///? 01?

單細(xì)胞測(cè)序揭示I型干擾素信號(hào)通路通過啟動(dòng)巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)急性肝損傷的解決

對(duì)乙酰氨基酚 (APAP) 毒性是急性肝損傷 (APAP-ALI) 最常見的原因之一，經(jīng)常影響多個(gè)器官系統(tǒng)髓介，死亡率達(dá)30%郊尝。壞死肝細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子模式 (DAMPs) 和病原體相關(guān)分子模式 (PAMPs) 通過門靜脈循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟谴返，通過模式識(shí)別受體 (PRRs)寇钉，包括toll樣受體 (TLRs) 引發(fā)急性炎癥反應(yīng)歇盼。肝臟內(nèi)的Kupffer細(xì)胞和浸潤(rùn)髓樣細(xì)胞對(duì)PAMPs和DAMPs做出快速反應(yīng)攘烛，通過產(chǎn)生包括I型干擾素 (IFN-I) 在內(nèi)的炎癥因子來操縱肝臟炎癥狀態(tài)魏滚。髓系細(xì)胞有助于對(duì)乙酰氨基酚過量誘導(dǎo)的急性肝損傷 (APAP-ALI) 的恢復(fù)。全面了解細(xì)胞多樣性和細(xì)胞間串?dāng)_對(duì)于闡明機(jī)制和開發(fā)APAP-ALI治療策略至關(guān)重要坟漱。

在此研究中鼠次，研究者確定了APAP-ALI期間IFN-I在髓系室中的功能。利用單細(xì)胞RNA測(cè)序芋齿，他們?cè)赪T和STAT2 T403A小鼠中描述了APAP-ALI后肝臟CD11b+細(xì)胞的細(xì)胞圖譜和動(dòng)態(tài)進(jìn)展腥寇，并通過免疫熒光染色、bulk RNA-seq和體外和體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了這一點(diǎn)觅捆。研究者們確定了IFN-I依賴的轉(zhuǎn)錄程序在一個(gè)三向通信途徑中赦役，涉及到中間恢復(fù)性巨噬細(xì)胞中IFN-I的合成，導(dǎo)致老化中性粒細(xì)胞中CSF-1的產(chǎn)生栅炒，最終使Trem2+恢復(fù)性巨噬細(xì)胞成熟扩劝，有助于有效的肝臟修復(fù)庸论。

總的來說，他們?cè)趩渭?xì)胞分辨率下發(fā)現(xiàn)了APAP-ALI中肝髓細(xì)胞的異質(zhì)性棒呛，以及IFN-I在APAP-ALI治療中的治療潛力聂示。

///? 02?

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組揭示尿路上皮細(xì)胞癌腫瘤微環(huán)境

尿路上皮癌（UC）是最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一，發(fā)生在下尿路（膀胱和尿道）或者上尿路（腎盂和輸尿管）簇秒。上尿路上皮癌（UTUC）僅占UCs的5-10%鱼喉，但其惡性程度顯著高于膀胱尿路上皮癌（UCB）。免疫檢查點(diǎn)治療能夠影響局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC（mUC）趋观，而大多數(shù)患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑沒有反應(yīng)扛禽，腫瘤和腫瘤微環(huán)境之間的相互作用對(duì)腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性和治療反應(yīng)至關(guān)重要。

本文研究者對(duì)12例UTUC患者腫瘤組織進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析皱坛，發(fā)現(xiàn)盡管UTUC和UCB中都存在類似的預(yù)后相關(guān)的basal和luminal上皮亞型编曼，但在UTUC中主要是luminal亞型，并且免疫抑制的巨噬細(xì)胞和耗竭型的CD8+?T細(xì)胞在basal亞型中顯著富集剩辟。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞類型比例與UC患者生存期降低顯著相關(guān)掐场。細(xì)胞互作分析探究腫瘤微環(huán)境的形成，發(fā)現(xiàn)CD8+?T細(xì)胞贩猎、巨噬細(xì)胞和腫瘤來源的上皮細(xì)胞之間的串?dāng)_參與了basal亞型免疫抑制微環(huán)境的形成熊户。進(jìn)而整合IMvigor210免疫治療隊(duì)列，開發(fā)了一種模擬免疫逃逸的計(jì)算方法吭服，預(yù)測(cè)了basal評(píng)分較低的mUC患者接受PD-L1抑制劑治療的治療反應(yīng)嚷堡。

