Nat Rev | 靶向癌基因和非癌基因成癮线罕，改變腫瘤微環(huán)境

原創(chuàng)?huacishu?圖靈基因?

收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機制

撰文：huacishu

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1、作者通過利用合適的臨床前腫瘤模型和分析來自合理設(shè)計的臨床研究的患者樣本窃判，充分利用針對癌基因或非癌基因成癮的藥物的炎癥潛能钞楼，促進開發(fā)安全有效的組合療法；

2袄琳、作者闡述癌基因和非癌基因成癮都是強有力地刺激TME并可能使ICIs產(chǎn)生更好反應(yīng)的有希望的靶點询件。

康奈爾醫(yī)學(xué)院Lorenzo Galluzzi教授課題組在國際知名期刊Nat Rev Drug Discov在線發(fā)表題為“Targeting oncogene and non-oncogene addiction to inflame the tumour microenvironment”的論文。免疫檢查點抑制劑（ICIs）徹底改變了多發(fā)性腫瘤的臨床治療方法唆樊。然而宛琅，只有少數(shù)患者對ICIs有反應(yīng)，這引起了人們對識別耐藥機制的極大興趣逗旁。其中一種機制反映了各種致癌途徑以及轉(zhuǎn)化細胞存活所需的應(yīng)激反應(yīng)途徑（這種情況通常被稱為“非癌基因成癮”）嘿辟，這種途徑具有支持腫瘤進展的能力舆瘪，不僅通過為惡性細胞提供存活和和增殖優(yōu)勢，而且還通過建立“冷的”腫瘤微環(huán)境（TME）红伦。因此英古，癌基因和非癌基因成癮都是強有力地刺激TME并可能使ICIs產(chǎn)生更好反應(yīng)的有希望的靶點。

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)——尤其是通過細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA4）和程序性細胞死亡蛋白1（PD1昙读，由PDCD1編碼）共抑制信號傳遞到T細胞的藥物——顯著改善了實體瘤患者的臨床預(yù)后召调，其中包括黑色素瘤和肺癌。然而蛮浑，并非所有的實體惡性腫瘤都對ICI免疫療法敏感唠叛，只有一小部分受ICI敏感腫瘤類型影響的患者對ICI作為獨立治療劑有反應(yīng)。惡性細胞抵抗ICIs恢復(fù)腫瘤靶向免疫能力的一個常見機制是它們能夠建立一個“冷”免疫腫瘤微環(huán)境（TME）沮稚，該微環(huán)境不易被免疫效應(yīng)細胞（如CD8+細胞）艺沼、毒性T淋巴細胞（CTL）和成熟樹突狀細胞（DC）浸潤，相反壮虫，它含有更多的免疫抑制細胞澳厢，如CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）和特定的骨髓單核細胞亞群环础。因此囚似，已經(jīng)投入了相當大的努力來開發(fā)“刺激”TME的策略，以允許免疫效應(yīng)細胞大量滲透线得，從而恢復(fù)ICIs的臨床敏感性饶唤。在這種情況下，靶向抗癌藥物也引起了相當大的關(guān)注贯钩，至少部分反映了它們對惡性細胞的優(yōu)越特異性募狂，因此毒性較小。與化療和放療相比角雷，這些藥物確實已被開發(fā)用于抑制僅由癌細胞表現(xiàn)的分子變化祸穷，迅速成為臨床治療多發(fā)性血液腫瘤和實體腫瘤的主要手段。兩個概念上不同的原則為靶向抗癌藥物的開發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)：“癌基因成癮”和“非癌基因成癮”（圖1）勺三。一方面雷滚，癌基因成癮一詞指的是基因或表觀遺傳損傷在腫瘤持續(xù)進展所需時驅(qū)動腫瘤發(fā)生，因此代表了一個可操作的治療靶點吗坚。這種方法的臨床有效性早在1998年就已確定祈远，當時，靶向ERBB2受體酪氨酸激酶2（ERBB2商源，最廣為人知的HER2）的單克隆抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）獲得了治療HER2+乳腺癌的批準车份。另一方面，非癌基因成癮即惡性轉(zhuǎn)化伴隨著應(yīng)激管理細胞途徑的過度激活牡彻，這些途徑本身無法驅(qū)動腫瘤發(fā)生扫沼，但卻是疾病進展所必需的。例如，獲得BRCA1 DNA修復(fù)相關(guān)突變的腫瘤在通過同源重組進行DNA修復(fù)時存在缺陷充甚，因此它們對阻斷聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）家族成員的藥物表現(xiàn)出高度的敏感性以政。全球多個監(jiān)管機構(gòu)目前批準多種PARP抑制劑用于治療攜帶BRCA1或BRCA2突變的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌伴找，這證實了該策略的臨床有效性盈蛮。重要的是，大量證據(jù)表明技矮，導(dǎo)致癌基因和非癌基因成癮的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)不僅為惡性細胞提供了優(yōu)越的生存和增殖優(yōu)勢抖誉，而且在免疫抑制性TME的建立中起著關(guān)鍵作用。與這一概念相一致衰倦，目前被批準用于癌癥治療或后期臨床試驗的各種靶向抗癌藥物能夠通過源自惡性和非惡性TME的機制袒炉，使TME惡化，并對ICIs產(chǎn)生更好的反應(yīng)樊零。

