Nat Rev丨NK細胞在癌癥免疫中的作用及應用

原創(chuàng)?珍奇?圖靈基因?2022-06-20 10:53?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學機制

撰文：珍奇

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本文從NK細胞的生物學和調節(jié)作用鸳玩、NK細胞的適應性特征、宿主NK細胞針對癌癥免疫的作用及抗腫瘤的NK細胞療法四個方面對NK細胞在癌癥免疫方面的研究進行了總結演闭。這些發(fā)現為使用NK細胞進行癌癥治療提供了強大的動力不跟，作者預測NK細胞將成為T細胞的補充治療方式，并可能在某些適應癥中取代T細胞靶向治療米碰。

近年來窝革，有關自然殺傷細胞（NK）在腫瘤和病毒免疫中的研究取得了很大進展宅静。NK細胞是具有細胞毒性的先天性淋巴細胞浴鸿，它們通過產生炎癥細胞因子和趨化因子，裂解轉化或感染的細胞鹅龄，從而限制腫瘤的生長和病毒的感染吴趴。其中漆诽，NK細胞識別的一個關鍵特征是可被結合MHC I類（MHC I）分子的受體所抑制，因此NK細胞優(yōu)先殺死MHC I缺陷的腫瘤細胞锣枝。特別是在檢查點阻斷免疫療法的背景下厢拭，MHC I表達的缺失已經成為腫瘤細胞獲得抗腫瘤CD8+T細胞反應的重要機制。因此惊橱，許多人正在努力用治療方法調動內源性NK細胞蚪腐，或提供體內擴增的NK細胞群作為細胞療法箭昵。2022年5月30日税朴，《Nature Reviews Immunology》雜志刊登了一篇名為“Roles of natural killer cells in immunity to cancer, and applications to immunotherapy”的綜述，本文作者首先討論了NK細胞在內源性疾病中的作用，及在內源性宿主對腫瘤細胞免疫反應中的作用正林；隨后研究了NK細胞在臨床前模型和臨床中的治療應用的最新進展泡一。

NK細胞的生物學基礎和調節(jié)作用

最初，人們發(fā)現NK細胞能在無針對性的免疫情況下殺死腫瘤細胞的淋巴細胞觅廓，但當前它們已被歸為是第1組先天性淋巴細胞（ILCs）的一個亞群鼻忠。在正常靜態(tài)條件下，NK細胞產生后的半衰期為一天杈绸，這引起了人們對其提供持續(xù)治療效果前景的擔憂帖蔓。但隨后的研究表明，NK細胞的半衰期要長得多瞳脓，約為2周塑娇，與效應記憶T細胞的半衰期相似，可在細胞因子的作用下大大延長劫侧。

NK細胞通過一個種系編碼的激活和抑制受體系統(tǒng)來識別其目標細胞埋酬，這些受體識別潛在目標細胞上的膜結合配體。抑制和激活是結合在一起的烧栋，它們相互平衡的写妥，這樣，抑制可能被強烈的激活所克服审姓。在NK細胞表達的激活受體中珍特，有高親和力的Fc受體CD16和CD32，它們能有效地觸發(fā)細胞毒性和細胞因子的釋放邑跪，使NK細胞能通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）殺死抗體涂層細胞次坡。ADCC是NK細胞的一項關鍵活動，與抗體介導的癌癥治療有關画畅。

NK細胞的細胞毒性包括分泌細胞毒性顆粒砸琅，其中含有形成孔洞的蛋白穿孔素和裂解顆粒酶B，從而引發(fā)目標細胞的凋亡轴踱。NK細胞也可能通過死亡受體TRAIL和FASL誘導靶細胞凋亡症脂。NK細胞還通過分泌趨化因子和細胞因子來發(fā)揮抗腫瘤作用，這些因子可以直接或間接地招募其他免疫細胞淫僻，對靶細胞產生細胞毒性和細胞抑制作用诱篷，此外還可以進一步刺激更廣泛的細胞免疫反應。

NK細胞對腫瘤細胞的活躍程度在很大程度上取決于NK細胞的激活狀態(tài)雳灵，這也受樹突狀細胞（DCs）和單核細胞等其他先天免疫細胞所產生的細胞因子的調節(jié)棕所。一些細胞因子在NK細胞激活中起著重疊和不同的作用，包括通過共同的γ鏈信號的細胞因子（主要是IL-2和IL-15）悯辙，IL-12和IL-18琳省，以及I型干擾素迎吵。其中I型干擾素在激活NK細胞方面也起著關鍵作用，直接作用于NK細胞以誘導效應分子针贬。

