標(biāo)題：Glioma CpG island methylator phenotype (G-CIMP): biological and clinical implications
期刊：Neuro-Oncology
影響因子：12.304

摘要
膠質(zhì)瘤是一組具有不同生物學(xué)和臨床特性的異質(zhì)性腦腫瘤仗处。盡管外科技術(shù)和臨床方案有所進(jìn)步株依，但高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療仍然具有挑戰(zhàn)性供搀，治療成功率和總生存率都很低钾挟。挑戰(zhàn)包括膠質(zhì)瘤的分子復(fù)雜性枚荣，以及組織病理學(xué)分級(jí)的不一致性拌屏，導(dǎo)致對(duì)疾病進(jìn)展的不準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和標(biāo)準(zhǔn)治療的失敗澄成。2016年更新的世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類通過(guò)整合基因型和表型特征反映了腫瘤診斷的細(xì)化暖哨，從而縮小了定義的亞組。新分類推薦對(duì)膠質(zhì)瘤中異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變狀態(tài)進(jìn)行分子診斷培慌。IDH突變型膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤(CpG)島甲基化表型(G-CIMP)豁陆。值得注意的是，最近對(duì)G-CIMP腫瘤(G-CIMP-高和G-CIMP-低)的臨床相關(guān)亞群的鑒定為膠質(zhì)瘤分類提供了一種獨(dú)立于級(jí)別和組織學(xué)的進(jìn)一步細(xì)化吵护。該方案可能有助于預(yù)測(cè)患者結(jié)果盒音，并可轉(zhuǎn)化為針對(duì)每個(gè)患者的有效治療策略。在這篇綜述中馅而，強(qiáng)調(diào)了對(duì)G-CIMP亞群的理解的演變祥诽，以及最近在表征膠質(zhì)瘤基因組和表觀基因組方面的進(jìn)展如何影響未來(lái)的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究。

