01

腫瘤免疫治療與內(nèi)皮細(xì)胞的HEV轉(zhuǎn)化形成正反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)抗腫瘤效應(yīng)

免疫治療的主要障礙是腫瘤組織缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)知给，三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）是機(jī)體針對(duì)腫瘤形成的局部免疫反應(yīng)芽卿，與良好的預(yù)后相關(guān)，但是我們對(duì)于TLS是如何形成的知之甚少挂滓，而在腫瘤相關(guān)的TLS中B和T細(xì)胞的高度變異性财异，有研究表明抗血管生成治療能夠誘導(dǎo)富含T細(xì)胞的腫瘤相關(guān)高內(nèi)皮靜脈（TU-HEVs）观腊，而HEV主要存在于淋巴結(jié)中，對(duì)于TU-HEV是如何產(chǎn)生的浙垫、具有什么生物學(xué)特性還了解較少刨仑。

本文研究者首先利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析了PyMT小鼠的CD45-CD31+MECA79+TU-HEVs，外周淋巴結(jié)LN-HEVs夹姥，以及CD45-CD31+MECA79-TU-ECs三組內(nèi)皮細(xì)胞杉武，首先亞型分析可以將其分為五種內(nèi)皮細(xì)胞亞型：炎癥型HEV，穩(wěn)態(tài)型HEV佃声，TU-EC艺智、分裂型EC和少量淋巴型EC，而TU-EVC表現(xiàn)出TU-EC和LN-HEV的混合表型圾亏，并且有三種獨(dú)特的表達(dá)模式十拣，體現(xiàn)了其復(fù)雜性，并通過IFNg阻斷發(fā)現(xiàn)IFNg導(dǎo)致了TU-HEV和LN-HEV之間的差異志鹃，在任何小鼠乳腺癌中也確定了基因表達(dá)模式的保守性夭问，接著研究者利用CytoTRACE分析發(fā)現(xiàn)腫瘤毛細(xì)血管后微靜脈TU-PVC具有轉(zhuǎn)化為TU-HEV的可塑性，TU-EC化生為TU-HEV依賴于免疫治療誘導(dǎo)的信號(hào)曹铃，而免疫治療在HEV的形成和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)中是必須的缰趋，基于以上結(jié)果，作者推測(cè)HEV可以和聚集的淋巴細(xì)胞形成一種反饋機(jī)制。然后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TU-HEV不僅能促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)秘血，同時(shí)也是TCF1+CD8+祖細(xì)胞的擴(kuò)增提供壁龕味抖，促進(jìn)了細(xì)胞毒性效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生，而在治療中具有TU-HEV的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)性更好灰粮。

本研究為提高腫瘤免疫治療效果提供了新的作用靶點(diǎn)仔涩。

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02

健康人類腎臟的單細(xì)胞分析揭示了基于性別的轉(zhuǎn)錄程序和組織特異性免疫的特征

腎臟維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的復(fù)雜功能是由分布在不同區(qū)域的各種特化實(shí)質(zhì)細(xì)胞執(zhí)行的。由于缺乏獲得健康粘舟、新鮮組織的途徑熔脂，對(duì)人體腎實(shí)質(zhì)和常駐免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的了解有限。

在此研究中柑肴，研究者展示了來自19個(gè)活體供體的健康人類腎臟的單細(xì)胞圖譜（9例男性和10例女性）霞揉，分析了27677個(gè)高質(zhì)量細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組。研究者基于性別幾乎平衡的數(shù)據(jù)集揭示了近端小管細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的性別差異晰骑，特別是女性抗氧化金屬硫蛋白基因的增加和男性有氧代謝相關(guān)基因的優(yōu)勢(shì)适秩。研究證實(shí)，男性和女性近端小管細(xì)胞在代謝功能上存在差異些侍，男性細(xì)胞表現(xiàn)出更高的氧化磷酸化水平和更高水平的能量前體代謝產(chǎn)物隶症。在免疫生態(tài)位內(nèi)，研究者鑒定了具有獨(dú)特轉(zhuǎn)錄譜的腎特異性淋巴細(xì)胞群岗宣，表明腎適應(yīng)功能蚂会，并通過流式細(xì)胞術(shù)驗(yàn)證了此發(fā)現(xiàn)。研究者觀察到髓系細(xì)胞群的顯著異質(zhì)性耗式，并確定MRC1+LYVE1+FOLR2+C1QC+細(xì)胞群為健康腎臟的主要髓系細(xì)胞群胁住。