圖1. NK細胞功能受細胞表面受體和細胞因子調節(jié)

NK細胞的適應性特征

NK細胞雖然是先天免疫系統(tǒng)的一部分击费，但一些NK細胞仍表現出適應性免疫的特征，特別是克隆特異性和記憶特性桦他。實際上與T細胞和B細胞相比蔫巩，NK細胞的克隆特異性相對有限，且NK細胞記憶可能不像T細胞和B細胞記憶那樣持久快压。

NK細胞的克隆特異性是由于NK細胞的亞群表達不同的受體圆仔，賦予了不同的表達模式，其中每個受體由或多或少的細胞亞群隨機表達蔫劣。所有的抑制性受體和少數的激活性受體都表現出這種變異的表達模式荧缘。質譜分析顯示，NK細胞的克隆多樣性高得驚人拦宣，在人類個體中檢測到多達30000種獨特的NK細胞表型截粗，以及顯著的表型多樣性。大多數NK細胞表達的受體至少與一種自身MHC蛋白結合鸵隧。因此绸罗，當這些NK細胞遇到表達MHC I的宿主細胞時被抑制，通常會保護這些細胞免受NK細胞的攻擊豆瘫。

由于抑制性受體獲得的隨機性珊蟀，一些NK細胞的出現缺乏任何針對自身MHC I的抑制性受體。這些NK細胞不受自身MHC I的抑制外驱，所以它們在理論上有可能產生自體活性育灸。同樣，一些動物和人類的突變導致了MHC I的缺乏昵宇，但NK細胞仍在發(fā)育磅崭，這也造成了NK細胞不受自身MHC I分子抑制的情況。在這兩種情況下瓦哎，NK細胞表現出功能性的低反應性砸喻，這有助于NK細胞的自我耐受性，也就是說蒋譬，盡管它們缺乏自我MHC分子的抑制性受體或完全缺乏MHC I分子割岛，它們也不會殺死自我細胞。分析表明犯助，NK細胞的功能變化取決于自身MHC分子的參與癣漆，不能被歸類為二元的，如反應性和非反應性剂买。相反惠爽，NK細胞表現出一系列的功能活動腰湾，這些活動的增加取決于它們碰巧表達了多少個自我MHC I的抑制性受體以及這些相互作用的強度。NK細胞的另一個重要適應性特征是存在某種形式的記憶疆股。研究表明，在感染后倒槐，NK細胞活性的提高可以持續(xù)數月旬痹，甚至更長時間，而且NK細胞的記憶反應有其特殊性讨越。

宿主NK細胞針對癌癥免疫的作用

許多研究表明NK細胞在腫瘤免疫監(jiān)視中的作用两残。眾所周知，低劑量注射NK細胞能有效地消除各種腫瘤細胞系把跨，但更有意義的研究是使用自發(fā)的癌癥模型人弓。在致癌物（甲基蒽）誘導的肉瘤模型和小鼠自發(fā)B淋巴瘤模型中，長期耗盡NK細胞會導致癌癥發(fā)病率或嚴重程度升高着逐，這表明NK細胞通常會抑制此類腫瘤的發(fā)展崔赌。在癌癥的自發(fā)或腫瘤轉移模型中，NK細胞對腫瘤的消除往往取決于穿孔蛋白的表達耸别，這表明直接殺傷腫瘤的關鍵作用健芭。最近的研究表明，NK細胞在檢測新生腫瘤和通過招募DCs到TME來動員更有力的免疫反應方面起著重要作用秀姐。

