閱讀目的：構(gòu)建臨床研究知識(shí)基礎(chǔ)架構(gòu)

《essential concepts in clinical research》本書(shū)的優(yōu)勢(shì)：

對(duì)臨床研究方法背后的理論深刻理解和感悟崖疤；

不但告訴了讀者做什么典蜕、怎么做氏豌，更告訴讀者為什么要這么做纺裁。

2021年5月18日星期二

1挥下、“為什么”的學(xué)習(xí)方法

“為什么”是啟迪人類智慧最重要的三個(gè)字汰具，只有理解了背后的為什么哪亿，臨床科研才能做的自信粥烁，做的靈活贤笆，才能因地制宜，才能大膽改革和創(chuàng)造讨阻。

我的疑問(wèn)：如何運(yùn)用好“為什么”這種學(xué)習(xí)方法芥永。

2、如何學(xué)好和做好臨床研究钝吮？

作者建議埋涧；閱讀幾本國(guó)外名著，這些名著多冠以流行病學(xué)或者臨床流行病學(xué)的名字奇瘦。

3棘催、如何使大腦變得更好用？

進(jìn)行運(yùn)動(dòng)比賽耳标，新的知識(shí)每天刷新頭腦巧鸭，加快理解速度。

4麻捻、批判性閱讀思維

我的疑問(wèn)：批判性思維是什么？

5.當(dāng)前醫(yī)學(xué)教育主要問(wèn)題是什么呀袱？

對(duì)科學(xué)的無(wú)知和對(duì)數(shù)字的不敏感贸毕。

我的問(wèn)題：“當(dāng)前”是指那個(gè)時(shí)間點(diǎn)，如何理解“對(duì)科學(xué)的無(wú)知”夜赵。

閱讀計(jì)劃：共22章明棍，暫定每周一章；

第一章臨床研究概述：著陸點(diǎn)

2021年5月18日星期二

P1分類：

根據(jù)研究者是否分配暴露因素寇僧，分為實(shí)驗(yàn)性研究和觀察性研究摊腋；實(shí)驗(yàn)性研究可再分為隨機(jī)化研究和非隨機(jī)化研究。（是否隨機(jī)）

觀察性研究可分為描述性的和分析性研究嘁傀。（是否對(duì)照）

描述性研究局限：不能檢測(cè)相關(guān)性兴蒸。

分析性研究，根據(jù)暴露和結(jié)局细办，可分為

隊(duì)列研究：暴露到結(jié)局

病例對(duì)照研究：結(jié)局回溯到暴露

橫斷面研究：檢測(cè)同一時(shí)間點(diǎn)的暴露

我的問(wèn)題：什么是暴露橙凳；

猜測(cè)是影響因素

P2 提出批判性閱讀和自我學(xué)習(xí)的重要性

以及，醫(yī)學(xué)教育當(dāng)下主要問(wèn)題笑撞。

今日總結(jié)：今天學(xué)了什么岛啸？學(xué)到了什么？學(xué)習(xí)效率如何茴肥？如何運(yùn)用在后面的工作中坚踩？

今天學(xué)習(xí)了臨床研究的分類概念，

學(xué)到了臨床研究分類的2大類瓤狐，7小類瞬铸。根據(jù)是否分配暴露因素分為實(shí)驗(yàn)性研究和觀察性研究批幌，隨機(jī)，非隨機(jī)赴捞，描述性逼裆，分析性，橫斷面（快照）赦政，隊(duì)列（向前看）胜宇，病例對(duì)照（向后看）；

在以后接手一個(gè)項(xiàng)目后恢着，第一時(shí)間應(yīng)該判斷這個(gè)臨床研究項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)類型桐愉，進(jìn)而進(jìn)入專門的模塊工作，范圍明確掰派，思路更加清晰从诲。

