Trends Biotech | 四大類癌癥模型指南

原創(chuàng)?huacishu?圖靈基因?2022-06-06 10:14?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)技術(shù)

撰文：huacishu

IF=19.536

推薦度：?????

亮點(diǎn)：

1铃彰、作者概述了各種癌癥模型，指出癌癥模型是癌癥治療取得進(jìn)展的基礎(chǔ)屁置；

2通贞、作者使用思維實(shí)驗(yàn)作為工具，得出四大類癌癥模型恼五，并探索每一類在促進(jìn)我們對疾病的理解和改進(jìn)治療策略方面的優(yōu)勢昌罩、劣勢、機(jī)會和威脅灾馒。

阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校Karim I. Budhwani博士課題組在國際知名期刊Trends Biotech在線發(fā)表題為“A hitchhiker’s guide to cancer models”的論文茎用。癌癥是一種復(fù)雜而獨(dú)特的疾病。美國每年有170多萬人被診斷出患有癌癥睬罗。隨著癌癥負(fù)擔(dān)的增加轨功，對新的、更有效的治療方法和預(yù)測工具的需求也在增加容达，以便為每位患者確定最佳的古涧、個性化的治療方案。概述該疾病各個方面的癌癥模型是癌癥治療取得進(jìn)展的基礎(chǔ)花盐。在這篇綜述中羡滑，作者使用思維實(shí)驗(yàn)作為工具菇爪，得出四大類癌癥模型，并探索每一類在促進(jìn)我們對疾病的理解和改進(jìn)治療策略方面的優(yōu)勢柒昏、劣勢凳宙、機(jī)會和威脅。

關(guān)于癌癥的最早記載可以追溯到5000年前的古埃及文明职祷。從廣義上講氏涩，“刀砍、毒殺和燒傷”一直是并且仍然是主要的治療方式有梆。到現(xiàn)代已經(jīng)演變成手術(shù)是尖、化療、放療和三者的組合淳梦。工程析砸、計算能力和納米技術(shù)的進(jìn)步正在推動21世紀(jì)癌癥治療的革命，導(dǎo)致個性化和精確治療的出現(xiàn)爆袍，包括分子靶向治療首繁。在此基礎(chǔ)上，癌癥模型的持續(xù)發(fā)展有助于對癌癥的深入理解和對新療法的快速評估陨囊。然而弦疮，盡管取得了這些進(jìn)步，癌癥仍是人類死亡的頭號殺手蜘醋。癌癥的社會經(jīng)濟(jì)影響正在失控胁塞，世界上近一半的人口在生命中的某個時刻面臨被診斷的風(fēng)險。更糟糕的是压语，幾乎四分之三的患者有接受無效系統(tǒng)療法的風(fēng)險啸罢。開發(fā)改良癌癥模型的緊迫性怎么強(qiáng)調(diào)都不為過。鑒于此胎食，本綜述對癌癥模型進(jìn)行了系統(tǒng)分類扰才，以突出每個類別的優(yōu)勢和未來發(fā)展的領(lǐng)域〔蘖考慮到癌癥模型的廣泛性（圖1）衩匣，選擇一個類別并闡述該類別中的模型子集以突出感興趣的方面。產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性創(chuàng)新粥航，能夠從“死于癌癥”到“與癌癥共存”的范式轉(zhuǎn)變琅捏，需要在研究癌癥模型時考慮到其優(yōu)勢、劣勢递雀、機(jī)會和威脅（SWOT）柄延。因此，這一分析采用了截然不同的方法：一個平行維度的思維實(shí)驗(yàn)映之，追蹤四大類癌癥模型的進(jìn)化路徑——體外拦焚、體內(nèi)蜡坊、離體和生物信息學(xué)——以尋求改善的診斷和治療。正如拉丁語術(shù)語“體外”（玻璃）和“活體”（生命）所暗示的赎败，體外模型在玻璃皿或類似的非生物血管中建立或生長生物結(jié)構(gòu)秕衙，而體內(nèi)和離體模型使用在活生物體中建立或生長的組織。體內(nèi)和體外的關(guān)鍵區(qū)別在于進(jìn)行分析的地方：前者在活體內(nèi)僵刮，后者在活體外据忘。“In silico”指用于生命科學(xué)應(yīng)用的計算能力（計算機(jī)芯片）搞糕，包括基于計算的實(shí)驗(yàn)勇吊、統(tǒng)計和大數(shù)據(jù)分析、計算模擬以及新興的機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）和人工智能（AI）引擎窍仰。