這項(xiàng)研究提供了健康人類腎臟的詳細(xì)細(xì)胞圖譜，揭示了對(duì)腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞和腎內(nèi)免疫群體復(fù)雜性的新見解刊咳。

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03

多區(qū)域肝癌組織單細(xì)胞測(cè)序揭示腫瘤與免疫細(xì)胞穩(wěn)定的鎖-鑰特點(diǎn)

在大部分實(shí)體腫瘤中都存在高度的異質(zhì)性彪见，這種異質(zhì)性會(huì)影響病人的總體生存期和免疫治療的療效，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）可能是由于腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化及其與腫瘤微環(huán)境的持續(xù)相互作用共同驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的結(jié)果娱挨，目前尚不清楚采樣偏差是否會(huì)影響觀察到的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)和每個(gè)腫瘤內(nèi)的相關(guān)ITH以及由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)解釋余指，或者腫瘤組成是否相對(duì)穩(wěn)定，具有安全的腫瘤通信網(wǎng)絡(luò)和支持腫瘤惡性腫瘤的TME跷坝。

在這項(xiàng)研究中對(duì)7名肝癌患者的HCC和iCCA多區(qū)域進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序酵镜，t-SNE分析顯示不同區(qū)域的惡性細(xì)胞都會(huì)形成患者特異性簇，而不同病例相鄰正常組織的非惡性上皮細(xì)胞則混合在一起柴钻，表明區(qū)域間異質(zhì)性比腫瘤間異質(zhì)性小得多淮韭，RNA速率分析也揭示了同一患者不同區(qū)域種細(xì)胞的進(jìn)化軌跡相似，而在不同病人中表現(xiàn)出不同的細(xì)胞干性相關(guān)基因贴届，通過細(xì)胞互作分析惡性細(xì)胞和每個(gè)患者體內(nèi)TME的配體-受體相互作用靠粪，獲得了類似的結(jié)果蜡吧，即同一病人，無論采樣位置如何占键，分子通訊網(wǎng)絡(luò)相對(duì)穩(wěn)定昔善，而不同患者則表現(xiàn)出獨(dú)特的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)。后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)這種不同病人間受體配體相互作用的特異性主要是腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性造成的捞慌。后續(xù)對(duì)37例病人的46個(gè)腫瘤樣本進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序耀鸦，發(fā)現(xiàn)這種特異的互作和病人的生存周期有直接關(guān)系柬批，例如啸澡，LGALS9-SLC1A5和SPP1-PTGER4對(duì)主要由惡性細(xì)胞和TAM的通訊貢獻(xiàn)，病人的總體生存周期顯著降低氮帐，進(jìn)一步在258例病人的肝癌樣本中進(jìn)行原位成像嗅虏，發(fā)現(xiàn)LGALS9和SLC1A5趨向于富集在同一區(qū)域，SPP1和PTGER4也有明顯的共同富集現(xiàn)象上沐，表明了腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞間相互作用對(duì)于病人生存周期的影響皮服。總之参咙，該文章解析了腫瘤多個(gè)采樣區(qū)域的異質(zhì)性龄广，并揭示了腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互作用對(duì)腫瘤異質(zhì)性以及病人總體生存期的影響，為肝癌治療提供了新的思路蕴侧。

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04

單細(xì)胞+空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序：揭示不同的腫瘤類型中癌細(xì)胞的出現(xiàn)機(jī)制及其與腫瘤微環(huán)境間的相互作用

