Nat Rev | 腦腫瘤多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的形成嗜憔，危害與對(duì)策

原創(chuàng)?榴蓮不酥?圖靈基因?2022-06-01 10:45?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：榴蓮不酥

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癌細(xì)胞可以在功能網(wǎng)絡(luò)中組織和交流，斷開腦腫瘤網(wǎng)絡(luò)以阻止腫瘤生長(zhǎng)脖苏，這可以使已建立的療法更加有效元潘。

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2022年4月29日，在Nature Reviews Cancer雜志上發(fā)表了一篇名為“Disconnecting multicellular networks in brain tumours”的文章，列舉了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他無法治愈的腦腫瘤的例子以證明多功能的多細(xì)胞腫瘤網(wǎng)絡(luò)是如何由腫瘤微管和隧道納米管這兩類長(zhǎng)的細(xì)胞間膜突起形成的川尖，并由此產(chǎn)生的網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)和對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法的抵抗，提出了如何斷開腦腫瘤網(wǎng)絡(luò)以阻止腫瘤生長(zhǎng)以及這是否可以使已建立的療法更有效的問題茫孔。

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腦腫瘤叮喳，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見、最具侵襲性的亞型缰贝。突起的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞形態(tài)學(xué)早已為人所知馍悟。在小鼠體內(nèi)使用活體雙光子顯微鏡可以了解這些突起的生物學(xué)相關(guān)性。將顱窗與在干細(xì)胞樣條件下保存的患者源性原發(fā)性膠質(zhì)瘤細(xì)胞結(jié)合剩晴，并用穩(wěn)定的熒光蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)锣咒，以縱向跟蹤單個(gè)腫瘤細(xì)胞，這種方法有助于識(shí)別被稱為“腫瘤微管”（TMs）的超長(zhǎng)膜突出物李破，膠質(zhì)瘤細(xì)胞利用這些超長(zhǎng)膜突出物持續(xù)掃描大腦微環(huán)境宠哄，侵入大腦，通過入侵和細(xì)胞分裂將其定殖嗤攻，最后與其他腫瘤細(xì)胞和大腦微環(huán)境的其他細(xì)胞互連毛嫉。TMs是目前形成膠質(zhì)瘤網(wǎng)絡(luò)的最具特征的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，然而在膠質(zhì)瘤和許多其他類型的癌癥中也發(fā)現(xiàn)了另一類細(xì)胞間膜管妇菱，即更薄承粤、壽命更短但開放的隧穿納米管（TNTs）暴区。TNT可能補(bǔ)充TMs并發(fā)揮不同的功能。據(jù)了解辛臊，所有在干細(xì)胞樣條件下培養(yǎng)的原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在小鼠腦移植后形成TMs仙粱。最重要的是，TMs及其形成的多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)一直存在于人類不治之癥的膠質(zhì)瘤中如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤彻舰。腫瘤細(xì)胞特異性免疫組織化學(xué)染色表明伐割，TM網(wǎng)絡(luò)確實(shí)是這些疾病的一個(gè)明顯標(biāo)志。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞之間的腫瘤網(wǎng)絡(luò)通過TMs進(jìn)行功能連接刃唤，也可以通過TNTs進(jìn)行耦合隔心。TMs可以通過縫隙連接和粘附連接與其他膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞連接。相比之下尚胞，細(xì)胞之間的TNT連接要么是開放式的硬霍，要么也包含縫隙連接。腫瘤細(xì)胞的縫隙連接網(wǎng)絡(luò)通過細(xì)胞間鈣波和小分子交換實(shí)現(xiàn)功能性通訊笼裳。在TMs中唯卖，連接蛋白43似乎是最重要的縫隙連接蛋白。在體外和小鼠模型中躬柬，敲除連接蛋白43（GJA1）基因和對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞縫隙連接的藥物生態(tài)學(xué)抑制導(dǎo)致整合到腫瘤-腫瘤網(wǎng)絡(luò)中的膠質(zhì)瘤細(xì)胞顯著減少拜轨，并通過細(xì)胞間鈣波減少通訊。實(shí)際上楔脯，在GJA1基因敲除后觀察到腫瘤減小撩轰，這表明縫隙連接介導(dǎo)的通訊在腫瘤進(jìn)展中起著重要作用。