汪主任提出的與本書(shū)理論臨床研究分類概念的沖突點(diǎn)：

書(shū)中介紹根據(jù)有無(wú)分配暴露因素將臨床研究分為兩大類，汪主任提出自己所學(xué)的為根據(jù)有無(wú)干預(yù)措施進(jìn)行分類靡羡。

2021年5月20日星期四

團(tuán)隊(duì)討論：什么是干預(yù)措施系洛，什么是暴露因素？

我的理解 ：干預(yù)措施是人為干預(yù)略步，暴露因素是主動(dòng)出現(xiàn)的描扯。

我的疑問(wèn)點(diǎn)：一個(gè)暴露因素是否可以作為干預(yù)措施去研究？

2021年5月25日星期二

閱讀標(biāo)題：臨床研究可以做什么趟薄，不可以做什么（P5-P14）

1.觀察性研究的分析性研究三種類型對(duì)應(yīng)時(shí)間軸的劃分绽诚，過(guò)去，現(xiàn)在杭煎，未來(lái)恩够；

對(duì)于結(jié)局來(lái)說(shuō)，病例對(duì)照在過(guò)去羡铲，橫斷面研究在現(xiàn)在蜂桶，隊(duì)列研究在未來(lái)。

什么是病例對(duì)照研究犀勒？

病例對(duì)照研究是從疾病開(kāi)始屎飘，去尋找相關(guān)的影響因素。

案例1贾费，肺癌患者钦购，有哪些因素引起的，吸煙褂萧，熬夜等探索因素押桃。

案例2，食物造成的疾病爆發(fā)导犹，嘔吐腹瀉的病人通暢會(huì)問(wèn)及和身邊正常人相比有沒(méi)有吃什么食物唱凯。例如2018年去北京畢業(yè)旅行的時(shí)候羡忘，我發(fā)生嘔吐現(xiàn)象，被醫(yī)生問(wèn)及對(duì)照我的朋友我吃了什么其他食物磕昼，就是病例對(duì)照探究卷雕。

結(jié)局測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)用詞

模棱兩可的術(shù)語(yǔ)，會(huì)給研究者和讀者造成困擾票从。

區(qū)分率漫雕、比例、比值三個(gè)概念

比值：分子不是分母的一部分峰鄙；

案例1：肺癌患病中男女比值是2.7 / 1.0（5,262 / 1,922）

案例2：產(chǎn)婦死亡比值浸间；

這里有一個(gè)誤區(qū),產(chǎn)婦死亡比我會(huì)因?yàn)橹暗慕佑|的經(jīng)驗(yàn)?zāi)J(rèn)為是生產(chǎn)中導(dǎo)致死亡這一個(gè)因素，其實(shí)還有生產(chǎn)前也會(huì)有一些死亡因素吟榴。

（定義：分子為死于妊娠相關(guān)病因的婦女魁蒜，分母為分娩的婦女。）

為什么不是所有的分子都包含在分母中吩翻？

因?yàn)椴皇撬兴烙谌焉锵嚓P(guān)病因的婦女兜看，都分娩了。妊娠7周死于異位妊娠的婦女不可能分娩狭瞎。

如果說(shuō)分娩婦女在分娩過(guò)程中死亡情況铣减，那便是死亡率了；因?yàn)榉肿铀劳鋈藬?shù)全部包含在分母分娩的婦女人數(shù)中脚作。或者說(shuō)孕婦在分娩過(guò)程中死亡情況缔刹，那也是死亡率球涛；因?yàn)榉肿铀劳鋈藬?shù)全部包含在分母懷孕婦女人數(shù)中。

比例：分子是分母的一部分且無(wú)時(shí)間成分校镐；例：抽煙人群中肺癌患病比例亿扁；

率：分子是分母的一部分有時(shí)間成分；例：2019年肺癌發(fā)病率是

備注：這跟之前的理解不一樣鸟廓，之前以為只要是百分?jǐn)?shù)都是率从祝，分?jǐn)?shù)都是比值。

風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量值：RR,OR,CI.

