暑认。但不同于常染色體遺傳病的特征困介，X-連鎖隱性遺傳疾病的發(fā)病率與性別有關(guān)，致病基因位于X染色體上蘸际，男女患病的風(fēng)險(xiǎn)不同座哩。
? ? ? 女性有兩條X染色體，即使一條X染色體上是致病基因粮彤，如果另一條X染色體上是正掣睿基因，那么情況就還好导坟，她們身體正常屿良，不是血友病患者，但是卻是血友病的致病基因攜帶者惫周，就像維多利亞女王尘惧。但男性因?yàn)橹挥幸粭lX染色體，而且只會(huì)來(lái)自于母親兩條X染色體中的一條递递，一旦遺傳到了一條有問(wèn)題的X染色體喷橙，就只能是血友病患者。注：如果此處知識(shí)背景看不懂登舞，請(qǐng)參考高中生物書(shū)贰逾。
? ? ? 舉例說(shuō)明：
? ? ? 一個(gè)身體正常的女性，但是F8突變基因的攜帶者逊躁，她和一個(gè)正常的男性結(jié)婚后似踱，生下來(lái)的下一代中隅熙，男孩有50%的概率遺傳到突變的F8基因稽煤；而由于女孩的一條X染色體必然是來(lái)自父親，父親是正常的囚戚，那么女兒至少是有一個(gè)正常的F8基因酵熙，因此沒(méi)有患病風(fēng)險(xiǎn)，但是也要注意驰坊，女兒卻可能是致病基因的攜帶者（50%的概率）匾二。所以說(shuō)，如果一個(gè)女性知道自己是攜帶者拳芙，那她當(dāng)然是生女孩比生男孩好察藐。
? ? ? 如果是一個(gè)男性血友病患者，和一個(gè)完全正常的女性結(jié)婚舟扎，應(yīng)該如何選擇下一代呢分飞？答案是建議生男孩，但女孩也不會(huì)是血友病患者睹限。前面說(shuō)過(guò)譬猫，男性的X染色體只來(lái)自于母親讯檐，那么男孩一定都正常。而女孩的一條X染色體必然來(lái)自于父親染服，那么那肯定會(huì)有致病基因别洪，100%是血友病致病基因攜帶者。
? ? ? 了解完血友病后再想想晕换，有時(shí)候雖說(shuō)生男生女是平等的，適用于絕大多數(shù)情況站宗，但是碰到血友病這類(lèi)特殊情況闸准，還是需要考慮下一代的性別。血友病作為一種罕見(jiàn)病梢灭，已經(jīng)在2018年5月11日夷家，進(jìn)了國(guó)內(nèi)《第一批罕見(jiàn)病目錄》，它的臨床特征比較明顯敏释，但是根據(jù)2014年首都醫(yī)科大學(xué)的統(tǒng)計(jì)顯示：即便是有家族病史的患兒库快，在初次出現(xiàn)癥狀的時(shí)候即被診斷的概率也僅1/4。
? ? ? ? 為什么一個(gè)如此明確的基因病钥顽，診斷率如此低义屏？主要原因有兩點(diǎn)：
? ? ? ? ① 早期人們對(duì)血友病的不了解。很多女性婚前并不知道是不是致病基因的攜帶者蜂大，這也是婚檢的缺陷闽铐，畢竟有一部分輕型血友病患者，成年以后才可能發(fā)病奶浦，如果不做有效的婚檢兄墅，很難知道自己與血友病致病基因的關(guān)系。
? ? ? ? ② 基因診斷應(yīng)用上的不成熟澳叉。即便是F8隙咸、F9兩種致病基因，也包括很多種不同的突變類(lèi)型成洗，即使只對(duì)這兩個(gè)基因的全長(zhǎng)進(jìn)行檢測(cè)五督，由于早期的檢測(cè)手段不成熟，價(jià)格也昂貴瓶殃，可能也是造成該病難以具體診斷的原因充包，畢竟就算醫(yī)生根據(jù)表征判斷出來(lái)是血友病，也需要知道具體缺乏那種凝血因子碌燕，才能針對(duì)性的治療误证。
? ? ? ? 目前继薛，全世界大約有1/3的血友病患者，因?yàn)獒t(yī)療費(fèi)用的問(wèn)題愈捅，不能得到有效的治療遏考。患血友病的這些人蓝谨，他們目前最主要的治療辦法是定期注射凝血因子灌具，尤其是在確診為血友病之后，需要一直定期的注射凝血因子譬巫。在血友病吧曾經(jīng)看到有個(gè)人分享咖楣，他吃飯把舌頭咬了，只是豌豆大小的傷口芦昔，但是流血半個(gè)多月诱贿，最后花了4000多塊錢(qián)，用了十多支因子才把血止住咕缎，這放到普通人身上很難想象珠十，也因此，重型血友病患者也會(huì)被人稱(chēng)作不能蹦跳的“玻璃娃娃”凭豪，上學(xué)對(duì)這些孩子來(lái)說(shuō)焙蹭，并不安全。
? ? ? ? 此外嫂伞，由于注射用的凝血因子孔厉，一般比較難購(gòu)買(mǎi)，醫(yī)院也可能存在臨時(shí)沒(méi)有儲(chǔ)備的情況帖努，如果在特殊情況下撰豺，恰好備用的不足，那么這些患者也可以在貼吧里進(jìn)行求助然磷，相互之間會(huì)進(jìn)行支援郑趁，以后買(mǎi)到手了再還刊驴。惡不分大小姿搜，在某商業(yè)公司沒(méi)有進(jìn)行貼吧倒賣(mài)之前，血友病吧對(duì)這些患者來(lái)說(shuō)捆憎，是緊急關(guān)頭能救命的地方舅柜，盡管它是虛擬的，意義和價(jià)值卻難以衡量躲惰。
