第十二章 永生：死生有命记靡，脫逃有術(shù)

癌基因的失控和腫瘤抑制基因的缺陷谈竿，為癌細(xì)胞無限生長提供了完滿的解釋。這兩類基因的突變形式攜手摸吠，在細(xì)胞必須休眠的時(shí)候使它無度生長空凸。結(jié)腸癌中通常涉及ras癌基因和三種腫瘤抑制基因的突變形式， 是描述兩類基因變體合作關(guān)系的生動(dòng)例子寸痢⊙街蓿可是，上述觀點(diǎn)忽視了細(xì)胞生物學(xué)的一個(gè)重要事實(shí)：組織限制細(xì)胞增殖有兩種不同的方法啼止。一是剝奪細(xì)胞的生長因子道逗，或是讓細(xì)胞暴露在生長抑制信號(hào)之中。這些情況會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞休眠献烦、停止生長滓窍。此法對(duì)于維持組織內(nèi)部的正常秩序至關(guān)重要，但是各種原癌基因和腫瘤抑制基因的變化使這種方法失靈了巩那。

另一種限制細(xì)胞繁殖的方法是一帖猛藥：誘使細(xì)胞自殺以圖控制細(xì)胞的數(shù)量吏夯。犧牲品的滅亡也是控制細(xì)胞群規(guī)模的一種重要方法。

因?yàn)榉N種原因即横，人體中許多組織的細(xì)胞注定會(huì)死亡噪生。有一個(gè)簡單的實(shí)驗(yàn)可以說明細(xì)胞死亡的一個(gè)理由。 如果從某個(gè)組織中取出細(xì)胞令境，放在培養(yǎng)Jll「中培養(yǎng)杠园，細(xì)胞會(huì)分裂，但一定回合之后舔庶，細(xì)胞停止了生長抛蚁，生氣漸無，最終走向死亡惕橙。這些個(gè)步驟稱作細(xì)胞老化和危象瞧甩。 以人體細(xì)胞群為例，細(xì)胞通常以每天分裂1次的速度生長50至60天弥鹦，然后停止生長肚逸。阻止細(xì)胞無限繁殖的這個(gè)障礙叫做“細(xì)胞必死性”爷辙。

細(xì)胞必死性是一種重要的抗癌自衛(wèi)機(jī)制。正常組織賦予其細(xì)胞的分裂次數(shù)是有限的朦促，似乎意在建立阻遏腫瘤發(fā)育的屏障膝晾。這種屏障確保早期的腫瘤細(xì)胞群只能分裂一定的回合，在腫瘤細(xì)胞用完定額后即停止生長务冕。

但是血当，發(fā)育著的腫瘤細(xì)胞群必定突破了細(xì)胞必死的屏障。癌前細(xì)胞群如果沒有無限分裂的能力禀忆，它們就不能擴(kuò)展到足以危及生命的規(guī)模臊旭。當(dāng)腫瘤細(xì)胞被置于培養(yǎng)皿中時(shí)，它們事實(shí)上已經(jīng)顯露出無限繁殖的本領(lǐng)箩退，說明它們已經(jīng)“不死化了”离熏。

直到最近，細(xì)胞必死現(xiàn)象仍是困擾生物學(xué)家的一大謎團(tuán)戴涝。細(xì)胞怎么會(huì)知道何時(shí)該停止生長滋戳、逐漸老去呢？一個(gè)后代細(xì)胞怎么會(huì)知道何時(shí)它便用盡了分裂的定額呢啥刻？細(xì)胞似乎擁有對(duì)既往歷史的某些記錄或者集體記憶胧瓜。家族中細(xì)胞的每一次生長和分裂，都有某種計(jì)數(shù)裝置記錄下來郑什，計(jì)算著組織內(nèi)從早期胚胎中的細(xì)胞始祖開始的細(xì)胞世代數(shù)。