本研究對(duì)15種癌癥類型進(jìn)行了泛癌癥單細(xì)胞RNA測(cè)序分析择同，并確定了一個(gè)基因模塊目錄，其表達(dá)定義了反復(fù)出現(xiàn)的癌癥細(xì)胞狀態(tài)净宵，包括"壓力"敲才、"干擾素響應(yīng)"、"上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化"择葡、"金屬響應(yīng)"紧武、"基質(zhì)"和"纖毛"∶舸ⅲ空間轉(zhuǎn)錄組分析將癌細(xì)胞的干擾素響應(yīng)與腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聯(lián)系起來阻星。利用小鼠模型，研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)已添，干擾素響應(yīng)模塊的誘導(dǎo)因腫瘤位置而異妥箕，并且在消除淋巴細(xì)胞后會(huì)減弱。這項(xiàng)工作提供了一個(gè)框架酝碳，可用于研究癌細(xì)胞狀態(tài)如何與腫瘤微環(huán)境相互作用矾踱，形成有組織的系統(tǒng)，進(jìn)而能夠進(jìn)行免疫規(guī)避疏哗、耐藥和轉(zhuǎn)移呛讲。

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05

衰老人群腦脊液免疫失調(diào)--阿爾茨海默癥認(rèn)知障礙的罪魁禍?zhǔn)?/p>

神經(jīng)炎癥是與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的病理標(biāo)志，而腦脊液（CSF）是大腦免疫與外周循環(huán)系統(tǒng)互相作用的場(chǎng)所。最近的研究表明贝搁，腦脊液向顱骨骨髓的免疫細(xì)胞提供分子線索吗氏，以改變小鼠腦脊液中的髓系細(xì)胞群，然而在人類衰老調(diào)控腦脊液免疫系統(tǒng)的分子機(jī)制雷逆，以及腦脊液免疫如何隨著年齡增長(zhǎng)或神經(jīng)變性疾病而改變?nèi)匀徊磺宄?/p>

在該研究中通過單細(xì)胞RNA測(cè)序分析了45位健康個(gè)體老年人腦脊液樣本弦讽，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，免疫細(xì)胞變得更加活躍導(dǎo)致炎癥膀哲，而且單核細(xì)胞的脂類轉(zhuǎn)運(yùn)基因明顯上調(diào)往产。接下來對(duì)14位認(rèn)知障礙老年人的腦脊液樣本進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)與健康人相比某宪，認(rèn)知障礙患者單核細(xì)胞脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)基因的下調(diào)與CD8 T細(xì)胞的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變同時(shí)發(fā)生仿村。克隆擴(kuò)增的CD8+效應(yīng)性記憶T細(xì)胞中CXCR6上調(diào)兴喂，而腦脊液中CXCR6的配體CXCL16上調(diào)蔼囊，在阿爾茨海默氏癥病人的淀粉樣斑塊中也定位到了CXCR6+T細(xì)胞和CXCL16+髓系細(xì)胞，表明CXCL16-CXCR6信號(hào)通路是抗原特異性T細(xì)胞進(jìn)入大腦的關(guān)鍵衣迷。結(jié)合GWAS結(jié)果畏鼓，在單細(xì)胞結(jié)果中也確定了一組在T細(xì)胞中變化明顯的阿爾茨海默癥高危基因壶谒，因此得出如下結(jié)論：認(rèn)知障礙患者退化的大腦通過激活了抗原特異性T細(xì)胞云矫，使它們自我克隆并進(jìn)入大腦，但這些細(xì)胞原本并不屬于腦組織佃迄，因此很可能對(duì)大腦造成損傷泼差。如果事實(shí)的確如此，那么就能找到一種治療認(rèn)知障礙的策略——阻斷CXCL16信號(hào)或抑制CXCR6受體呵俏。

本文確定了認(rèn)知障礙與疾病相關(guān)神經(jīng)炎癥質(zhì)檢的相關(guān)性堆缘。

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