大量文獻證實靶向癌基因和非癌基因成癮的藥物可能被用來刺激多種腫瘤的TME我磁，以支持改善ICI敏感性。然而驻襟，這種治療模式尚未用于癌癥患者的常規(guī)治療夺艰，因為其臨床前和臨床發(fā)展才剛剛開始。應(yīng)仔細考慮幾個關(guān)鍵點沉衣，以簡化組合方案郁副，旨在使用阻斷致癌驅(qū)動因素的藥物，以及癌細胞存活所需的非致癌應(yīng)激反應(yīng)途徑豌习，作為實現(xiàn)對ICIs更好臨床反應(yīng)的工具存谎。靶向癌基因或非癌基因成癮的藥物潛在地刺激TME的能力源于它們與TME的惡性和非惡性成分的相互作用。這可能不一定與靶向效應(yīng)有關(guān)肥隆，但可能涉及不同的分子既荚。此外，抑制伴隨腫瘤發(fā)生的致癌驅(qū)動因素和非致癌應(yīng)激反應(yīng)途徑也可能導(dǎo)致代償和免疫抑制機制栋艳，從而限制治療效果恰聘。然而，其中許多途徑實際上可能提供額外的治療作用靶點嘱巾，以提高臨床環(huán)境中的應(yīng)答率或延長應(yīng)答持續(xù)時間憨琳。CDK4/6抑制劑在促進PDL1上調(diào)、細胞衰老和PI3K–mTOR信號的同時旬昭，也能有效地刺激TME篙螟。因此，闡明作為靶向抗癌藥物免疫刺激基礎(chǔ)的精確分子问拘，精確剖析這些藥物引起的代償和免疫抑制機制遍略，作為單一療法以及組合療法的背景下使用惧所，是開發(fā)具有更高療效策略的有希望的途徑。眾所周知绪杏，兩種藥物不僅會引發(fā)臨床相關(guān)的免疫刺激下愈，而且會引發(fā)各種細胞保護和免疫抑制途徑，作為治療抵抗的一部分蕾久。例如势似，對DNA損傷劑順鉑產(chǎn)生耐藥性的NSCLC細胞會對PARP產(chǎn)生非癌基因成癮，從而增加對PARP抑制劑的敏感性僧著。類似地履因，抗輻射腫瘤通常表現(xiàn)出高度熟練的DDR反應(yīng)，伴隨著累積的TGFβ信號盹愚、PDL1上調(diào)和Treg細胞的募集栅迄。與這一概念一致，DDR靶向藥物可以改善放射治療（RT）的細胞抑制和細胞毒性效應(yīng)皆怕，因為它們可以消除RT驅(qū)動的免疫抑制的多個方面毅舆，包括但不限于PDL1上調(diào)。這些考慮尤其重要愈腾，因為臨床實踐中出現(xiàn)的涉及常規(guī)化療藥物或RT+ICIs的各種組合方案可能受益于添加通過抑制癌基因或非癌基因成癮而使TME改變的藥物憋活。盡管在各種腫瘤模型中有大量的臨床前數(shù)據(jù)，但靶向癌基因和非癌基因成癮作為刺激TME以支持改善ICI敏感性的策略仍然是一種相對罕見的臨床方法顶滩∮嘁矗基于現(xiàn)有的臨床前研究發(fā)現(xiàn)寸爆，人類黑色素瘤細胞系維持在體外或異種移植到免疫缺陷動物體內(nèi)礁鲁。然而，最近的研究結(jié)果表明赁豆，BRAF突變型黑色素瘤患者暴露于ICIs后仅醇，BRAF和MEK抑制，無進展生存率（PFS）得到改善魔种。MEK抑制前的PD1/PDL1阻斷顯著延長了由Braf析二、Nras或神經(jīng)纖維蛋白1（Nf1）突變驅(qū)動的黑色素瘤免疫活性小鼠模型，以及由KrasG12C驅(qū)動的結(jié)直腸癌和胰腺癌模型中的腫瘤消退节预。從機制上講叶摄，ICIs似乎通過促進TAM向M1樣表型分化來提高曲美替尼的敏感性。在EGFR靶向TKIs中添加ICIs成功地限制了由EGFR突變驅(qū)動的肺癌臨床前模型中的疾病復(fù)發(fā)安拟。然而蛤吓，臨床研究結(jié)果表明ICIs并沒有將EGFR靶向TKIs提供的臨床益處擴展到肺癌患者，反而增加了治療相關(guān)不良事件（TRAE）的發(fā)生率和嚴重程度糠赦。有趣的是会傲，接受阿法替尼治療長達48周的非小細胞肺癌患者顯示锅棕，長期治療后，血液傳播的增殖性CD8+T細胞意外反彈的早期短暫抑制淌山，這確定了一個精確的時間窗口裸燎，在此期間添加ICIs可能會提高治療效果。當PDL1阻斷同時開始阿法替尼治療泼疑，觀察到最大的協(xié)同作用德绿，包括優(yōu)越的安全性，而當在疾病復(fù)發(fā)時給予PDL1靶向單克隆抗體時退渗，幾乎沒有出現(xiàn)協(xié)同作用脆炎。相反，在大腸癌小鼠模型中氓辣，與作為單一療法使用的兩種藥物相比秒裕，同時啟動玻瑪西林（abemaciclib）和PDL1靶向單克隆抗體不能提高療效钞啸，而當在abemaciclib啟動1周后開始PDL1阻斷時几蜻，可以實現(xiàn)更好的疾病控制。同樣体斩，CDK4/6抑制劑似乎可以提高HR+和三陰性乳腺癌免疫活性模型中RT的治療效果梭稚。在沒有過度毒性的情況下，確定在臨床癌癥管理中使用PI3K抑制劑的給藥方案絮吵，并與ICIs實現(xiàn)協(xié)同作用弧烤，一直是一個挑戰(zhàn)。至少在理論上蹬敲，PI3K抑制劑可能確實會限制ICIs的活性暇昂，因為PI3Kδ和γ亞型在T細胞和髓樣細胞中高度表達，對免疫監(jiān)測至關(guān)重要伴嗡。然而急波，臨床前數(shù)據(jù)表明，按照間歇給藥計劃提供的PI3Kδ抑制劑可有效降低Treg細胞的頻率和免疫抑制能力瘪校，其功能高度依賴于PI3Kδ澄暮，同時促進纖維肉瘤和PTEN缺陷前列腺癌小鼠模型中腫瘤浸潤性CD8+Teff細胞的克隆性擴增。在這種情況下阱扬，只有在pan-PI3K抑制劑ZSTK474之前開始PD1阻斷時泣懊，才能觀察到更好的疾病控制。綜上所述麻惶，這些觀察結(jié)果強調(diào)了模型和治療方案（圖2）在臨床前識別可快速成功轉(zhuǎn)化為組合抗癌方案的重要性馍刮。

