FIO | pHLIP-STING激動劑組合喚醒免疫根除晚期結(jié)直腸腫瘤

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-11-03 10:40?發(fā)表于江蘇

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來自羅得島大學(xué)和耶魯大學(xué)的研究人員展示了一種有前途的新方法鹃共，可以將免疫治療藥物直接輸送到腫瘤中乌询。該方法包括將一種稱為干擾素基因刺激劑（STING）激動劑的免疫治療劑拴在一種稱為pHLIP?（pH-low插入肽）的尋酸分子上。pHLIP分子靶向癌性腫瘤的高酸性，將免疫治療藥物直接傳送到腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞。一旦遞送，STING激動劑就會激發(fā)身體的先天免疫反應(yīng)來對抗腫瘤。

該研究小組在《Frontiers in Oncology》上報告了他們的研究進(jìn)展，結(jié)果顯示论颅，僅單劑量的pHLIP-STING激動劑組合就可以根除小鼠體內(nèi)的大型晚期結(jié)直腸腫瘤。接受治療的動物還產(chǎn)生了持久的免疫力囱嫩，這樣它們的免疫系統(tǒng)在最初的腫瘤被摧毀后很長時間仍能識別并對抗癌癥嗅辣。雖然研究人員警告說，在老鼠身上的結(jié)果并不總是適用于人類挠说，但這些發(fā)現(xiàn)確實為在癌癥患者身上測試其安全性和有效性的潛在臨床試驗奠定了基礎(chǔ)澡谭。

“STING激動劑是一類重要的免疫調(diào)節(jié)劑，但研究清楚地表明，它們通常不能單獨(dú)發(fā)揮作用蛙奖，需要以某種方式作為靶點(diǎn)潘酗。”URI的物理學(xué)教授雁仲、新報道的研究的資深作者Yana Reshetnyak博士說仔夺，“我們在這里展示的是，使用pHLIP通過腫瘤的酸性來靶向腫瘤攒砖，我們可以成功地在腫瘤微環(huán)境中追蹤各種不同類型的細(xì)胞缸兔，并實現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)和非常顯著的治療效果〈低В”Reshetnyak及其同事的論文題為“Eradication of tumors and development of anti-cancer immunity using STINGa targeted by pHLIP”惰蜜，研究團(tuán)隊在文中總結(jié)道，“我們發(fā)現(xiàn)受神，pHLIP將STINGa靶向傳遞至腫瘤基質(zhì)抛猖，可感知代謝活性細(xì)胞表面的酸性，通過單次給藥有效刺激抗腫瘤反應(yīng)鼻听，并形成免疫記憶财著。”

免疫療法是一種新興的抗癌方法撑碴。為了讓癌癥存活和擴(kuò)散撑教，腫瘤需要躲避免疫系統(tǒng)。在某些情況下醉拓，它們通過表達(dá)蛋白質(zhì)來達(dá)到這一目的伟姐，這些蛋白質(zhì)充當(dāng)免疫隱形裝置——欺騙免疫系統(tǒng)，使其認(rèn)為腫瘤細(xì)胞是正常的原生細(xì)胞廉嚼。免疫療法旨在使這些隱形裝置失效玫镐。

治療腫瘤的一種方法是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑倒戏，這種藥物已被證明對治療多種癌癥有效怠噪。作者指出：“近年來，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的成功癌癥治療方法被引入杜跷。檢查點(diǎn)阻斷法直接針對適應(yīng)性免疫系統(tǒng)傍念，起到釋放抗腫瘤免疫T細(xì)胞剎車的作用「鹈疲”然而憋槐，作者繼續(xù)說道，淑趾，這些藥物并不是對所有腫瘤都有效阳仔。雖然它們對伴有大量炎癥的免疫性“熱”腫瘤有很好的治療效果，但它們對“冷的”扣泊、非炎癥性腫瘤的療效要差得多近范∷惶“無反應(yīng)腫瘤是免疫性非炎癥性腫瘤，或‘冷’腫瘤评矩，表現(xiàn)為低細(xì)胞因子表達(dá)摔踱，缺乏T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤惕医。”該團(tuán)隊繼續(xù)說道。

STING激動劑是作為一種將冷腫瘤變成熱腫瘤的手段而開發(fā)的——使它們更容易受到免疫反應(yīng)的影響猪勇。它們通過使細(xì)胞釋放干擾素來達(dá)到這一目的，干擾素是一種紅旗蛋白再姑，可以提醒免疫系統(tǒng)警惕外來入侵备恤。

該方法在實驗室中顯示出了良好的前景，但給患者使用STING激動劑已被證明具有挑戰(zhàn)性弱恒。作者指出：“STING激動劑作為一種利用免疫系統(tǒng)對抗‘冷的’辨萍、非炎癥性腫瘤的方法是有希望的，但存在缺陷返弹⌒庥瘢”研究人員指出：“盡管新型STING激動劑（STINGa）的開發(fā)取得了重大進(jìn)展，但這些藥物的低效性和低選擇性似乎對其應(yīng)用構(gòu)成了挑戰(zhàn)义起±常”

這些化合物還會影響健康細(xì)胞，導(dǎo)致顯著的副作用默终，并且只有有限的治療效果椅棺。因此，盡管第一批臨床試驗的結(jié)果被該團(tuán)隊描述為“令人失望的溫和療效”齐蔽，但他們認(rèn)為两疚，STINGa的靶向給藥可能會克服這些困難，使其可以在不引起全身免疫激活的情況下進(jìn)行全身給藥含滴，從而改善藥代動力學(xué)诱渤。

研究小組認(rèn)為，靶向腫瘤細(xì)胞的STING激動劑——不僅是癌細(xì)胞谈况，還包括腫瘤內(nèi)休眠的免疫細(xì)胞——可能會顯著提高療效勺美。

