Nat Rev | 靶向端粒：抑制端粒維持機制癌癥療法的進展
原創(chuàng)?榴蓮不酥?圖靈基因?2022-07-13 13:24?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿分子生物學機制
撰文：榴蓮不酥
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1.?討論了端粒酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶維持端粒的機制差異和目前用于檢測每種機制的方法瞬浓；
2.?介紹了在重新利用現(xiàn)有治療藥物方面的顯著進展啸胧，以及根據(jù)其使用的端粒維持機制（TMM）來針對癌癥類型的新途徑桐款；
3.?通過發(fā)現(xiàn)和利用端粒本身的內(nèi)在弱點來觸發(fā)導(dǎo)致細胞死亡的快速細胞效應(yīng)静稻，這些機會不僅限于抑制端粒維持晋南。
2022年7月5日瓦糕，在nature reviews cancer雜志上發(fā)表了一篇名為“Targeting telomeres: advances in telomere maintenance mechanismspecific cancer therapies”的文章草丧，討論了可用于臨床診斷端粒延伸替代機制（ALT）的檢測技術(shù)盆耽，并整理了端粒酶介導(dǎo)和端粒延長通路中斷子作為癌癥治療的研究進展腋寨。重點討論了靶向TMM進行癌癥治療的機會和局限性聪铺，特別關(guān)注新的、重新利用的和新興的治療方法萄窜。
癌細胞通過激活TMM來建立復(fù)制永生铃剔，無論是端粒酶還是ALT途徑撒桨。以端粒為靶點是治療癌癥的一種新思路。端粒酶抑制劑歷來被認為是具有前途的抗癌藥物键兜，盡管其具有侵襲性并且預(yù)后不良凤类。端粒酶活性是通過人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）來實現(xiàn)的，hTERT是端粒酶的催化成分普气，而hTERT是端粒酶的催化成分將端粒重復(fù)序列直接反向轉(zhuǎn)錄到染色體末端谜疤。最成功的hTERT小分子抑制劑是BIBR1532，其是從體外篩選中發(fā)現(xiàn)的现诀，對端粒酶有選擇性夷磕。BIBR1532在非催化位點與hTERT結(jié)合，從而通過非競爭性動力學抑制端粒酶活性仔沿。一般來說坐桩，非競爭性抑制劑更有效，因為它們不必與內(nèi)源性底物競爭于未。BIBR1532不阻斷初始端粒延伸事件撕攒，而是與端粒酶拇指結(jié)構(gòu)域的疏水口袋相互作用，以防止進行性端粒重復(fù)添加所需的進一步易位烘浦。
端粒酶可以通過刺激針對表面hTERT的免疫反應(yīng)的疫苗進行治療抖坪。癌細胞可以加工內(nèi)源性hTERT并通過主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I和II分子在細胞表面呈遞hTERT肽。hTERT疫苗通常包含酶的肽闷叉，這些肽被注射到真皮中擦俐，在那里樹突狀細胞將抗原呈遞給淋巴結(jié)中的CD4+?T輔助1（TH1）細胞。這些hTERT特異性TH1細胞遷移到腫瘤中握侧，在那里它們刺激CD8+?T細胞對表達hTERT的癌細胞的活性蚯瞧，或通過釋放細胞因子、FAS或腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）凋亡誘導(dǎo)受體相互作用直接殺死癌細胞品擎。
G4配體最初被認為是通過抑制端粒酶與端粒DNA的結(jié)合而對端粒酶活性起負調(diào)節(jié)作用的埋合。與此基本原理相一致，通過POT1解開端粒G4s對于正常端粒酶過程和防止端粒酶停滯是必要的萄传。已經(jīng)開發(fā)了許多G4穩(wěn)定配體甚颂，包括端粒抑素、TMPyP4秀菱、RHPS4和吡咯他汀振诬，它們在抑制端粒酶結(jié)合和加工性的能力上有很大差異。圖1：端粒酶介導(dǎo)的端粒延長及抑制這一過程的治療方法
端粒酶在生殖系和大多數(shù)干細胞群體中具有活性衍菱，但在分化的體細胞中通過hTERT的沉默表達而受到抑制赶么。hTERT的異色基因組環(huán)境促進了hTERT的緊密抑制，只有少數(shù)hTERT分子足以維持端粒長度脊串。癌細胞使用多種方法重新表達hTERT辫呻，從而重新激活端粒酶清钥，hTERT啟動子突變可以通過招募最常見的泛癌驅(qū)動點突變中的轉(zhuǎn)錄因子ETS家族來替代天然hTERT沉默。
端粒ALT的替代延長是一種依賴HDR延長端粒的非端粒酶依賴性TMM放闺。因此循捺，ALT陽性細胞的定義是在沒有端粒酶的情況下維持端粒的能力。ALT機制的激活涉及端粒向重組允許狀態(tài)的轉(zhuǎn)變雄人，這涉及端粒染色質(zhì)的改變和復(fù)制應(yīng)激水平的升高。然而念赶，ALT陽性癌癥中ATRX或DAXX突變的低發(fā)病率表明染色質(zhì)失活可能有助于但不是ALT誘導(dǎo)活性的必要條件础钠。總之叉谜，這些數(shù)據(jù)支持對ALT啟動旗吁、ALT傳播和維持的不同端粒染色質(zhì)環(huán)境的要求。圖2：染色質(zhì)重塑產(chǎn)生ALT允許狀態(tài)