針對癌基因和非癌基因成癮的藥物已經(jīng)進入了成功的臨床開發(fā)階段。然而用踩，除了少數(shù)例外渠退，這種治療模式尚未轉(zhuǎn)化為常見的臨床方法忙迁。雖然目前正在進行一些III期臨床試驗，主要是基于FDA批準的靶向藥物碎乃，測試阻斷癌基因和非癌基因成癮加ICIs治療癌癥患者的療效姊扔，但大多數(shù)評估這種方法的臨床研究都處于開發(fā)的早期階段。盡管靶向抗癌藥物引起TME炎癥的分子和細胞機制有待深入研究梅誓，但仍有幾個問題有待解決恰梢。首先，針對癌基因或非癌基因成癮梗掰，前瞻性識別易發(fā)炎腫瘤的最佳生物標記物是什么嵌言？除了突變狀態(tài)（例如，BRCA1或BRCA2突變和對PARP抑制劑的敏感性）和靶向表達（例如及穗，PDL1表達和對ICIs靶向PD1信號的敏感性）摧茴，可靠的預(yù)測個體患者對包括ICIs在內(nèi)的靶向抗癌藥物敏感性的生物標記物一直是難以捉摸的。即使是腫瘤免疫環(huán)境埂陆，它傳達了強大的預(yù)后價值苛白，并且至少在某些情況下與對治療的不同敏感性相關(guān)（尤其是ICIs）。也就是說焚虱，并不是所有的腫瘤都利用相同的免疫抑制途徑排除免疫效應(yīng)細胞并逃避免疫監(jiān)視购裙。此外，癌基因和非癌基因成癮的具體機制與不同的免疫抑制作用有關(guān)鹃栽。因此躏率，人們很容易推測，易受致癌基因或非致癌基因成癮性藥物感染的腫瘤可能不僅顯示對該藥物本身易感性的突變或轉(zhuǎn)錄特征民鼓，但同時也是一種免疫環(huán)境薇芝，預(yù)計將從特定的感興趣的途徑中出現(xiàn)。第二摹察，在腫瘤性病變中恩掷，暴露于針對癌基因或非癌基因成癮加ICIs的藥物后倡鲸，預(yù)期會產(chǎn)生什么樣的獲得性耐藥機制供嚎？正如本文充分討論的那樣，對抑制癌基因或非癌基因信號的藥物作出反應(yīng)的惡性病變峭状，單獨或與ICIs結(jié)合克滴，激活各種代償途徑，支持腫瘤進展优床，同時保留免疫逃避劝赔。通常，這種機制傾向于直接或間接地補償被抑制的功能胆敞。例如着帽，CCNE1擴增通過與下游激酶CDK2結(jié)合杂伟，支持HR+乳腺癌對CDK4/6抑制劑的耐藥性。同樣仍翰，對PD1受體阻滯劑的耐藥性通常伴隨著T細胞上其他共同抑制受體的上調(diào)而出現(xiàn)赫粥，包括甲型肝炎病毒細胞受體2（HAVcr2，最廣為人知的TIM3）予借。類似的耐藥模式只能在相當大的細胞可塑性或腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的情況下出現(xiàn)越平，有望成為腫瘤病變中耐藥的主要驅(qū)動因素，這些腫瘤病變暴露于阻斷癌基因或非癌基因信號與ICIs結(jié)合的藥物灵迫。這也可能與先天性耐藥機制有關(guān)秦叛，尤其是在患有多發(fā)性腫瘤病變的患者中，這些病變不顯示癌基因或非癌基因成癮的共同機制瀑粥，因此可能對靶向抗癌藥物表現(xiàn)出不同的敏感性挣跋。在這種情況下，同樣重要的是要注意到狞换，盡管TME中的急性和強烈炎癥反應(yīng)一直與臨床前和臨床環(huán)境中更好的癌癥控制相關(guān)浆劲，但慢性炎癥可促進腫瘤發(fā)生和腫瘤進展。I型干擾素信號就是一個很好的例子哀澈。事實上牌借，大量文獻證明了I型干擾素在通過化療、靶向抗癌藥物和RT激活腫瘤靶向免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用割按。然而膨报，I型干擾素信號的特征也與不同癌癥患者隊列的不良疾病結(jié)局有關(guān)。與這一概念一致适荣，慢性RAS和VEGFA抑制已被證明介導(dǎo)免疫抑制效應(yīng)现柠，而非免疫刺激效應(yīng)，進一步強調(diào)炎癥反應(yīng)的強度和持續(xù)時間對于介導(dǎo)有效腫瘤靶向免疫下游抗癌效應(yīng)的重要性弛矛。第三够吩，癌癥患者在接受針對癌基因或非癌基因成癮和ICIs的藥物組合治療方案時可能會出現(xiàn)哪些副作用？與化療相比丈氓，阻斷癌基因或非癌基因成癮的藥物以及ICIs具有更高的安全性周循，這在開發(fā)組合療法方面是令人鼓舞的⊥蛩祝總之湾笛，盡管這些觀察結(jié)果不能推廣到所有臨床環(huán)境，但將阻斷癌基因或非癌基因信號的藥物與基于ICI的免疫治療相結(jié)合是一種相對安全的方法闰歪。通過利用合適的臨床前腫瘤模型（尤其是免疫活性小鼠模型）和分析來自合理設(shè)計的臨床研究的患者樣本嚎研，包括縱向樣本采集和深入的免疫監(jiān)測計劃，將促進開發(fā)安全有效的組合療法库倘，充分利用針對癌基因或非癌基因成癮的藥物的炎癥潛能临扮。