RR:相對(duì)危險(xiǎn)度引谜，結(jié)局在暴露組/非暴露組的比值牍陌。

OR：比值比；病例組暴露比值/對(duì)照組暴露比值员咽。

CI：置信區(qū)間毒涧，只是用α和p值來(lái)檢驗(yàn)無(wú)效假設(shè)是沒(méi)有醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的。

接下來(lái)計(jì)劃：打基礎(chǔ)：描述性研究第2章和觀察性研究的偏倚第3章隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)贝室，第10章-第21章

2021年5月26日星期三

#第2章描述性分析

內(nèi)部真實(shí)性：一項(xiàng)研究不存在偏倚或系統(tǒng)誤差的程度（無(wú)法理解契讲，但知道是針對(duì)研究過(guò)程中）

外部真實(shí)性：研究結(jié)果的可應(yīng)用仿吞，可推廣，可轉(zhuǎn)移捡偏。

#對(duì)“偏倚”的學(xué)習(xí)與理解偏倚大致有三類唤冈，選擇偏倚，信息偏倚银伟，混雜因素你虹；

（1）選擇偏倚案例：顯示心肌梗死后鍛煉可以預(yù)防梗死的再發(fā)生；

分析：研究中很難控制唯一的因素“鍛煉”枣申，可能存在選擇鍛煉的人與在其他方面與不鍛煉的人不同售葡，比如飲食和吸煙；也可能是影響因素忠藤。

哈哈哈哈挟伙，這里補(bǔ)充一下自己的常識(shí)，心肌梗死并不等于人over模孩；是可以再發(fā)生的哈尖阔。

（2）信息偏倚案例：很重要的是回憶偏倚≌ジ溃患者趨向于努力搜尋記憶來(lái)找出是什么可能導(dǎo)致他們的疾病介却，而健康對(duì)照者則沒(méi)有這個(gè)動(dòng)力。

（3）混雜因素案例：早期報(bào)道口服避孕藥顯著增加心機(jī)梗死風(fēng)險(xiǎn)块茁。

分析：這一案例也沒(méi)有控制唯一因素齿坷，后來(lái)證實(shí)用避孕藥的人中吸煙比例很高。吸煙作為混雜因素干擾了口服避孕藥和心肌梗死的關(guān)系数焊。

#第10章受試者招募

招募困難是世界各地研究人員的普遍問(wèn)題

改善招募四種策略：開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)置永淌，選擇性退出策略，電話聯(lián)系佩耳，財(cái)務(wù)補(bǔ)償遂蛀、擴(kuò)大招募方式。

新的招募方式：社交媒體干厚，智能手機(jī)APP李滴，商業(yè)模式;

#第11章隨機(jī)試驗(yàn)樣本量計(jì)算

發(fā)展故事：早在四分之一個(gè)世紀(jì)前，Tom Chalmers領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)表了一篇里程碑式文章簡(jiǎn)述陰性結(jié)果的隨機(jī)試驗(yàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度缺失蛮瞄。但他很困惑所坯，甚至把這篇文章視為最危險(xiǎn)的文章。

疑惑：為什么挂捅？這篇文章的危險(xiǎn)性在哪里包竹，它會(huì)對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度的發(fā)展造成什么樣的影響。

樣本量計(jì)算基礎(chǔ)：實(shí)驗(yàn)類型，變量類型周瞎。

二分類RCT Sample size calculation component：

α苗缩，1-β，對(duì)照組事件發(fā)生率声诸，研究治療效果酱讶。以及sample allocation ratio。

常規(guī)操作：大部分醫(yī)學(xué)研究者選擇1：1作為試驗(yàn)分配比例彼乌。

PASS軟件詞匯：

sample allocation ratio(allocation=distribution)