? ? ? ? 回頭重新審視“血友病吧事件”致份，我想讀者們不僅僅應(yīng)該關(guān)注血友病的科普，更應(yīng)該警醒础拨，在互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代氮块，任何一家搜索引擎公司绍载，它都可能會(huì)成為普通人的重要信息來(lái)源，就像以前的電視滔蝉、廣播一樣击儡，不論是我們，還是這些商業(yè)公司蝠引，都需要保持清醒阳谍。尤其是商業(yè)公司，稍有不慎螃概，也許影響的是一個(gè)人對(duì)于生命的選擇矫夯。
? ? ? ? 希望以后會(huì)更好，不論是婚檢吊洼、還是基因檢測(cè)训貌，應(yīng)當(dāng)成為像檢測(cè)血型一樣普遍，也希望有更長(zhǎng)效冒窍、更便宜的凝血因子問(wèn)世旺订，幫助這些“玻璃人”患者活的不再心驚膽戰(zhàn)。
血友病相關(guān)的歷史
? ? ? 在對(duì)血友病的認(rèn)識(shí)和研發(fā)有效治療的過(guò)程中超燃，和其他的科研進(jìn)展一樣区拳，有過(guò)不少的曲折坎坷，并非一帆風(fēng)順意乓。以下是我在美國(guó)國(guó)家血友病基金會(huì)的網(wǎng)頁(yè)上樱调，翻譯的一些關(guān)鍵性歷史進(jìn)展。
TIMELINE ：
1828年届良，術(shù)語(yǔ) “haemorrhaphilia” 第一次使用笆凌，后來(lái)簡(jiǎn)稱(chēng) “血友病”
1923年，出現(xiàn)了第一例血漿替代治療
1952年士葫，研究者描述了現(xiàn)在稱(chēng)為因子 IX 的凝血蛋白
1955年乞而，首次通過(guò)血漿的方式輸入因子 VIII
1964年，Dr.JudithGrahamPool發(fā)現(xiàn)冷沉淀（指血漿冷沉淀中含有Ⅷ因子及纖維蛋白原慢显，可治療缺乏Ⅷ因子及纖維蛋白原而出血不止的患者）
1977年爪模，醋酸去氨加壓素片可用于治療輕型血友病患者
1982年，美國(guó) CDC 報(bào)道了第一例艾滋病例血友病
1985年荚藻，出現(xiàn)了首批滅活因子濃縮物（不滅活可能會(huì)引起病原體的傳播感染）
1992年屋灌，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一個(gè)重組凝血因子III產(chǎn)品
1995年，“預(yù)防性治療”成為標(biāo)準(zhǔn)（預(yù)防性治療：是在血友病患者一旦確診之后应狱，就開(kāi)始輸注凝血因子共郭，可能每周輸注兩次到三次，根據(jù)血友病嚴(yán)重程度而定。避免出血除嘹、關(guān)節(jié)損傷的發(fā)生写半，所以預(yù)防治療非常重要）
1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一個(gè)重組凝血因子IX 產(chǎn)品
1998年尉咕，第一個(gè)人類(lèi)基因治療試驗(yàn)開(kāi)始
2000年污朽，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首批不含人或動(dòng)物血漿衍生物的重組因子產(chǎn)品
2009年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)RiaSTAP治療因子用于I缺乏癥
2011年龙考，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Corifact治療因子用于XIII缺乏癥
? ? ? 在過(guò)去的幾十年中蟆肆，血友病的治療取得了非常大的進(jìn)步，患者們的預(yù)期壽命晦款，從1920年的11.4歲炎功，到現(xiàn)在可以達(dá)到和正常人一樣的壽命，這是人類(lèi)文明進(jìn)步的力量缓溅。而隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展蛇损，不久的將來(lái)，必然會(huì)有長(zhǎng)效坛怪、多效的治療因子出現(xiàn)淤齐，那時(shí)候，這些“玻璃人”將再也不用小心翼翼的生活袜匿，希望這一天早些到來(lái)更啄。
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