與這種世代計(jì)數(shù)相關(guān)的還有其他幾個(gè)例子蒲肋。在中國的一些家庭中蘑拯，孩子名字的第一個(gè)字表明他們在家譜中的輩分，將他們同家族中的前輩區(qū)分開來兜粘。人體組織中的細(xì)胞必定也有類似的記號(hào)申窘，告訴它們從受孕時(shí)算起細(xì)胞在生物體發(fā)展史上的位置。有一個(gè)“世代鬧鐘”登錄這些記號(hào)孔轴。當(dāng)鬧鐘達(dá)到預(yù)先設(shè)定的時(shí)間剃法，數(shù)盡一定的世代數(shù)，它就會(huì)鈴聲大作路鹰，告知細(xì)胞停止生長贷洲、走向死亡。癌細(xì)胞卻長袖善舞晋柱，有本事對(duì)鬧鈴聲充耳不聞优构，繼續(xù)它無盡的生長和分裂。

長期以來雁竞，世代鬧鐘采用的計(jì)數(shù)機(jī)制一直未受重視钦椭。近來，許多實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的研究激動(dòng)人心，它們最終揭示了世代鬧鐘的分子基礎(chǔ)彪腔，為解決計(jì)算細(xì)胞世代數(shù)的問題提出了一個(gè)絕頂聰明侥锦、又讓人驚詫不已的途徑。

有關(guān)世代計(jì)算的發(fā)現(xiàn)德挣，與本書列舉的許多發(fā)現(xiàn)一樣恭垦，來自似乎和癌癥不相干的研究領(lǐng)域。 它們源起于20世紀(jì)品年代兩位遺傳學(xué)家芭芭拉·麥克林托克和赫爾曼·穆勒的觀察結(jié)果盲厌。他們兩位總結(jié)道署照，為防止染色體的融合和崩潰，果蠅的染色體擁有特殊的端點(diǎn)吗浩。穆勒稱之為端粒建芙。端粒的作用類似鞋帶兩頭防止磨損的保護(hù)物。每一個(gè)人類的染色體都是線形結(jié)構(gòu)懂扼，因此它有兩個(gè)端粒禁荸。

1972年， 在差不多40年后阀湿，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者之一詹姆斯·沃森赶熟，為這個(gè)故事添上了濃墨重彩的一筆。 此刻陷嘴，包DNA復(fù)制過程在內(nèi)的細(xì)胞分裂機(jī)制的一些細(xì)節(jié)問題都已經(jīng)搞清楚了映砖。 每次細(xì)胞準(zhǔn)備分裂時(shí)，它都要復(fù)制自己的DNA灾挨，以保證自己的每一個(gè)子代細(xì)胞都能獲得同樣的遺傳信息邑退。 在前面，我們曾講過DNA的復(fù)制和編輯可以精確到只有不到百萬分之一的累積錯(cuò)誤劳澄。但是地技，沃森指出這一高效精確的基因組復(fù)制規(guī)則存在一個(gè)令人瞠目的例外：由于DNA聚合酶——一負(fù)責(zé)DNA復(fù)制的酶——采用的生化機(jī)制， 染色體DNA的兩端總是不能被準(zhǔn)確復(fù)制秒拔。結(jié)果莫矗，細(xì)胞每一次復(fù)制DNA，組成DNA末端的端粒都會(huì)被截短約100個(gè)堿基砂缩。

幾年后作谚，一個(gè)研究單細(xì)胞池塘原生動(dòng)物革履蟲的遺傳學(xué)家伊麗莎白·布萊克本 發(fā)現(xiàn)了端粒的構(gòu)造。與染色體的其他部分一樣梯轻，瑞拉也是由DNA雙螺旋構(gòu)成食磕。 但是端粒的DNA序列結(jié)構(gòu)不同尋常，它是由許多一樣的DNA序列周而復(fù)始地排列組成喳挑。人類的染色體中彬伦，端粒是由TTAGGC這個(gè)堿基序列重復(fù)1000次左右構(gòu)成的滔悉。