以上研究結(jié)果為提高UC患者抗腫瘤免疫提供新的治療靶點(diǎn)，為不同UC亞型提供新的預(yù)后及治療反應(yīng)評(píng)估策略提供理論基礎(chǔ)艇棕。

///? 03

免疫檢查點(diǎn)介導(dǎo)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞逃避NK細(xì)胞監(jiān)測(cè)

近幾年人們對(duì)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制認(rèn)識(shí)得到提高蝌戒，通過針對(duì)免疫檢查點(diǎn)封鎖的治療策略取得了巨大成功，但具有顯著反應(yīng)的患者和適應(yīng)癥比較有限沼琉。循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)由原發(fā)惡性腫瘤脫落北苟，進(jìn)入血液循環(huán)，在合適的微環(huán)境中定植刺桃，起著遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的“種子”作用。但是它是如何逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視的還不清楚吸祟。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種通過血液循環(huán)的腫瘤轉(zhuǎn)移的典型模型瑟慈，而肝門靜脈(HPV)系統(tǒng)是胰腺原發(fā)病變轉(zhuǎn)移到肝臟的主要通道，HPV血液中的CTCs代表了腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中的中間狀態(tài)屋匕。在HPV中消除CTCs可能潛在地中斷腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑葛碧。

在本研究中，研究人員對(duì)原發(fā)腫瘤过吻，轉(zhuǎn)移性腫瘤以及血液循環(huán)系統(tǒng)的細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組研究进泼，主要通過細(xì)胞互作分析揭示了惡性病變中腫瘤-免疫細(xì)胞的互作蔗衡，其中一個(gè)特異性免疫檢查點(diǎn)HLA-E:CD94-NKG2A介導(dǎo)了自然殺傷細(xì)胞(NK)免疫監(jiān)測(cè)中的CTC免疫逃避。通過阻斷NKG2A或抑制HLA-E表達(dá)來破壞這種相互作用可以增強(qiáng)NK介導(dǎo)的體外腫瘤細(xì)胞殺傷乳绕，并在體內(nèi)防止腫瘤轉(zhuǎn)移绞惦，而血小板源性RGS18通過AKT-GSK3β-CREB信號(hào)通路促進(jìn)HLA-E表達(dá)，RGS18過表達(dá)促進(jìn)胰腺腫瘤肝轉(zhuǎn)移洋措。

總之济蝉，該研究表明血小板來源的RGS18通過參與免疫檢查點(diǎn)HLA-E:CD94-NKG2A保護(hù)CTCs免受NK介導(dǎo)的免疫監(jiān)測(cè)。CTC內(nèi)化血小板的生物功能大分子影響受體細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)菠发。

///? 04?

靶向治療+免疫治療療效加倍

結(jié)直腸癌(CRC)患者中有10%左右是BRAFV600E突變導(dǎo)致MAPK通路失調(diào)引起的王滤，BRAF突變導(dǎo)致預(yù)后不良，治療效果不佳滓鸠，生存率僅有野生型的一半雁乡，前期研究表明增加EGFR或ERK抑制劑的聯(lián)用可以有效抑制單一BRAFi治療中MAPK通路的快速反應(yīng)，提高治療應(yīng)答率糜俗。另外CRC的免疫治療應(yīng)答率低踱稍，其中微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)CRC對(duì)于聯(lián)合靶向治療的應(yīng)答率顯著低于微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）CRC，因此推測(cè)BRAFi治療在MSI CRC中增強(qiáng)免疫應(yīng)答吩跋。