two independent proportions

疑問(wèn)：分配比例對(duì)實(shí)驗(yàn)成本泻肯、把握度、樣本量的意義在哪里慰照？

共鳴：大多數(shù)手工計(jì)算魔鬼般的挑戰(zhàn)著人類的極限灶挟，即使是最簡(jiǎn)單的公式。

2021年5月27日星期四

1.學(xué)習(xí)α和power的不同選擇產(chǎn)生的效果毒租？

一般α=0.05和power=0.8.其他情況的考慮如下分析：

案例：子宮切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防抗生素治療

標(biāo)準(zhǔn)抗生素VS新的差不多抗生素稚铣，降低α增加power

我的解讀：必須保證極低的錯(cuò)誤很大的把握，不然不允許替換標(biāo)準(zhǔn)藥墅垮，我已經(jīng)有很好的藥了換不換無(wú)所謂惕医。

標(biāo)準(zhǔn)抗生素VS新的更好的抗生素，增加α降低power算色。

我的解讀：這個(gè)藥效既然這么好抬伺，允許有一定的錯(cuò)誤放寬一點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)驗(yàn)證，更有效果的當(dāng)然不能錯(cuò)過(guò)灾梦，就算犯一點(diǎn)小錯(cuò)誤也沒(méi)有關(guān)系峡钓，最差也就是相同療效了。

另外還有兩點(diǎn)需要考慮

增加α降低power若河，會(huì)增加樣本量和實(shí)驗(yàn)費(fèi)用椒楣，需要超自信

雙側(cè)和單側(cè)應(yīng)該是相同標(biāo)準(zhǔn)，書(shū)中表明利用單側(cè)減少樣本量被過(guò)度輕信了牡肉。一般選擇雙側(cè)就好。

從這個(gè)案例中我得出我一定要有自信且堅(jiān)定淆九，只有自己有自信別人才會(huì)相信统锤，自己都沒(méi)有自信別人就會(huì)更加嚴(yán)格對(duì)你。

2.人群參數(shù)的估計(jì)

What is population paramater?

人群參數(shù)的估計(jì)炭庙，目前可以理解為治療組和對(duì)照組的事件發(fā)生率饲窿。

1.樣本量計(jì)算的神秘性來(lái)了，因?yàn)楣烙?jì)參數(shù)是試驗(yàn)的目的焕蹄，而實(shí)驗(yàn)前需要猜測(cè)逾雄，這是多么滑稽可笑，神秘的是研究者是如何在實(shí)驗(yàn)前估計(jì)參數(shù)的。

現(xiàn)狀：大部分研究者選擇估計(jì)治療效果鸦泳，而不是估計(jì)人群參數(shù)本身银锻。

案例1：宮內(nèi)避孕器使用后盆腔炎事件發(fā)生率

政府官方40%

臨床醫(yī)師12%

保守計(jì)劃6%

一項(xiàng)真實(shí)性試驗(yàn)1.9%

分析：下降20倍，極大影響了樣本量計(jì)算做鹰。

案例2：預(yù)防子宮切除術(shù)后發(fā)熱的研究

研究者會(huì)對(duì)什么樣的研究結(jié)果感興趣击纬？

10%下降到9%

20%下降到8%

30%下降到7%

40%下降到6%

50%下降到5%

分析：認(rèn)可30%的減少是值得研究的。

我的疑問(wèn)：

人群參數(shù)和治療效果之間的關(guān)系

治療效果和樣本量之間的關(guān)系

2.書(shū)中提出觀點(diǎn)”樣本量的增加與療效減小的平方成反比“

我的理解：療效差異越大钾麸，越容易發(fā)現(xiàn)不一樣更振；療效差異越接近，越不容易發(fā)現(xiàn)差異饭尝，需要大量的數(shù)據(jù)支持肯腕。