在無法治愈的膠質(zhì)瘤中昧廷，癌細(xì)胞與其微環(huán)境，尤其是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)之間的相互作用在19世紀(jì)末被首次提出偎箫。神經(jīng)元周圍和周圍的生長(zhǎng)最初被描述為“早熟的神經(jīng)周圍生長(zhǎng)”木柬，現(xiàn)在被稱為神經(jīng)周圍衛(wèi)星癥。然而淹办，這些生長(zhǎng)模式的功能意義眉枕，尤其是膠質(zhì)瘤細(xì)胞和神經(jīng)元微環(huán)境之間相互作用的確切性質(zhì)，直到最近才被理解怜森。深入的結(jié)構(gòu)和功能分析顯示速挑，腦腫瘤細(xì)胞上存在谷氨酸能突觸接觸，并作為直接神經(jīng)元-腫瘤網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建塊副硅，在兒童和成人膠質(zhì)瘤類型中姥宝，約在10%–30%的腫瘤細(xì)胞中起作用，尤其是在動(dòng)物模型和人類腫瘤中恐疲，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和組蛋白H3K27M突變的中線膠質(zhì)瘤腊满。這些接觸總是單向的：神經(jīng)元位于突觸前側(cè)套么，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞位于突觸后側(cè)。另一個(gè)方向的突觸接觸尚未被檢測(cè)到碳蛋。因此胚泌，這些惡性突觸可與從神經(jīng)元到少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞和未成熟遷移神經(jīng)元的單向突觸相媲美。電生理膜片鉗記錄顯示興奮性突觸后電流由α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）介導(dǎo)肃弟。此外玷室，神經(jīng)元活動(dòng)依賴的緩慢內(nèi)向電流也可以被識(shí)別出來，證明了神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤相互作用的多種途徑笤受。AMPAR的藥理學(xué)靶向性和遺傳干擾抑制了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和侵襲阵苇，顯示了直接谷氨酸能突觸接觸的生物學(xué)相關(guān)性。到目前為止感论，只有谷氨酸能直接和間接突觸接觸被發(fā)現(xiàn)绅项，這就提出了一個(gè)問題，即其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)是否可能額外參與突觸通訊比肄。并且快耿，神經(jīng)元與腫瘤的相互作用并不局限于突觸接觸，因此需要進(jìn)一步的研究來闡明神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸在腫瘤發(fā)生中的潛在作用芳绩。

圖1：膠質(zhì)瘤中的異質(zhì)性協(xié)同腫瘤網(wǎng)絡(luò)

眾所周知掀亥，無法治愈的膠質(zhì)瘤對(duì)常見的抗癌療法具有耐藥性。大多數(shù)治療性耐藥模型僅從分子角度關(guān)注異質(zhì)性妥色。膠質(zhì)瘤網(wǎng)絡(luò)內(nèi)相互作用的分析旨在為斷開腦腫瘤網(wǎng)絡(luò)的治療方法提供了多個(gè)靶點(diǎn)搪花。與TMs和TNT的形成、生長(zhǎng)和穩(wěn)定性相關(guān)的分子驅(qū)動(dòng)因素是藥物開發(fā)的合理目標(biāo)嘹害。TMs和TNT都是形態(tài)不同的結(jié)構(gòu)撮竿；肌動(dòng)蛋白在兩者的細(xì)胞骨架支架中起主要作用，而微管至少對(duì)TMs的一個(gè)亞群起作用笔呀。作為第一個(gè)臨床前的例子幢踏，一種新的微管靶向劑（ST-401）已針對(duì)高腦滲透進(jìn)行了優(yōu)化，具有抗TM效應(yīng)许师，并提高了放化療的療效房蝉。此外，針對(duì)TM形成和功能以及早期發(fā)育期間的神經(jīng)軸突形成至關(guān)重要的上游調(diào)節(jié)因子微渠。干擾介導(dǎo)直接解剖和功能性腫瘤細(xì)胞——腫瘤細(xì)胞接觸的分子是斷開腦腫瘤網(wǎng)絡(luò)的另一個(gè)特別的方式搭幻。目前，由于p120連環(huán)蛋白和鈣粘蛋白在細(xì)胞生物學(xué)中的普遍作用逞盆，它們很難成為藥理學(xué)靶點(diǎn)檀蹋。如前所述，縫隙連接抑制通過鈣波減少細(xì)胞間通訊纳击，導(dǎo)致同步鈣活性降低续扔，它也大大降低了腫瘤的能力攻臀，未來的研究方向還應(yīng)關(guān)注腫瘤網(wǎng)絡(luò)的深入結(jié)構(gòu)和功能組織。