教授介紹

Lorenzo Galluzzi博士是威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院放射腫瘤學(xué)系放射腫瘤學(xué)細胞生物學(xué)助理教授论矾。Galluzzi博士因在細胞死亡、自噬杆勇、腫瘤代謝和腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域的重大貢獻而聞名拇囊。特別是，他對癌細胞的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)與化療和放療中臨床相關(guān)腫瘤靶向免疫反應(yīng)的激活之間的聯(lián)系提供了深刻的見解靶橱。團隊目前的研究領(lǐng)域是剖析腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性寥袭，以及腫瘤的惡性和非惡性成分暴露于化療的機制，放射治療和免疫治療會發(fā)出危險信號关霸，這些信號與強大免疫反應(yīng)的啟動和持續(xù)有關(guān)传黄。這些分子和細胞回路的詳細特征可以確定惡性或非惡性細胞中的應(yīng)激反應(yīng)適應(yīng)機制，作為抗癌免疫反應(yīng)藥理學(xué)操作的新靶點队寇。最終膘掰，這些發(fā)現(xiàn)可能轉(zhuǎn)化為基于組合治療方案的新臨床研究，旨在最大限度地提高腫瘤微環(huán)境中的免疫刺激佳遣。

參考文獻

Petroni, G., Buqué, A., Coussens, L.M. et al. Targeting oncogene andnon-oncogene addiction to inflame the tumour microenvironment. Nat Rev DrugDiscov (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-022-00415-5