觀點(diǎn)：療效的輕微改變?cè)斐稍囼?yàn)規(guī)模的巨大改變。

案例論證：P167的例11.2

對(duì)照組10%钥平，干預(yù)組6%实撒，α=0.05，β=0.90帖池，N1=N2=965人

對(duì)照組10%奈惑，干預(yù)組8%，α=0.05睡汹，β=0.90肴甸，N1=N2=4310人

對(duì)照組10%，干預(yù)組9%囚巴，α=0.05原在，β=0.90，N1=N2=18066人

觀點(diǎn)：巨大的研究樣本量和低的事件發(fā)生率使研究者感到無(wú)比挫敗彤叉，這是源于缺乏對(duì)二分類終點(diǎn)試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)庶柿，是分子事件，而不是分母推動(dòng)了試驗(yàn)的把握度秽浇。

案例論證：

我的疑問(wèn)：160是怎么來(lái)的浮庐？

2021年6月1日星期一

臨時(shí)插入模塊：什么是分配隱藏？

就是將產(chǎn)生的隨機(jī)序列采取隱藏措施柬焕，不讓研究者知道下一個(gè)受試者分配审残。

注意與盲法的區(qū)別，盲法是指受試者斑举、研究者搅轿、評(píng)估者不清楚受試者接受了何種治療措施。

如何區(qū)分：一個(gè)是針對(duì)人員分配隱藏富玷，一個(gè)是針對(duì)藥物分配隱藏璧坟。

分配隱藏常見(jiàn)措施：信封隱藏既穆。

盲法常見(jiàn)措施：安慰劑與藥物外形設(shè)計(jì)一致。

2021年6月2日星期三

今天重點(diǎn)：依然是RCT的樣本量的計(jì)算

有趣的是：巨大的樣本量和低的事件發(fā)生率常常讓研究者感到無(wú)比的挫敗感雀鹃；

這種挫敗感是怎么發(fā)生的幻工？

這是由于研究者缺乏對(duì)二分類終點(diǎn)試驗(yàn)的認(rèn)知，這是一個(gè)分子事件而不是分母事件褐澎。

分析第一步：巨大的樣本量和低的事件發(fā)生率是什么關(guān)系会钝？

危險(xiǎn)比為R，R=P1/P2,治療效果a不變工三，P1=P2*(1-a),

推導(dǎo)出R=1-a迁酸，a不變，R不變俭正，

RCT樣本量計(jì)算公式：

當(dāng)R不變時(shí)候奸鬓，n與p2成反比。樣本量與分子成反比掸读，較低的事件發(fā)生率必然會(huì)導(dǎo)致巨大的樣本量串远。

案例理解：α=0.05和power=0.9，治療效果：下降40%儿惫。

情況1：對(duì)照組的事件發(fā)生率是10%澡罚，計(jì)算治療組發(fā)生率是6%；

情況2：對(duì)照組的事件發(fā)生率是1%肾请，計(jì)算出治療組發(fā)生率是0.6%留搔；

用PASS計(jì)算樣本量，

采用模塊：tests for two proportion[proportion]

情況1計(jì)算結(jié)果：估計(jì)保留為N1=N2=1000人

情況2計(jì)算結(jié)果：估計(jì)保留為N1=N2=10000人

疑問(wèn);分子事件是什么铛铁，這個(gè)案例的分子數(shù)值是多少隔显？

情況1：對(duì)照組發(fā)生事件人數(shù)100，治療組發(fā)生事件人數(shù)60饵逐；總160

情況2：對(duì)照組發(fā)生事件人數(shù)100括眠，治療組發(fā)生事件人數(shù)60；總160

留下的問(wèn)題：什么是分子事件仍然未理解倍权。

換一個(gè)角度理解掷豺，事件發(fā)生率很低的事件（罕見(jiàn)病）和很低的改善本身的研究?jī)r(jià)值也不大薄声。

11.3 可納入受試者有限的低把握度

故事：低把握度試驗(yàn)的來(lái)龍去脈

低把握度試驗(yàn)如何而來(lái)：當(dāng)軟件計(jì)算的樣本量遠(yuǎn)高于實(shí)際情況中可招募的受試者人數(shù)的時(shí)候当船，會(huì)發(fā)生什么？我們來(lái)看看不同角色的反應(yīng)奸柬。