從患者身上提取其中一些細(xì)胞并對其進(jìn)行研究汉规，以便更好地了解病情并制定治療策略。體外模型存在的理由是分離和分析非常特定的變量驹吮。低成本针史、快速周轉(zhuǎn)、廣泛的癌癥亞型和可重復(fù)性也是關(guān)鍵優(yōu)勢碟狞。對于簡單的二維癌細(xì)胞模型尤其如此啄枕。許多細(xì)胞系都有很好的特征，通常是罕見癌癥亞型的唯一可用模型族沃。細(xì)胞系可以很容易地存儲频祝、維護(hù)和共享，從而使體外模型成為癌癥研究的基礎(chǔ)脆淹。這些2D模型也具有很強(qiáng)的可擴(kuò)展性常空，因此對于臨床前化合物的高通量篩選具有吸引力。雖然3D球體和類器官更昂貴盖溺、耗時且復(fù)雜窟绷，但它們將癌細(xì)胞與其他細(xì)胞類型整合在一起，以更好地體現(xiàn)細(xì)胞間的相互作用并模擬腫瘤微體系結(jié)構(gòu)（圖2）咐柜。微流控生物反應(yīng)器和實(shí)驗(yàn)室芯片捕捉生物動力學(xué)參數(shù)，以模擬更全面的腫瘤微環(huán)境攘残。

隨著體外模型研究的進(jìn)步拙友，這種模型的弱點(diǎn)也變得顯而易見。被管理的腫瘤模型不能忠實(shí)地模仿腫瘤的生長歼郭。生物體如何修改癌癥的大局遗契；結(jié)果會產(chǎn)生哪些其他信號；腫瘤在其自然環(huán)境中如何對這種級聯(lián)活動作出反應(yīng)病曾；等等這種分析的最佳模式是患者本身牍蜂，但對患者進(jìn)行測試顯然是不可接受的漾根。一種選擇是使用替代動物作為體內(nèi)模型。在整個活體內(nèi)觀察疾病的加速替代物以及研究變量對疾病的影響（圖3）鲫竞，這是活體模型的主要優(yōu)勢辐怕。這種來源于細(xì)胞系的異種移植物在研究病理生理學(xué)、疾病進(jìn)展从绘、藥物篩選寄疏、生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)或這些的任何組合中都是不可或缺的〗┚患者來源的異種移植物（PDX）在存在免疫系統(tǒng)的情況下模擬患者腫瘤陕截。與體外模型相比批什，異種移植物更好地模擬腫瘤微環(huán)境以及生理和免疫生物動力學(xué)，在評估藥理活性方面提供了相當(dāng)大的實(shí)用性驻债，包括藥代動力學(xué)乳规、藥效學(xué)和毒性却汉。事實(shí)上，從臨床前研究到臨床試驗(yàn)合砂，幾乎每一種新的治療藥物都采用異種移植物進(jìn)行分析。