圖2.?腫瘤微環(huán)境對NK細胞活化慈迈、抑制和失活的影響

抗腫瘤的NK細胞療法

目前，有兩種NK細胞介導的癌癥免疫療法正在接受評估：激活和動員內源性NK細胞的療法省有；在體外擴增和設計NK細胞群或NK細胞系痒留，并作為細胞療法進行輸注。

IL-2最初被認為是T細胞生長因子蠢沿，實際上它也能刺激NK細胞的激活和增殖伸头。用高劑量的IL-2培養(yǎng)外周血淋巴細胞會導致淋巴因子激活的殺傷細胞的生長，這些淋巴因子激活的殺傷細胞中有許多是NK細胞舷蟀。在小鼠的黑色素瘤模型中熊锭，淋巴因子激活的殺傷細胞與低劑量IL-2注射相結合的采納性轉移已被證明可抑制體內轉移的形成。高劑量IL-2免疫治療使一小部分轉移性腎癌和轉移性黑色素瘤患者長期存活雪侥，這導致FDA批準IL-2用于這些適應癥碗殷。與T細胞相比，NK細胞介導這些作用的程度尚不清楚速缨。此外锌妻，大劑量IL-2治療的低療效和高毒性--包括血管滲漏綜合征、心力衰竭和肝臟損害等不良事件130--限制了這種方法在臨床上的應用旬牲。這種方法的另一個問題是仿粹，IL-2治療會選擇性地擴大Treg細胞群搁吓，這可能會抵消治療的有益效果。為了優(yōu)化IL-2作為免疫治療劑的療效吭历，很多團體對IL-2進行了設計和改造堕仔。一種方法是延長IL-2的體內半衰期，這可以通過將細胞因子與白蛋白晌区、抗體的Fc域融合摩骨，或通過將聚乙二醇與分子結合來實現。另一種強有力的方法是對分子進行工程設計以改變其與IL-2受體成分的結合朗若。

NK細胞的活性可以被先天免疫的激活劑（如病原體相關分子模式）強烈放大恼五。從實驗室小鼠中分離出來的NK細胞的體外活性通常很低或為零，但可以通過事先讓小鼠接觸Toll樣受體（TLR）激動劑哭懈，如合成的雙鏈核糖核酸（poly(I:C)）來放大灾馒。TLR激動劑作為免疫治療劑的可信度越來越高，因為它們已知能誘導強烈的先天和適應性免疫反應遣总。最近睬罗，有證據表明STING激動劑（如環(huán)狀二核苷酸）是強有力的NK細胞激活劑。在六種不同的MHC I缺陷的小鼠腫瘤模型中旭斥，將STING激動劑注射到腫瘤中可調動強大的NK細胞介導的抗腫瘤反應傅物。此外，STING激動劑誘發(fā)了強大的系統(tǒng)性抗腫瘤效應琉预，影響了注射后遠處腫瘤的生長董饰。

PD1和PDL1免疫檢查點阻斷療法的成功主要是從擴大T細胞反應的角度來解釋的。然而圆米，已經積累的證據表明卒暂，NK細胞在某些癌癥中也會上調抑制性受體PD1，并且PD1的參與在某些情況下可以抑制NK細胞娄帖。在一些小鼠模型中也祠，PD1阻斷引起抗腫瘤的NK細胞反應，這對于PD1和/或PDL1阻斷的全部治療效果是必要的近速。這些發(fā)現表明诈嘿，在某些情況下，除T細胞外削葱，NK細胞也能介導PD1/PDL1阻斷的效果奖亚。

另一種方法是通過產生?"NK細胞嚙合劑?"來擴大NK細胞對抗腫瘤的功能，該方法由雙特異性或三特異性抗體組成析砸，為NK細胞激活受體和腫瘤細胞特異性分子搭建橋梁昔字。這種方法在概念上與T細胞嚙合劑相似，后者將具有細胞毒性的T細胞與腫瘤細胞連接起來首繁。NK細胞誘導劑的一個可能的優(yōu)點是作郭，NK細胞的激活可能比持續(xù)的T細胞激活的毒性要小陨囊。

圖3.?通過NK細胞調動抗腫瘤反應的免疫治療方法

教授介紹：

David H. Raulet，美國加州伯克利大學分子與細胞生物學系教授夹攒，Schekman癌癥生物學教授蜘醋、免疫治療和疫苗研究計劃學院主任。其研究團隊致力于了解自然殺傷細胞和T細胞的識別咏尝，并正在開發(fā)調動NK細胞治療癌癥的方法压语，為了解NK細胞的識別和細胞毒性細胞在癌癥和病毒感染中的免疫調節(jié)做出了根本性的貢獻。其研究結果使人們對預激活細胞的要求状土、抑制方式和在腫瘤中發(fā)生的脫敏過程有了新的認識。這些發(fā)現反過來又使人們能夠開發(fā)新的方法來預激活NK細胞伺糠、使NK最大限度地殺死腫瘤細胞蒙谓、阻斷NK細胞的抑制，以及逆轉NK細胞脫敏的方法训桶，所有這些都有可能用于癌癥的免疫治療累驮。他們已經在小鼠的各種癌癥模型中證明了其中幾種方法的有效性，并致力于將這些發(fā)現轉化為對人類癌癥的治療舵揭。

參考文獻：

Wolf, N.K., Kissiov, D.U. & Raulet, D.H. Roles of natural killer cells in immunity to cancer, and applications to immunotherapy. Nat Rev Immunol (2022).https://doi.org/10.1038/s41577-022-00732-1