分子層面對(duì)生物的研究妄壶，在個(gè)體水平上主要是看單個(gè)基因的變化以及全轉(zhuǎn)錄本的變化（RNA-seq）摔握；在對(duì)個(gè)體的研究的基礎(chǔ)上，開始了群體水平的研究丁寄。如果說常規(guī)的遺傳學(xué)主要的研究對(duì)象是個(gè)體或者個(gè)體家系的話氨淌，那么群體遺傳學(xué)則是主要研究由不同個(gè)體組成的群體的遺傳規(guī)律。
在測(cè)序技術(shù)大力發(fā)展之前伊磺，對(duì)群體主要是依靠表型進(jìn)行研究盛正，如加拉巴哥群島的13中鳥雀有著不同的喙，達(dá)爾文認(rèn)為這是自然選擇造成的后果屑埋。達(dá)爾文的進(jìn)化論對(duì)應(yīng)的觀點(diǎn)可以簡(jiǎn)單概括為“物競(jìng)天擇豪筝，適者生存”，這也是最為大眾所接受的一種進(jìn)化學(xué)說摘能。直到1968年续崖，日本遺傳學(xué)家提出了中性進(jìn)化理論[2]，也叫中性演化理論徊哑。中性理論的提出很大程度上是基于分子生物化學(xué)的發(fā)展袜刷。可以這樣理解中性理論：一群人抽獎(jiǎng)莺丑，在沒有內(nèi)幕的情況下著蟹，每個(gè)人抽到一等獎(jiǎng)的概率是相等的，這個(gè)可能性和參與抽獎(jiǎng)的人的身高梢莽、年齡萧豆、愛好等因素都沒有關(guān)系。中性理論常作為群體遺傳研究中的假設(shè)理論（CK）來計(jì)算其他各種統(tǒng)計(jì)指標(biāo)昏名。
群體遺傳學(xué)涮雷，研究的單位是群體，比如粳稻轻局、秈稻洪鸭、野生稻，就能夠構(gòu)成不同的群體仑扑；我們國內(nèi)的各省份的水稻也可以作為一個(gè)個(gè)群體览爵。 群體遺傳學(xué)大概可以分為群體內(nèi)的研究和群體間的研究。比如研究云南元陽的水稻的遺傳多樣性镇饮；如果研究是的云南元陽的水稻和東北的水稻蜓竹，那就可以算成是群體間的研究。群體間和群體內(nèi)的研究是相互的。
測(cè)序價(jià)格的急劇下降[3]使得大規(guī)模的群體測(cè)序得以實(shí)現(xiàn)俱济。
0 幾種變異類型
常見的變異類型有SNP嘶是、IdDel、SV蛛碌、CNV等聂喇。重測(cè)序中最關(guān)注的是SNP，其次是InDel左医。其他的幾種結(jié)構(gòu)變異的研究不是太多授帕。
1 重測(cè)序和從頭組裝
有參考基因組的物種的全基因組測(cè)序叫做重測(cè)序，沒有參考基因組的物種的全基因組測(cè)序則需要從頭組裝浮梢。隨著測(cè)序價(jià)格的降低跛十，越來越多物種的參考基因組都已經(jīng)測(cè)序組裝完成。plant genomes[4]網(wǎng)站實(shí)時(shí)顯示全基因組測(cè)序已經(jīng)完成的植物秕硝，其中2012年以后爆發(fā)式增長芥映。在群體遺傳學(xué)研究中更多的是有參考基因組的物種，尤其是模式物種远豺，植物中常見的是擬南芥奈偏、水稻和玉米。
2 重測(cè)序分析流程
主要的分析流程見下圖。現(xiàn)在的測(cè)序公司基本上都會(huì)幫客戶完成整個(gè)的分析流程，因?yàn)橹饕馁M(fèi)的資源是計(jì)算資源副编。我認(rèn)為在整個(gè)分析的流程中最重要的是Linux目錄的構(gòu)建秒拔，混亂的目錄會(huì)導(dǎo)致后續(xù)的分析頻頻出問題聊训，重測(cè)序分析會(huì)生成很多的中間文件，良好的目錄管理會(huì)使得項(xiàng)目分析流程井然有序。
該部分涉及到的軟件的安裝和基礎(chǔ)的Linux基礎(chǔ)知識(shí)就不詳細(xì)說明了。
3 群體進(jìn)化選擇
3.1 正選擇
正選擇似乎可以更好地用自然選擇來解釋枉证。就是一個(gè)基因or位點(diǎn)能夠使個(gè)體有著更強(qiáng)的生存力或者是育性，這樣就會(huì)使得這個(gè)個(gè)體的后代更多移必，如此一來室谚，這個(gè)基因or位點(diǎn)在群體中就越來越多。