本研究首先在小鼠實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了靶向治療和免疫治療能夠更加穩(wěn)定的抑制腫瘤的生長(zhǎng)寞射，以及CD3+CD8+T cells的增加，為了更深入的理解BRAF/MAPK通路抑制劑和腫瘤免疫應(yīng)答的潛在互作锌钮，研究人員對(duì)早期臨床研究之前和治療期間從71名患者處收集的樣本進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序桥温，發(fā)現(xiàn)在PFS?>?6個(gè)月的病人中治療后有效降低了Epi的占比，提高了免疫細(xì)胞的占比梁丘，在腫瘤細(xì)胞中IFN應(yīng)答侵浸、抗原遞呈和炎癥因子激活相關(guān)分子也顯著增加，這些結(jié)果說明更長(zhǎng)的PFS病人中MAPK通路與腫瘤內(nèi)免疫程序極其相關(guān)氛谜，接著研究團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)琼蚯，發(fā)現(xiàn)適用MEK抑制劑和免疫治療藥物能夠有效提高BRAF突變病人的反應(yīng)率（從7%提高到24.3%）左胞，因此通過臨床試驗(yàn)與分子研究的深入結(jié)合確定了靶向治療+免疫治療聯(lián)合策略的有效性。也提示針對(duì)該途徑的其他治療方法與免疫療法相結(jié)合可能會(huì)促進(jìn)合作，增強(qiáng)免疫反應(yīng)煎谍，從而改善患者的預(yù)后狀況。

///? 05

單細(xì)胞成像技術(shù)創(chuàng)建結(jié)直腸癌進(jìn)展和免疫互作的3D圖譜

晚期實(shí)體癌是腫瘤細(xì)胞净赴、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的復(fù)雜集合體哩陕，并且具有高度的腫瘤內(nèi)變異。長(zhǎng)期以來癌癥等級(jí)和階段的診斷主要依據(jù)組織的HE染色結(jié)果判斷危虱，然后制定相應(yīng)的治療計(jì)劃羊娃，但是這種方法無(wú)法捕獲癌癥的分子組成或物理結(jié)構(gòu)，因此難以充分利用基于經(jīng)驗(yàn)獲得的HE特征對(duì)于診斷和治療的具體原理埃跷。

本文基于循環(huán)免疫熒光成像（CyCIF）和HE染色的對(duì)93張CRC病人的FFPE切片（包括組織芯片）進(jìn)行成像蕊玷，結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序邮利，GeoMx轉(zhuǎn)錄組識(shí)別了組織中復(fù)雜的組織形態(tài)，基于量化的分子水平揭示了組織中細(xì)胞類型垃帅，并通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組互作分析以及細(xì)胞位置關(guān)系驗(yàn)證了CRC1細(xì)胞類型互作關(guān)系延届，通過3D重建、空間統(tǒng)計(jì)和機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別到了已知的診斷形態(tài)學(xué)特征對(duì)應(yīng)的細(xì)胞類型和狀態(tài)挺智，在高復(fù)合標(biāo)記空間中全面解析了腫瘤不同狀態(tài)的反復(fù)轉(zhuǎn)變以及變化過程中? ? ? ? ????分子水平的梯度動(dòng)態(tài)變化祷愉，如在腫瘤侵襲邊緣，腫瘤細(xì)胞赦颇、正常細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互競(jìng)爭(zhēng)時(shí)二鳄，T細(xì)胞抑制涉及多種細(xì)胞類型，在3D成像也能顯示局部的2D特征在組織結(jié)構(gòu)的相互連接媒怯。3D重建癌癥圖譜詳細(xì)描述了這些圖譜在組織學(xué)特征之上分層了廣泛的分子信息订讼，以提供有關(guān)癌癥結(jié)構(gòu)的新信息，以及它如何形成扇苞，進(jìn)展和與免疫系統(tǒng)相互作用欺殿，為生物結(jié)構(gòu)的大規(guī)模連接提供了額外的見解。

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