研究者：采取反向操作措施，利用結(jié)果調(diào)低把握度婴程；滿足可納入受試者人數(shù)廓奕。

方法學(xué)家：告誡研究者放棄這種低把握度研究。

統(tǒng)計(jì)學(xué)家：不支持。

倫理學(xué)家：不支持桌粉，認(rèn)為缺乏倫理道德蒸绩。

Chalmers:認(rèn)為可接受。

作者：在滿足三個(gè)條件下同意Chalmers的觀點(diǎn)铃肯，

試驗(yàn)在方法學(xué)上必須嚴(yán)謹(jǐn)患亿，如此可以消除偏倚。

作者必須正確報(bào)道他們的研究方法和結(jié)果押逼，以避免誤解步藕。

（3）低把握度試驗(yàn)無(wú)論結(jié)果如何必須被報(bào)道，才能被meta分析采用挑格。

我現(xiàn)在可以提好多好多個(gè)問(wèn)題

試驗(yàn)在方法學(xué)上如何嚴(yán)謹(jǐn)咙冗？什么是方法學(xué)？為什么可以消除偏倚漂彤？如何消除偏倚雾消？

作者不正確報(bào)道，會(huì)產(chǎn)生哪些誤解挫望？

哪些低把握試驗(yàn)結(jié)果可能不會(huì)被報(bào)道立润？為什么低把握度試驗(yàn)必須被報(bào)道？什么是meta分析媳板？meta分析如何采用低把握度試驗(yàn)結(jié)果桑腮？

書(shū)中作者的條件二提出一個(gè)觀點(diǎn)：證據(jù)缺失而不是缺失證據(jù)，如何理解拷肌？

昨天在討論某公司的真實(shí)世界研究項(xiàng)目的時(shí)候沈老師也提出一個(gè)觀點(diǎn)：數(shù)據(jù)缺失而不是缺失數(shù)據(jù)到旦。

理解1：不謀而合的觀點(diǎn)，咋一看巨缘，這兩者很相似添忘，但仔細(xì)理解卻很大不一樣；最大的不同在于“人在里面的重要性”若锁，

“數(shù)據(jù)缺失”是指人做了一個(gè)去收集的動(dòng)作搁骑，最后發(fā)現(xiàn)這個(gè)數(shù)據(jù)是缺失的不存在。

“缺失數(shù)據(jù)”是指發(fā)現(xiàn)這里缺失了部分?jǐn)?shù)據(jù)又固，缺失的原因可能是沒(méi)有考慮周到仲器，導(dǎo)致人沒(méi)有去做這個(gè)收集的動(dòng)作，至于數(shù)據(jù)有無(wú)缺失仰冠，還需要人去做了收集的動(dòng)作才能清楚乏冀。后者同理。

理解2：其次還可以從語(yǔ)法結(jié)構(gòu)去理解洋只，我最近在重學(xué)英語(yǔ)語(yǔ)法結(jié)構(gòu)辆沦，從主謂賓的語(yǔ)法上來(lái)講昼捍，“數(shù)據(jù)缺失”是指數(shù)據(jù)缺失某部分內(nèi)容，“缺失數(shù)據(jù)”是指某個(gè)東西缺失了部分?jǐn)?shù)據(jù)肢扯《什纾“數(shù)據(jù)”兩者中一個(gè)做的是主語(yǔ)，一個(gè)做的是賓語(yǔ)蔚晨。

下集預(yù)告：三大條件如何支持作者觀點(diǎn)乍钻，低把握度試驗(yàn)?zāi)膫€(gè)方面被攻擊？為何被攻擊铭腕，且聽(tīng)下回分解银择。

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