一瓮恭、概述
膠質(zhì)瘤是一組具有不同生物學(xué)和臨床特性的異質(zhì)性腦腫瘤雄坪。通常，膠質(zhì)瘤亞型和分級(jí)僅由組織學(xué)特征定義屯蹦。G-CIMP+ 亞群(-low and -high)顯示了獨(dú)特的生物學(xué)特征和臨床意義维哈，這篇綜述中將進(jìn)一步探討。本文在簡(jiǎn)要介紹表觀基因組學(xué)在癌癥和神經(jīng)腫瘤學(xué)中的作用后登澜，還詳細(xì)介紹了對(duì)于導(dǎo)致G-CIMP亞群的演變理解的阔挠。
還描述了最近DNA甲基化生物標(biāo)志物的進(jìn)展如何影響未來(lái)的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究。綜述以當(dāng)前和即將到來(lái)的臨床應(yīng)用為結(jié)尾帖渠，重點(diǎn)是G-CIMP亞群的潛在轉(zhuǎn)化重要性谒亦。
二、癌癥的表觀修飾
在細(xì)胞核內(nèi)，人類脫氧核糖核酸序列的30億個(gè)堿基對(duì)被儲(chǔ)存并組織成染色質(zhì)份招，染色質(zhì)由稱為核小體的重復(fù)單元組成切揭。核小體是由組蛋白的八聚體形成的，在不同的氨基酸殘基上容易發(fā)生化學(xué)修飾锁摔，如甲基化和乙趵化。幾個(gè)表觀遺傳機(jī)制可能同步運(yùn)作以修飾基因組的包裝谐腰，包括DNA甲基化孕豹、組蛋白修飾、核小體重塑十气、小而長(zhǎng)的非編碼RNA励背、通過(guò)染色質(zhì)修飾轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)-DNA相互作用和三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。
1.DNA Methylation
DNA甲基化狀態(tài)是甲基化或去甲基化酶作用的結(jié)果砸西。DNA甲基化是甲基共價(jià)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶環(huán)的5?位置叶眉，主要是在二核苷酸CpGs，產(chǎn)生5-甲基胞嘧啶(5mC)芹枷。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)衅疙，被稱為DNA甲基化“寫(xiě)入”酶，催化甲基轉(zhuǎn)移到5?胞嘧啶鸳慈。另一方面饱溢，通過(guò)由TET酶促進(jìn)的5mC的去甲基化作用產(chǎn)生5hmC，稱為去甲基化走芋。5'端一些DNA片段存在CpG的富集绩郎，這些片段成為CpG island。在gene body和其他區(qū)域也發(fā)現(xiàn)了CpG位點(diǎn)绿聘，根據(jù)其與CGI的接近程度嗽上，命名為CpG shores(CGI兩側(cè)的2 kb區(qū)域)、CpG shelves (>CpG shores兩側(cè)的2 kb區(qū)域)和open sea (>距最近的CGI 4kb)熄攘。富含CpG但位于open sea 的基因間區(qū)域可能包含遠(yuǎn)端基因組調(diào)控元件，如enhancers彼念、silencers和insulators挪圾。這些轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件包含DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的識(shí)別位點(diǎn)，其功能是增強(qiáng)或抑制轉(zhuǎn)錄逐沙。與分布在整個(gè)基因組中通常被甲基化的CpG位點(diǎn)不同哲思，位于啟動(dòng)子區(qū)的CgI通常是未甲基化的。在生理?xiàng)l件下吩案，CGI甲基化通常作為特定區(qū)域的基因抑制機(jī)制而發(fā)生棚赔，例如無(wú)活性的X染色體、印記基因和種系細(xì)胞特異性基因。在癌癥中靠益，DNA甲基化變得異常丧肴，其主要特征是基因和基因體啟動(dòng)子周圍的局部高甲基化以及nonpromoter之間的整體低甲基化。啟動(dòng)子高甲基化是腫瘤抑制基因表觀遺傳沉默的重要機(jī)制胧后。nonpromoter區(qū)的DNA甲基化被認(rèn)為在腫瘤內(nèi)表達(dá)異質(zhì)性中起主要作用芋浮。相比之下，全局低甲基化在很大程度上影響基因組的基因間區(qū)和內(nèi)含子區(qū)壳快，這也可能導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定纸巷。除了影響基因表達(dá)和染色體狀態(tài)，異常的脫氧核糖核酸甲基化還調(diào)節(jié)同種型的表達(dá)眶痰，并促進(jìn)成體干細(xì)胞和祖細(xì)胞的突變事件瘤旨。

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2.CIMP: CpG Island Methylator Phenotype
CIMP是指全基因組高甲基化的CGI。攜帶這種表型的腫瘤首先在結(jié)腸直腸癌(也稱為結(jié)腸直腸CIMP)中被描述和驗(yàn)證竖伯。
三裆站、膠質(zhì)瘤表觀基因組分子特征
亞組主要由IDH1/2突變狀態(tài)驅(qū)動(dòng)，分為(i) IDH-wildtype黔夭，富含GBM這些進(jìn)一步分離為lassic-like, mesenchy-
mal-like, LGm6-GBM, and pilocytic astrocytoma (PA)-like subgroups宏胯，和(ii) IDH-mutants，富集于LGG并進(jìn)一步聚集為1p/19q codel 和 non-codel本姥〖缗郏基于DNA甲基化程度，DH-mutant non-codel聚類被進(jìn)一步細(xì)分為2個(gè)不同的亞組婚惫，分別由低或高程度的DNA甲基化決定的G-CIMP -low(IDH-mutants的6%)和G-CIMP -high(IDH-mutants的55%)氛赐。
Fig2.整合基因組學(xué)和表觀基因組學(xué)數(shù)據(jù)，直接或間接地發(fā)現(xiàn)與G-CIMP子集相關(guān)的膠質(zhì)瘤分子和臨床表型的主要里程碑的時(shí)間表先舷。

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