綜合這些研究成果，引出一大謎團(tuán)：如果革履蟲這樣的原生動(dòng)物单绑，它的復(fù)制機(jī)制并不能保證染色體的端粒復(fù)制無誤回官，那它們怎么能年復(fù)一年地?zé)o限分裂呢？1984年搂橙，布萊克本的研究小組找出了答案歉提，草履蟲細(xì)胞有一種叫做端粒酶的特殊的酶，它的作用就是添加重復(fù)的DNA序列区转，重建端粒苔巨，彌補(bǔ)DNA復(fù)制機(jī)制通常的不足。

20世紀(jì)70年代废离，蘇聯(lián)遺傳學(xué)家奧洛文尼科夫提出廠與細(xì)胞必死現(xiàn)象相關(guān)的端粒理論侄泽，該理論西方研究人員并不知曉。他指出蜻韭，哺乳動(dòng)物的正常細(xì)胞不同于草履蟲細(xì)胞悼尾，它們不能重建端粒。因此肖方，在細(xì)胞分裂的次數(shù)達(dá)到30闺魏、40抑或50次后，端粒磨損殆盡俯画，不再能保護(hù)細(xì)胞染色體兩端的要害部位析桥。這以后，染色體之間彼此首尾融合艰垂，造成遺傳混亂烹骨，細(xì)胞停止生長、最后死去材泄。是端粒的瓦解拉響了鬧鈴，告知細(xì)胞它已經(jīng)用光了分裂回?cái)?shù)的定額吨岭。

奧洛文尼科夫的推論終于被證實(shí)了拉宗。到20世紀(jì)90年代初期，許多實(shí)驗(yàn)室的研究成果揭示辣辫，人體細(xì)胞的端粒隨細(xì)胞的反復(fù)生長和分裂漸次縮短旦事。最后，由于端粒不足急灭，細(xì)胞開始老化姐浮，然后出現(xiàn)危象，最后死亡葬馋。

并非所有人體細(xì)胞都注定要經(jīng)受端粒的瓦解卖鲤，引起染色體融合肾扰。人體內(nèi)至少有一族細(xì)胞逃過了這一劫，因而獲得了永生——生殖細(xì)胞：精子和卵子蛋逾。為了使基因代代相傳集晚、綿延不絕，生殖細(xì)胞必須確保自己的長盛不衰区匣。這種不受時(shí)間偷拔、時(shí)代限制的傳遞，對(duì)于一個(gè)延續(xù)達(dá)數(shù)百萬年之久的物種是很有必要的亏钩。

生殖細(xì)胞是如何逃過瑞拉瓦解引發(fā)的這場危機(jī)的呢莲绰？與人體其他所有的細(xì)胞不同， 生殖細(xì)胞有端粒酶的表達(dá)姑丑，彌補(bǔ)了DNA聚合酶造成的缺憾蛤签。在卵子受精后的短時(shí)間內(nèi)，許多甚至是所有的早期胚胎細(xì)胞都擁有端粒酶彻坛∏晏洌可是不久之后，在構(gòu)成大多數(shù)組織的后代細(xì)胞中昌屉，端粒酶的產(chǎn)物就銷聲匿跡了钙蒙，生殖細(xì)胞的后代除外。這種消失給許多后代細(xì)胞的增殖潛力施加了限制——成為阻止癌癥發(fā)展的屏障间驮。

癌細(xì)胞復(fù)活了端粒酶躬厌，違逆了造化的神工。所有人體細(xì)胞竞帽，不論正常與否扛施，都攜有制造端粒酶的遺傳信息。但是屹篓，早在胚胎發(fā)育時(shí)期疙渣，大多數(shù)正常細(xì)胞系擁有的這一信息已經(jīng)被遏制了。采用某種未知的辦法堆巧，癌細(xì)胞發(fā)掘出DN A中潛藏著的這個(gè)信息妄荔，再次用它來制造端粒酶。