盡管在體外翩伪、體內(nèi)模型方面取得了進(jìn)展，對基因途徑和突變的理解也有所增加缘屹，但臨床試驗(yàn)仍有很高的失敗率凛剥。這些模型仍然無法重現(xiàn)導(dǎo)致疾病進(jìn)展的細(xì)胞環(huán)境的動態(tài)、不可預(yù)測和個體性質(zhì)轻姿。然而犁珠，從這些模型中獲得的有價值的見解和平臺技術(shù)是推動下一波癌癥研究和臨床應(yīng)用的體外模型的基礎(chǔ)。從患者或替代生物體中提取的腫瘤組織或液體活檢被整合到成熟的體外平臺中互亮，以開發(fā)原始腫瘤的體外替代物犁享。實(shí)體瘤體外模型的例子包括患者和小鼠腫瘤衍生類器官、微流控腫瘤類器官培養(yǎng)和患者腫瘤芯片活檢豹休。離體模型（圖4）建立在體外模型的優(yōu)勢之上炊昆，包括成本、相對簡單性和對多種癌癥亞型建模的能力，同時保持對原始腫瘤復(fù)雜異質(zhì)性和微體系結(jié)構(gòu)的逼真度凤巨。與體內(nèi)和體外模型相比视乐，患者腫瘤的體外替代物提供了有利的時間尺度。這對于患者腫瘤標(biāo)本的個性化分析具有特別重要的意義敢茁，使得實(shí)體腫瘤活檢的體外模型非常適合用于個性化預(yù)測工具佑淀，以指導(dǎo)患者特定的治療策略。液體活組織檢查可用于早期診斷和監(jiān)測治療效果卷要、進(jìn)展和復(fù)發(fā)渣聚。納米級制造正在推動微流體體外平臺以更少的成本做更多的事情：設(shè)計用于評估讀數(shù)的系統(tǒng)，使用體積越來越小的腫瘤組織僧叉，促進(jìn)預(yù)測性個性化醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用奕枝，同時將患者的額外痛苦降到最低∑慷椋快速成熟的體外模型和個性化醫(yī)學(xué)應(yīng)用的讀數(shù)也增加了其他模型中使用的知識庫隘道，涵蓋了從試驗(yàn)臺到臨床研究的范圍。

癌癥模型是癌癥研究不可或缺的一部分郎笆。它們被廣泛應(yīng)用谭梗，從基礎(chǔ)疾病建模（理解）到應(yīng)用和轉(zhuǎn)化方法，包括從藥物發(fā)現(xiàn)（藥物研究）到治療（個性化醫(yī)療）宛蚓。用于研究癌癥的模型的局限性（圖5）也限制了發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新能夠改變癌癥診斷和治療的程度：為了推進(jìn)癌癥研究激捏，我們必須推進(jìn)和開發(fā)適用于整個癌癥治療的下一代癌癥模型。

由于癌癥是一種普遍存在且同時對每個患者都是獨(dú)特的疾病凄吏，下一代癌癥超級模型远舅，包括正在申請專利的PROPHET（圖6），將與生俱來地連接并超越從全球人群分析到每個患者特定腫瘤痕钢、瘤內(nèi)物種和亞細(xì)胞分子機(jī)制的細(xì)微差別的規(guī)模图柏。

在未來的幾十年里，下一代模型和超級模型將提高我們對癌癥的影響力任连，無論是在理解這種疾病方面蚤吹，還是在開發(fā)更好的機(jī)制來對抗它這方面。我們可以通過在醫(yī)學(xué)和工程領(lǐng)域建立協(xié)同效應(yīng)裁着，并通過積極吸引全世界的優(yōu)秀人才來扭轉(zhuǎn)不利的局面拱她，并且還要讓新設(shè)備和療法更容易從實(shí)驗(yàn)室過渡到醫(yī)療和生活中。

教授介紹

Karim Budhwani博士于2018年創(chuàng)立了CerFlux，Inc.，利用微納米醫(yī)學(xué)的先進(jìn)技術(shù)開發(fā)個性化醫(yī)療技術(shù)氧猬。Budhwani博士還擔(dān)任寇伊學(xué)院(Coe College)物理系和UAB Heersink醫(yī)學(xué)院的訪問科學(xué)家。他在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了大量文章漠魏。他的科學(xué)研究資金充足妄均，包括國家科學(xué)基金會（NSF）和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）國家癌癥研究所（NCI）的項目。他在寇伊學(xué)院獲得計算機(jī)科學(xué)丰包、經(jīng)濟(jì)和商業(yè)學(xué)士學(xué)位（1993年），在UAB獲得生物醫(yī)學(xué)工程碩士學(xué)位（2015年）瞧毙，并于2018年在UAB和UA獲得材料科學(xué)與工程（納米醫(yī)學(xué)）博士學(xué)位。

參考文獻(xiàn)

Budhwani KI, Patel ZH, Guenter RE, Charania AA. A hitchhiker's guide tocancer models. Trends Biotechnol. 2022;S0167-7799(22)00101-9.doi:10.1016/j.tibtech.2022.04.003