當DNA中的損傷阻礙復(fù)制叉的進展時停局，可能會出現(xiàn)復(fù)制叉停滯很钓，進而形成復(fù)制應(yīng)激。由于異常的端粒染色質(zhì)和改變的蛋白質(zhì)結(jié)合董栽，使用ALT途徑的細胞中的端粒（ALT端粒）表現(xiàn)出DNA的加劇損傷和復(fù)制應(yīng)激码倦。復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)蛋白SWI、SNF相關(guān)基質(zhì)的相關(guān)肌動蛋白依賴性染色質(zhì)亞家族A樣蛋白1調(diào)節(jié)因子(SMARCAL1)锭碳，連同范科尼貧血蛋白范科尼貧血互補組M（FANCM）和FANCD2袁稽，在管理ALT端粒的復(fù)制應(yīng)激水平中發(fā)揮重要作用。圖3：利用ALT對端粒復(fù)制應(yīng)力進行消解
這些蛋白質(zhì)重塑復(fù)制叉擒抛，觸發(fā)叉回歸和復(fù)制的重新啟動推汽。如果不修理，停滯的前叉可能會惡化為DSB最終促進DNA修復(fù)因子的募集和延長端粒的HDR機制的參與歧沪。ALT端粒同時參與多種修復(fù)途徑歹撒，具有不同的要求、時間動力學和結(jié)果诊胞。ALT途徑通路產(chǎn)生了幾種生物標記物暖夭，可用于在臨床前研究中識別ALT活性。由于廣泛的同源重組（HR）厢钧，ALT陽性細胞表現(xiàn)出異質(zhì)的端粒長度和端粒姐妹染色質(zhì)交換的數(shù)量增加鳞尔。ALT陽性細胞中的端粒合成主要發(fā)生在早幼粒細胞白血病（PML）核體的亞型中早直，稱為ALT相關(guān)早幼粒細胞白血病小體（APB）寥假。APB是由液-液相分離形成的核病灶，促進端粒結(jié)合和聚集霞扬。APB是使用ALT的細胞所特有的糕韧，由PML和Sp100蛋白外殼以及庇護素成分枫振、參與DNA復(fù)制和修復(fù)的蛋白質(zhì)以及端粒DNA組成，通過非共價小泛素樣修飾物（SUMO）-單相互作用基序（SIM）相互作用結(jié)合在一起萤彩。ALT活性涉及斷裂誘導(dǎo)的復(fù)制粪滤，并可產(chǎn)生豐富的染色體外端粒重復(fù)序列（ECTR）。圖4：使用ALT在端粒上參與多種DNA修復(fù)途徑
在過去的幾十年里雀扶，端粒酶抑制劑一直是人們關(guān)注和研究的焦點杖小，而ALT陽性癌癥仍然被忽視并且在治療上沒有受到挑戰(zhàn)。然而愚墓，形勢正在發(fā)生變化予权，ALT正迅速成為公認的特定的臨床分類，具有潛在的治療針對性浪册。據(jù)估計扫腺，ALT在所有癌癥類型中有10-15%的活性，在某些骨和軟組織肉瘤亞型和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的患病率達到50%以上村象。由于ALT陽性的癌癥類型通常具有侵襲性笆环，并且對當前的治療方案具有抵抗力，因此迫切需要診斷并有效治療這一重要的癌癥組厚者。
總之躁劣，本文討論了適用于ALT臨床診斷的檢測技術(shù)，并整理了作為癌癥治療劑的端粒酶介導(dǎo)和ALT介導(dǎo)的端粒延長途徑的干擾物開發(fā)的當前進展籍救。迄今為止习绢，許多以分子為基礎(chǔ)的ALT治療來自主要針對其他癌癥類型開發(fā)的再利用抑制劑，但新型抑制劑正在成為靶向和ALT選擇性治療劑蝙昙∩撂眩總之，該領(lǐng)域已準備好根據(jù)TMM狀態(tài)識別和治療癌癥類型奇颠，而ALT靶向療法為治療大部分腫瘤類型提供了廣泛的精準方法败去。
教授介紹
Hilda Pickett，悉尼兒童醫(yī)學研究所（CMRI）端粒長度調(diào)節(jié)部門的負責人烈拒，悉尼大學醫(yī)學與健康學院教授圆裕。Pickett教授在英國萊斯特大學遺傳學系獲得博士學位，并在英國癌癥研究中心荆几、英國利茲圣詹姆斯大學醫(yī)院和悉尼CMRI完成博士后職位吓妆。Pickett教授是一名分子生物學家，她實驗室的研究包括端粒長度調(diào)節(jié)吨铸、端粒維持機制以及?DNA?損傷和修復(fù)途徑行拢。他對端粒選擇性延長通路及其在癌細胞中的激活特別感興趣。
參考文獻
Gao J, Pickett HA. Targeting telomeres: advances in telomere maintenance mechanism-specific cancer therapies. Nat Rev Cancer. 2022 Jul 5. doi: 10.1038/s41568-022-00490-1. Epub ahead of print. PMID: 35790854.