端粒酶基因是知善惡樹上的蘋果“絕大多數(shù)正常的人體細(xì)胞都不能擁有谍肤。一旦癌細(xì)胞得到了它啦租，復(fù)活了端粒酶，癌細(xì)胞就能無限地重建和維護(hù)自己染色體的兩端荒揣，確保自己擁有無限的復(fù)制能力∨窠牵現(xiàn)在束縛癌細(xì)胞繁殖的障礙只剩下一個(gè)了——腫瘤患者的身體承受腫瘤細(xì)胞無限增殖的能力。

有些腫瘤中系任，在正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞的多步進(jìn)程中恳蹲，端粒酶珊珊來遲——當(dāng)演化中的癌前細(xì)胞群即將用光其分裂代數(shù)定額之時(shí)虐块。細(xì)胞中出現(xiàn)端粒酶，取決于一種制約著端粒酶關(guān)鍵成分的基因阱缓。目下的研究正集中在搞清該基因是如何在正常細(xì)胞中罷工非凌、在腫瘤細(xì)胞中亮相的。

前面荆针，我們已經(jīng)了解了癌基因激活和腫瘤抑制基因失活是如何對(duì)癌細(xì)胞的對(duì)外關(guān)系——細(xì)胞與其周邊環(huán)境的互動(dòng)關(guān)系——產(chǎn)生顯著影響的敞嗡。端粒酶的復(fù)蘇則是一種完全不同的變化，純粹是細(xì)胞的家務(wù)事航背，即細(xì)胞對(duì)自身內(nèi)在限制的修補(bǔ)和克服喉悴。

端粒酶基因的克隆使得那些致力于開發(fā)新的抗癌方法的人們激動(dòng)不已。由于正常細(xì)胞和癌細(xì)胞極其相似玖媚，一次又一次箕肃，制造有效的抗癌藥物的努力都付諸東流。盡管我們已經(jīng)列舉了很多可以區(qū)分正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的遺傳差異今魔，但是這些突變在基因組中僅占極小部分（不到0.01％） .正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的絕大多數(shù)基因如出一轍勺像。相似的遺傳內(nèi)容表現(xiàn)出來的外觀、行為和生化構(gòu)造都是相似的错森。

這些相似之處吟宦，說明了為什么所有旨在殺滅癌細(xì)胞的藥物實(shí)驗(yàn)會(huì)玉石俱焚，對(duì)正常細(xì)胞也造成了毀滅性打擊涩维。這些藥物不具備選擇能力——即在猛攻癌細(xì)胞的同時(shí)確保正常細(xì)胞盡量不受波及殃姓。研制中的醫(yī)用抗癌藥物極少能夠通過對(duì)正常組織有無毒性作用的第一關(guān)測試。

但是瓦阐，端粒酶是兩類細(xì)胞性狀共享常規(guī)的一個(gè)罕有的例外蜗侈，因此它很有可能就是癌細(xì)胞的阿喀琉斯之踵；端粒酶對(duì)癌細(xì)胞的生長是不可或缺的睡蟋；而多數(shù)正常細(xì)胞中并不存在端粒酶踏幻，因此它們的持續(xù)生存也不具有對(duì)端粒酶的依賴性。這就給藥物研制提示了一個(gè)清晰的策略：制造一種藥物戳杀，它專門攻擊叫倍、抑制端粒酶，對(duì)細(xì)胞中的其他幾千種酶秋毫無犯豺瘤。這種打擊目標(biāo)非常明確的藥物可以阻止癌細(xì)胞的蔓延，對(duì)正常細(xì)胞則幾乎沒有影響听诸。

可是坐求，白壁有暇。有些正常細(xì)胞如白細(xì)胞晌梨，它們在特定情況下也會(huì)擁有端粒酶桥嗤。這就是說须妻，這些正常細(xì)胞的生長也離不開端粒酶，因而抗端粒酶的藥物也可能影響某些正常細(xì)胞泛领，產(chǎn)生不良副作用荒吏。盡管如此，總體說來渊鞋，研制這種抗端粒酶的藥物還是很有吸引力的绰更。要搞清楚是否能制造出抗端粒酶的藥物，以及它們是否能有效地治療腫瘤锡宋，研究人員還需再繼續(xù)努力10年儡湾。