正選擇能夠使有利的突變基因or位點(diǎn)在群體中得到傳播崔泵，但是與此同時(shí)卻降低了群體的多態(tài)性水平秒赤。也就是說原先該位點(diǎn)周圍的核苷酸組成是多樣性的，在經(jīng)過正選擇之后憎瘸，這個(gè)位點(diǎn)周圍核苷酸的多樣性就漸漸的趨于同質(zhì)化了倒脓。這就好比一塊田，里面本來有水稻和稗草及其他雜草含思，由于稗草的適應(yīng)性增強(qiáng)，稗草在逐漸增多，水稻慢慢變少含潘，最后甚至是只剩下了稗草饲做。
我們將這種選擇之后多態(tài)性降低的情況叫做選擇掃蕩（Selective Sweep)。檢測(cè)選擇掃蕩的軟件有SweeD[7]遏弱。選擇掃蕩有可能是人工選擇的結(jié)果盆均，如2014年 Nature Genetics關(guān)于非洲栽培稻的文章就使用了SweeD來檢測(cè)非洲栽培稻基因組上受人工選擇的區(qū)域[8]。
3.2 負(fù)選擇
負(fù)選擇和正選擇剛好是相反的漱逸。簡(jiǎn)單理解成群體中的某個(gè)個(gè)體出現(xiàn)了一個(gè)致命的突變泪姨，從而自己或者是后代從群體中被淘汰。這也導(dǎo)致群體中該位點(diǎn)的多態(tài)性的降低饰抒。就好比我有10株水稻肮砾，其中一株在成長過程中突然不見了，那么對(duì)我的這個(gè)小的水稻群體來說袋坑，這個(gè)消失的水稻的獨(dú)有的位點(diǎn)在群體中就不見了仗处，整體的多態(tài)性就降低了。
3.3 平衡選擇
平衡選擇指多個(gè)等位基因在一個(gè)群體的基因庫中以高于遺傳漂變預(yù)期的頻率被保留枣宫，如雜合子優(yōu)勢(shì)婆誓。
平衡選擇檢測(cè)的算法有BetaScan2[10]，這是個(gè)Python腳本也颤，輸入文件只需要過濾好的SNP數(shù)據(jù)即可洋幻。
4 群體遺傳學(xué)中的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)
4.1 群體多態(tài)性參數(shù)
計(jì)算公式為：
其中是有效群體大小，
是每個(gè)位點(diǎn)的突變速率翅娶。但是群體大小往往是無法精確知道的文留，需要對(duì)其進(jìn)行估計(jì)。
4.2 分離位點(diǎn)數(shù)目
分離位點(diǎn)數(shù)是
的估計(jì)值故觅，表示相關(guān)基因在多序列比對(duì)中表現(xiàn)出多態(tài)性的位置厂庇。計(jì)算公式為：
其中為分離位點(diǎn)數(shù)量，比如SNP數(shù)量输吏。
為個(gè)體數(shù)量的倒數(shù)和：
4.3 核苷酸多樣性
指的是核苷酸多樣性权旷，值越大說明核苷酸多樣性越高。通常用于衡量群體內(nèi)的核苷酸多樣性贯溅，也可以用來推演進(jìn)化關(guān)系[11]拄氯。計(jì)算公式為：
可以理解成現(xiàn)在群體內(nèi)兩兩求，再計(jì)算群體的均值它浅。計(jì)算的軟件最常見的是vcftools译柏，也有對(duì)應(yīng)的R包PopGenome。通常是選定有一定的基因組區(qū)域姐霍，設(shè)定好窗口大小鄙麦，然后滑動(dòng)窗口進(jìn)行計(jì)算典唇。
3KRGP文章就計(jì)算了水稻不同亞群間4號(hào)染色體部分區(qū)域上的值[12]，能夠看出控制水稻籽粒落粒性的基因Sh4
位置多態(tài)性在所有的亞群中都降低了胯府。說明這個(gè)基因在所有的亞群中都是受到選擇的介衔，這可能是人工選擇的結(jié)果。
4.4 群體內(nèi)選擇檢驗(yàn)：Tajima's D
Tajima's D是日本學(xué)者Tajima Fumio 1989年提出的一種統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法骂因，用于檢驗(yàn)DNA序列在演化過程中是否遵循中性演化模型[14]炎咖。計(jì)算公式為：
D值大小有如下三種生物學(xué)意義：
4.5 群體間分歧度檢驗(yàn)：