他們實現(xiàn)這一目標(biāo)的方法是利用pHLIP，一種來源于菌紫紅質(zhì)的肽碑韵，是一種膜蛋白赡茸，可以使一些單細(xì)胞生物將光轉(zhuǎn)化為能量。共同作者祝闻、耶魯大學(xué)的Donald Engelman博士領(lǐng)導(dǎo)的研究表明占卧，pHLIP對酸性環(huán)境具有特殊的親和力。“當(dāng)pHLIP遇到一個pH值為中性的細(xì)胞膜時华蜒，它會在細(xì)胞膜表面短暫停留舷蒲，然后脫落∮讯啵”Engelman解釋道牲平，“但是如果它處于酸性環(huán)境中，那么肽就會折疊成螺旋狀域滥，穿過細(xì)胞膜并停留在那里纵柿。”

Reshetnyak于2003年加入了Engelman的實驗室启绰，并開發(fā)了嘗試使用這種螺旋尋找癌細(xì)胞的方法昂儒。眾所周知，惡性腫瘤細(xì)胞往往呈高度酸性委可。與Engelman和URI物理學(xué)家Oleg Andreev博士一起渊跋，Reshetnyak已經(jīng)工作了20年，致力于將pHLIP開發(fā)為一種癌癥尋找傳遞機(jī)制着倾。

該團(tuán)隊已經(jīng)證明拾酝，他們可以將分子連接到進(jìn)入細(xì)胞膜的pHLIP肽部分。這些分子可以成為診斷劑卡者，幫助醫(yī)生更清楚地看到腫瘤蒿囤，殺死癌細(xì)胞的毒素，或者像STING激動劑這樣的免疫調(diào)節(jié)劑崇决。因為pHLIP只能在高酸性環(huán)境中進(jìn)入細(xì)胞材诽，因此它們可以靶向腫瘤細(xì)胞，而不影響健康細(xì)胞恒傻。目前正在進(jìn)行兩項臨床試驗脸侥，測試pHLIP化合物在癌癥患者中的安全性。

在他們最新報道的工作中盈厘，研究人員評估了pHLIP是否可以用于靶向癌癥免疫治療分子睁枕，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。為了測試通過pHLIP靶向是否會提高STING激動劑活性的有效性扑庞，研究人員給20只患有小型結(jié)直腸腫瘤（100立方毫米）的小鼠單次注射了pHLIP-STING激動劑譬重。幾天之內(nèi)拒逮，18只小鼠的腫瘤完全消失了罐氨。該團(tuán)隊還使用單次注射pHLIP-STING治療了10只腫瘤較大（400至700立方毫米）的小鼠。其中7只小鼠的腫瘤被根除滩援。相比之下栅隐，接受非靶向STING激動劑注射的所有10只小鼠體內(nèi)的腫瘤仍然存在，盡管它們在短時間內(nèi)表現(xiàn)出了腫瘤生長的適度放緩。

結(jié)果還表明租悄，治療刺激了小鼠的免疫記憶谨究。當(dāng)將癌細(xì)胞注射到pHLIP-STING治療的60天無瘤小鼠體內(nèi)時，新的腫瘤未能形成泣棋。這表明胶哲，一旦免疫系統(tǒng)準(zhǔn)備好攻擊腫瘤細(xì)胞，它就會繼續(xù)這樣做潭辈，而不需要額外的治療鸯屿。作者寫道：“單次注射pHLIP-STINGa促進(jìn)了T細(xì)胞免疫記憶的發(fā)展“迅遥”

研究人員說寄摆，腫瘤的高治愈率是令人鼓舞的，但同樣令人鼓舞的是修赞，pHLIP-STING激動劑似乎可以靶向多種類型的腫瘤細(xì)胞婶恼。腫瘤不僅僅包含癌細(xì)胞。許多腫瘤都有基質(zhì)柏副，這是一種非癌細(xì)胞的涂層勾邦，形成物理和化學(xué)屏障，保護(hù)腫瘤免受人體免疫系統(tǒng)的傷害割择。在研究注射pHLIP-STING激動劑后數(shù)小時內(nèi)的腫瘤結(jié)構(gòu)時检痰，研究人員發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞顯著減少。

“基質(zhì)基本上被破壞了锨推∏撸”Reshetnyak說，“事實上换可，我們在調(diào)節(jié)腫瘤基質(zhì)中各種細(xì)胞的行為椎椰，以及癌細(xì)胞本身，這意味著我們在多種類型的細(xì)胞中協(xié)同誘導(dǎo)干擾素信號沾鳄，并治療整個腫瘤慨飘。這就是以酸性為靶點(diǎn)的優(yōu)勢：我們能夠針對整個腫瘤，而不僅僅是某些特定類型的細(xì)胞译荞∪康模”

作者進(jìn)一步指出，“與靶向傳遞特定細(xì)胞表面的特定受體不同吞歼，pHLIP可靶向腫瘤微環(huán)境中的所有（或大多數(shù)）代謝活性細(xì)胞圈膏。由于腫瘤微環(huán)境復(fù)雜，這種靶向和給藥方法可產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)篙骡。單次注射pHLIP和免疫激活劑（STINGa）可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生稽坤，清除腫瘤基質(zhì)丈甸，提高腫瘤pH值，從而消除腫瘤并發(fā)展免疫記憶尿褪∧览蓿”

研究人員承認(rèn)，在pHLIP-STING激動劑用于人類之前還有更多的工作要做杖玲，但這些初步結(jié)果是有希望的顿仇。由于基于pHLIP的治療方法已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗，該團(tuán)隊希望他們能夠迅速取得進(jìn)展摆马。