縫隙連接不僅可以用作切斷腫瘤網(wǎng)絡(luò)的藥理學(xué)靶點(diǎn)纱昧，還可以作為一種手段刨啸，將腫瘤細(xì)胞靶向小分子分布在整個(gè)彌漫性腫瘤細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中。此外识脆，直接和間接谷氨酸能神經(jīng)元與腦腫瘤突觸的檢測(cè)设联，以及這些突觸介導(dǎo)增殖性和前侵入性刺激的觀察，開辟了藥理學(xué)干預(yù)的新領(lǐng)域灼捂。對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤試驗(yàn)的回顧性分析并沒有得出抗癲癇治療對(duì)突觸前靶點(diǎn)延長(zhǎng)生存期效果的一致信號(hào)离例，但缺乏對(duì)這些藥物的前瞻性和更系統(tǒng)的分析研究，這些研究還將進(jìn)一步深入了解神經(jīng)元高興奮性和膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的潛在惡性循環(huán)悉稠。針對(duì)突觸后靶點(diǎn)的唯一經(jīng)批準(zhǔn)的抗癲癇藥物帕蘭帕諾是一種AMPAR的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑宫蛆，位于神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸接觸的腫瘤細(xì)胞突觸后膜上。在各種兒科和成年小鼠不可治愈的膠質(zhì)瘤模型中的猛，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤已經(jīng)有相關(guān)描述耀盗。幾項(xiàng)較小的臨床研究表明，帕蘭帕諾對(duì)腦腫瘤中的腫瘤相關(guān)癲癇具有較高的活性卦尊，這使其成為一種有趣的化合物叛拷，用于抑制癲癇和腦腫瘤生長(zhǎng)之間的惡性循環(huán)。

了解神經(jīng)元連接的確切細(xì)胞和分子組成也很重要岂却。原則上用于分析神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)突觸連接的病毒追蹤方法可以被設(shè)想為專門針對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞或參與神經(jīng)元—腫瘤回路的腫瘤細(xì)胞忿薇。有了與腫瘤細(xì)胞相連的神經(jīng)元的特定標(biāo)記物，這種追蹤方法將允許針對(duì)整個(gè)神經(jīng)元—腫瘤網(wǎng)絡(luò)躏哩，并可能允許消除這些異質(zhì)網(wǎng)絡(luò)署浩。由于NLGN3可以促進(jìn)此類突觸的形成，以及膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)和侵襲震庭，因此使用蛋白酶ADAM10和ADAM17的抑制劑阻斷NLGN3的分泌是一個(gè)有吸引力的選擇瑰抵。這將在使用ADAM10和ADAM17抑制劑INCB7839治療兒童惡性膠質(zhì)瘤的I期試驗(yàn)中進(jìn)行探索。其他粘附分子器联、參與突觸形成的其他分子或潛在干擾突觸形成的抗癲癇藥物是否能有效抑制惡性突觸形成尚待觀察，深入地了解腫瘤網(wǎng)絡(luò)及其微環(huán)境如何相互作用是很重要的婿崭。

作者介紹

Frank Winkler博士拨拓，海德堡大學(xué)神經(jīng)病學(xué)系和德國海德堡德國瘤癥研究中心的高級(jí)醫(yī)師，神經(jīng)腫瘤學(xué)教授氓栈。作為德國神經(jīng)病學(xué)家協(xié)會(huì)渣磷、德國臨床神經(jīng)生理學(xué)協(xié)會(huì)和歐洲癌癥研究和治療組織的成員，Winkler博士還擔(dān)任眾多期刊的審稿人授瘦，包括Nature醋界，Nature Medicine和Cancer Research等雜志竟宋。他在德國瘤癥研究中心的實(shí)驗(yàn)室開創(chuàng)了腦腫瘤進(jìn)展活體成像的新方法，這有助于發(fā)現(xiàn)惡性腦腫瘤的膜管連接功能網(wǎng)絡(luò)及其在腫瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵作用和治療抵抗形纺。

參考文獻(xiàn)

Venkataramani, V., Schneider, M., Giordano, F. A., Kuner,T., Wick, W., Herrlinger, U., & Winkler, F. (2022). Disconnectingmulticellular networks in brain tumours.?Nature Reviews Cancer, 1-11.