叫固定分化指數(shù)，用于估計(jì)亞群間平均多態(tài)性大小與整個(gè)種群平均多態(tài)性大小的差異寒波，反映的是群體結(jié)構(gòu)的變化乘盼。其簡(jiǎn)單估計(jì)的計(jì)算公式為：
的取值范圍是[0,1]。當(dāng)
時(shí)俄烁，表明亞群間有著明顯的種群分化绸栅。
在中性進(jìn)化條件下，的大小主要取決于遺傳漂變和遷移等因素的影響猴娩。假設(shè)種群中的某個(gè)等位基因因?yàn)閷?duì)特定的生境的適應(yīng)度較高而經(jīng)歷適應(yīng)性選擇阴幌，那該基因的頻率在種群中會(huì)升高，種群的分化水平增大卷中，使得種群有著較高的
值矛双。
值可以和GWAS的結(jié)果一起進(jìn)行分析，
超過一定閾值的區(qū)域往往和GWAS篩選到的位點(diǎn)是一致的蟆豫，如2018年棉花重測(cè)序的文章[15]：
4.6 群體分歧度檢驗(yàn)：ROD
ROD可以基于野生群體和馴化群體間核苷酸多態(tài)性參數(shù)的差異識(shí)別選擇型號(hào)议忽，也可以測(cè)量馴化群體和野生型群體相比損失的多態(tài)性。計(jì)算公式為：
和一樣十减，ROD也可以和GWAS結(jié)合起來：
5 群體結(jié)構(gòu)分析
群體結(jié)構(gòu)分析可以簡(jiǎn)單理解成采樣測(cè)序的這些個(gè)體可以分成幾個(gè)小組栈幸，以及給每個(gè)個(gè)體之間的遠(yuǎn)近關(guān)系是怎么樣的。群體結(jié)構(gòu)分析三劍客帮辟， 分別是進(jìn)化樹速址、PCA和群體結(jié)構(gòu)圖。
5.1 進(jìn)化樹
進(jìn)化樹就是將個(gè)體按照遠(yuǎn)近關(guān)系分別連接起來的圖由驹。
5.1.1 進(jìn)化樹算法
5.1.1.1 基于距離
- 非加權(quán)算術(shù)平均對(duì)群法UPGMA
- 鄰接法Neighbor-joining
5.1.1.2 基于特征
- 最大簡(jiǎn)約法—最小變化數(shù)（祖先狀態(tài)最小化）
- 最大似然法—所有枝長和模型參數(shù)最優(yōu)化
- 貝葉斯推斷—基于后驗(yàn)概率
5.1.2 進(jìn)化樹類型
-
有根樹
有根樹就是所有的個(gè)體都有一個(gè)共同的祖先芍锚。就像這樣的：
油菜重測(cè)序文章圖[16] -
無根樹
無根樹只展示個(gè)體間的距離，無共同祖先蔓榄，就像這樣的：
水稻3K文章圖[12]
5.1.3 進(jìn)化樹軟件
常用的繪圖軟件是Phylip和Snpphylo并炮。進(jìn)化樹修飾的軟件有MEGA，ggtree等甥郑，推薦網(wǎng)頁版工具iTOL逃魄，無比強(qiáng)大。
外群定根法：當(dāng)群體的個(gè)體的差異很小時(shí)澜搅，可以引入其他物種作為根伍俘。如在對(duì)三葉草建樹時(shí)可以引入水稻的序列作為根進(jìn)行建樹邪锌。
5.2 PCA圖
PCA是很常見的降維方法，如微生物研究中常用來檢驗(yàn)樣品分群情況癌瘾。PCA計(jì)算的軟件很多秃流，plink可以直接用vcf文件計(jì)算PCA，R語言也可以進(jìn)行PCA計(jì)算柳弄。
PCA圖在群體重測(cè)序中有如下幾種作用：
-
查看分群信息，就是測(cè)序的樣品大概分成幾個(gè)群概说。如2015年大豆重測(cè)序文章的圖[17]:
大豆重測(cè)序文章圖 - 檢測(cè)離群樣本
離群樣本就是在PCA圖看起來和其他樣本差異很大的樣本碧注，有可能是這個(gè)樣本的遺傳背景和其他樣本本來就很大，也有可能是樣本混淆了糖赔，比如了將野生型的樣本標(biāo)記成了馴化種進(jìn)行測(cè)序萍丐。如果有離群樣本，那在后續(xù)的類似于GWAS的分析中就需要將離群樣本進(jìn)行剔除放典。當(dāng)然如果樣本本來就是個(gè)很特別的逝变，那就另當(dāng)別論。 -
推斷亞群進(jìn)化關(guān)系
可以從PCA圖可以看出群體的進(jìn)化關(guān)系奋构，尤其是地理位置的進(jìn)化關(guān)系壳影。
