?????一項多中心唯袄、隨機雙盲、安慰劑和陽性對照的臨床試驗蜗帜。以某檢測指標較基線變化作為主要療效指標恋拷。采用線性混合效應模型進行主要有效性終點分析。模型中厅缺，治療蔬顾、訪視、他汀類藥物使用情況及中心作為固定效應湘捎，基線值作為協(xié)變量诀豁，受試者作為隨機效應。方案要求間隔4周進行一次隨訪窥妇，實際共3次訪視舷胜，但方案在主要指標分析處規(guī)定了僅后2次訪視進入模型。
????? 根據(jù)既往研究的數(shù)據(jù)活翩，假定安慰劑組與活性治療組的方差不同烹骨。兩次訪視結果進入模型，采用的是重復測量的混合效應模型MMRM材泄，需要注意沮焕，數(shù)據(jù)結構需要為縱向結構，各個訪視結果放在同一個變量里進入模型拉宗。[針對重復測量數(shù)據(jù)峦树，還可以采用重復測量方差分析辣辫，重復測量方差分析的數(shù)據(jù)集結構為橫向結構，但數(shù)據(jù)集需為橫向結構魁巩，即不同的時間點對應不同的變量急灭，均放在因變量中，且要求數(shù)據(jù)均衡歪赢，某一個點數(shù)據(jù)缺失則會被剔除分析]化戳。
?????樣本量計算采用的仍然是混合效應模型，方案中沒有表明實際計算應用的軟件或者公式埋凯。R中有一個Package可以進行該類樣本量的計算：Longpower - Sample Size Calculations for Longitudinal Data点楼，但是這個Package里沒有非劣或者優(yōu)效界值的設置。
?????試驗共3個組別白对，分別為試驗組掠廓、陽性對照組及安慰劑組，組間比較采用順序檢驗：
??????????1. 試驗組較安慰劑組優(yōu)效成立（界值=0）->步驟2 甩恼；
??????????2. 試驗組較陽性對照組非劣效成立（界值=15%）->步驟3 蟀瞧；
??????????3. 試驗組較陽性對照組優(yōu)效成立（界值=0）。
????? 該指標為低優(yōu)指標条摸，變化值=基線后檢測結果-基線結果悦污，差值是負向的。假設檢驗：
????? 優(yōu)效：
????? 非劣：
?????程序如下：
數(shù)據(jù)預處理
data test;
length group $200;
set LB;
if XXXX and avisit in ('Week 8' 'Week 12') ; /* 篩選出待分析的檢查項目及訪視 */
if Treat=1 then Group='Placebo'; /*將活性藥物組與安慰劑組區(qū)分以便分別估計*/
if Treat in (2,3) then Group='Non-Placebo';
run;
模型
ods trace on;
ods output LSMeans=XX; /* 輸出Lsmean */
ods output LSMEstimates=XX; /* 輸出組間比較結果，對應Lsmestimate命令 */
ods output diffS=XX; /* 輸出組間差值估計顷啼，對應diff=control('1') */
proc mixed data=test ;
class subjid treat avisit siteid Group;
model chg = base treat avisit siteid /ddfm = kr solution; /* Solution輸出固定效應的參數(shù)*/
random int/subject=subjid group=Group; /* 加上Group=后踏枣，將按分組進行估計*/
repeated /subject=subjid type=vc group= Group;
lsmeans treat/ cl diff=control('1'); /* 輸出各組的估計值以及相對Control的差值 */
lsmestimate treat 'Test vs. Placebo' -1 0 1/ upper testvalue=0 alpha=0.05 ; /* 輸出步驟1差值估計值及優(yōu)效檢驗結果 */
lsmestimate treat 'Test vs. active' -1 1 0/ lower testvalue=0.15 alpha=0.05 ;/* 輸出步驟2差值估計值及非劣檢驗結果 */
/* lsmestimate treat 'Test vs. active' -1 1 0/ upper testvalue=0 alpha=0.05 ; /* 輸出步驟3差值估計值及優(yōu)效檢驗結果 */
run;
- 方案中規(guī)定僅后兩次訪視進入模型。因為治療效果在8周后穩(wěn)定钙蒙，較基線變化8周后單調(diào)下降茵瀑，這應該為未將第一次訪視放入模型的原因。這里分別估計了放入3個訪視和僅放入后兩個訪視的結果區(qū)別躬厌。
/* 放入3個訪視的結果*/
因為設置了Group=命令马昨，模型結果紅框的部分分別輸出了Placebo和Non-Placebo截距和殘差，對應Dimensions中的Covariance Parameters=4烤咧，如果不加group=偏陪，這里的Covariance Parameters=2。
/* 僅放入后2個訪視*/
/* 計算Lsmeans */
通過該例順便驗證一下LSmeans的估計煮嫌，將模型簡化，去掉了group=命令及siteid變量方便計算抱虐。
proc mixed data=test ;
class subjid treat avisit siteid Group;
model chg = base treat avisit siteid /ddfm = kr solution;
random int/subject=subjid;
repeated /subject=subjid type=vc;
lsmeans treat;
run;
通過估計方程計算出各個受試者的估計值昌阿，連續(xù)性變量代入所有組別的平均值，Base的平均值為315.558，代入方程后計算平均值：
If Treat=1 then do;
????? if Avisit='Week 12‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+151.98+7.1469;
????? if Avisit='Week 8‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+151.98+0;
end;
If Treat=2 then do;
????? if Avisit='Week 12‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+26.7924+7.1469;
????? if Avisit='Week 8‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+26.7924+0;
end;
If Treat=3 then do;
????? if Avisit='Week 12‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+0+7.1469;
????? if Avisit='Week 8‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+0+0;
end;
proc means data=XX;
var y;
by treat;
run;
模型輸出結果和手動計算的結果在小數(shù)位后幾位有區(qū)別懦冰，猜測是計算過程中小數(shù)位數(shù)不同導致灶轰。