葡萄群體重測(cè)序文章圖[18]
5.3 群體分層圖
進(jìn)化樹和PCA能夠看出來群體是不是分層的，但是無法知道群體分成幾個(gè)群合適弥臼，也無法看出群體間的基因交流宴咧，更無法看出個(gè)體的混血程度。這時(shí)候就需要群體分層圖了径缅。
群體分層圖的本質(zhì)是堆疊的柱狀圖掺栅，和微生物研究中的物種組成柱狀圖類似。每個(gè)柱子是一個(gè)樣本纳猪，可以看出一個(gè)樣本的血緣組成氧卧，有幾種顏色就說明該樣本由幾個(gè)祖先而來，如果只有一個(gè)色氏堤，那就說明這個(gè)個(gè)體很純沙绝。
常用的軟件有structure和ADMIXTURE[19]。兩款軟件給出的結(jié)果都是值丽猬。一般選擇最低的點(diǎn)為最終的值宿饱。
群體分層圖的可視化有個(gè)極強(qiáng)大的R包：Pophelper[20]。
5.4 其他
可以將進(jìn)化樹和群體分層圖結(jié)合進(jìn)行展示脚祟，如下圖：
6 連鎖不平衡分析
先了解下概念谬以，此處借鑒基迪奧生物網(wǎng)站的解釋[22]。
要理解 LD 衰減圖由桌，我們就必須先理解連鎖不平衡（Linkage disequilibrium为黎，LD）的概念邮丰。連鎖不平衡是由兩個(gè)名詞構(gòu)成，連鎖 + 不平衡铭乾。前者剪廉，很容易讓我們產(chǎn)生概念混淆；后者炕檩，讓這個(gè)概念變得愈加晦澀斗蒋。因此從一個(gè)類似的概念入手，大家可能更容易理解 LD 的概念笛质，那就是基因的共表達(dá)泉沾。
基因的共表達(dá)，通常指的是兩個(gè)基因的表達(dá)量呈現(xiàn)相關(guān)性妇押。比較常見的例子就是：轉(zhuǎn)錄組因子和靶基因間的關(guān)系跷究。因?yàn)檗D(zhuǎn)錄因子對(duì)它的靶基因有正調(diào)控作用，所以轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)量提高會(huì)導(dǎo)致靶基因的表達(dá)量也上調(diào)敲霍，兩者往往存在正相關(guān)關(guān)系俊马。這個(gè)正相關(guān)關(guān)系，可以使用相關(guān)系數(shù) 來度量肩杈，這個(gè)數(shù)值在 - 1~1 之間柴我。總而言之锋恬，相關(guān)性可以理解為兩個(gè)元素共同變化屯换，步調(diào)一致。
類似的与学，連鎖不平衡（LD）就是度量兩個(gè)分子標(biāo)記的基因型變化是否步調(diào)一致彤悔，存在相關(guān)性的指標(biāo)。如果兩個(gè) SNP 標(biāo)記位置相鄰索守，那么在群體中也會(huì)呈現(xiàn)基因型步調(diào)一致的情況晕窑。比如有兩個(gè)基因座，分別對(duì)應(yīng) A/a 和 B/b 兩種等位基因卵佛。如果兩個(gè)基因座是相關(guān)的杨赤，我們將會(huì)看到某些基因型往往共同遺傳，即某些單倍型的頻率會(huì)高于期望值截汪。
參照王榮煥等[23]的方法進(jìn)行LD參數(shù)計(jì)算：
6.1 LD衰減分析
隨著標(biāo)記間的距離增加疾牲，平均的LD程度將降低，呈現(xiàn)出衰減狀態(tài)衙解，這種情況叫LD衰減阳柔。LD衰減分析的作用：
-
判斷群體的多樣性差異，一般野生型群體的LD衰減快于馴化群體蚓峦；
2015年大豆重測(cè)序文章圖[17] 估計(jì)GWAS中標(biāo)記的覆蓋度舌剂，通過比較LD衰減距離(0.1)和標(biāo)記間的平均距離來判斷標(biāo)記是否足夠济锄。
7 GWAS
GWAS(genome-wide association study)，全基因組關(guān)聯(lián)分析霍转，常用在醫(yī)學(xué)和農(nóng)學(xué)領(lǐng)域荐绝。簡(jiǎn)單理解成將SNP等遺傳標(biāo)記和表型數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，檢測(cè)和表型相關(guān)的位點(diǎn)避消，然后再倒回去找到對(duì)應(yīng)的基因低滩，研究其對(duì)表型的影響。這些被研究的表型在醫(yī)學(xué)上常常是疾病的表型岩喷；在農(nóng)學(xué)上常常是受關(guān)注的農(nóng)藝性狀委造，比如水稻的株高、產(chǎn)量均驶、穗粒數(shù)等。GWAS思想首次提出是在心肌梗塞的治療上[24]枫虏，首次應(yīng)用是在2005年的文章上[25]妇穴。
7.1 GWAS流程
- 樣品準(zhǔn)備就是要收集不同的個(gè)體，比如3KRGP就3000多個(gè)水稻材料[12]隶债，然后對(duì)這些材料進(jìn)行全基因組測(cè)序腾它，還需要表型數(shù)據(jù)，比如水稻的株高死讹、產(chǎn)量等瞒滴。
- 基因型的檢測(cè)就是前面的變異檢測(cè)，只是變異檢測(cè)完的SNP數(shù)據(jù)還需要過濾才能進(jìn)行后續(xù)的關(guān)聯(lián)分析赞警。
- 關(guān)聯(lián)分析這一步只需要將基因型數(shù)據(jù)和表型數(shù)據(jù)丟給軟件就行了妓忍。
7.2 GWAS數(shù)學(xué)模型
目前使用最廣泛的模型是混合線性模型[26]：
所有的參數(shù)軟件（如Emmax）會(huì)自動(dòng)完成計(jì)算。
7.3 GWAS結(jié)果
GWAS結(jié)果文件通常只有兩個(gè)圖愧旦，一個(gè)是曼哈頓圖世剖，另外一個(gè)是Q-Q圖。一般是先看Q-Q圖笤虫，如果Q-Q正常旁瘫，曼哈頓圖的結(jié)果才有意義。
-
Q-Q圖
用于推斷關(guān)聯(lián)分析使用的模型是否正確琼蚯，如下圖：
模型正確時(shí)的Q-Q圖
模型不適合時(shí)的Q-Q圖
如果模型不正確酬凳，那就只能換算法或者軟件。
- 曼哈頓圖
之所以叫曼哈頓圖遭庶，是由于這種圖長得像曼哈頓：
曼哈頓下城（來自維基百科）
棉花重測(cè)序文章圖[15]
圖中橫著的虛線通常是研究者設(shè)定的宁仔，最嚴(yán)格的的閾值線是Bonfferonin()。閾值線以上的點(diǎn)就是很值得關(guān)注的位點(diǎn)罚拟。
后續(xù)就是驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)了台诗，比如驗(yàn)證不同的單倍型的生物學(xué)功能完箩。
7 其他統(tǒng)計(jì)指標(biāo)和算法
7.1 MSMC
MSMC（multiple sequentially Markovian coalescent）[27]，底層算法很復(fù)雜拉队，類似于PSMC弊知。MSMC的主要功能是推斷有效群體大小和群體分離歷史。
這樣看起來更直觀：
7.2 LAMP
LAMP(Local Ancestry in Admixed Populations粱快，混雜群體的局部族源推斷)秩彤，用于推斷采用聚類的方法假設(shè)同時(shí)檢測(cè)的位點(diǎn)間不存在重組情況，對(duì)每組相鄰的 SNP 進(jìn)行檢測(cè)分析[28]事哭，在運(yùn)算速度和推斷準(zhǔn)確度上都有了質(zhì)的飛躍漫雷。
7.3 Treemix
用于推斷群體分離和混合[29]。圖是這樣的：
這種圖和進(jìn)化樹長得特別相似鳍咱，可以將得到的結(jié)果和進(jìn)化樹進(jìn)行比較降盹。如2019年NC上關(guān)于Cushion willow的文章中就用到了這種算法根據(jù)。圖是這樣的：
前文提到的很多軟件和算法都是用來推斷群體進(jìn)化的谤辜，也就是找到群體的祖先蓄坏。都可以看成族源推斷。具體的差異可以參考綜述法醫(yī)族源推斷的分子生物學(xué)進(jìn)展[31]丑念。
8 群體重測(cè)序方案推薦
測(cè)序方案關(guān)系到后續(xù)的分析涡戳，不同的樣本量對(duì)應(yīng)不同的測(cè)序方法和分析方法。
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