The Osteosarcoma Microenvironment: A Complex but Targetable Ecosystem
Cells.?2020 Apr; 9(4): 976.
這篇綜述對于骨肉瘤的基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞進(jìn)行了比較全面的歸納络凿。這里只提供一些細(xì)碎的知識點供參考。
OS 中發(fā)生較多突變的基因：TP53洞慎、RB慰毅、MDM2昆庇、ATRX和DLG2?
骨肉瘤的微環(huán)境成分：骨肉瘤榄棵，在骨微環(huán)境中生長，這是一個非常專業(yè)筐钟、復(fù)雜和高度動態(tài)的環(huán)境揩瞪，由骨細(xì)胞（破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞篓冲、骨細(xì)胞）李破、基質(zhì)細(xì)胞（MSC、成纖維細(xì)胞）壹将、血管細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞）嗤攻、免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）和礦化細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)
成骨細(xì)胞
RUNX2（也稱為 CBFA1）是一種轉(zhuǎn)錄因子诽俯，它結(jié)合一個稱為 OSE2 的共有位點妇菱，沿著許多基因的近端啟動子存在，包括 I 型膠原蛋白 (?COL1A1?)暴区、骨唾液蛋白 (?BSP?)闯团、骨鈣素 (?OCN?) 和骨橋蛋白 (?OPN?)
MSC
MSC 作為OS微環(huán)境的傳感和調(diào)節(jié)作用
在 OS 中负溪，在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移進(jìn)展過程中需要腫瘤實質(zhì)和非腫瘤基質(zhì)之間的相互作用 透揣。MSC 是其微環(huán)境的傳感器，因為它們表達(dá)多種生長因子和趨化因子信號受體川抡。它們還可以調(diào)節(jié)微環(huán)境辐真，因為它們會分泌 ECM 成分和多種促有絲分裂生長因子、細(xì)胞因子崖堤、趨化因子和金屬蛋白酶 (MMP) 侍咱。因此，MSCs 具有自分泌和旁分泌營養(yǎng)特性密幔，因為它們分泌的生長因子刺激 MSCs楔脯、成骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞分裂和分化。此外胯甩，MSC 還分泌CCL5昧廷、SDF-1 （CXCL12）、IL-6和VEGF偎箫，可促進(jìn) OS 生長木柬、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和血管生成。
在之前的一項研究中淹办，將 OS 相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞（也稱為 OS 衍生細(xì)胞 (OSDC)）與MNNG-HOS? 細(xì)胞共同注射在裸鼠中眉枕。發(fā)現(xiàn)OSDC導(dǎo)致更多的類骨質(zhì)基質(zhì)和更高的免疫浸潤。OS 激活的 MSC 增加了單核細(xì)胞趨化蛋白 (MCP)-1（別名 CCL2）怜森、生長調(diào)節(jié)癌基因 (GRO)-α（也稱為 CXCL1）以及 IL-6 和 -8 的分泌速挑。
MSC 和 MSC 衍生的成骨細(xì)胞分泌 ECM 和 MMP 的成分。免疫細(xì)胞的浸潤與 ECM 可塑性和蛋白水解密切相關(guān)副硅。正如 Nicolas-Boluda 等人所證明的那樣姥宝。使用成像技術(shù)，T 細(xì)胞可以穿過血管想许，但仍被困在腫瘤結(jié)節(jié)周圍的基質(zhì)中 [?Obstacles to T cell migration in the tumor microenvironment.]伶授。因為T 細(xì)胞不分泌允許基質(zhì)裂解的 MMP断序，所以它們不能在致密和緊密的纖維之間單獨前進(jìn)流纹。因此，誘導(dǎo)蛋白水解可能是在 OS 中實現(xiàn)任何免疫細(xì)胞治療成功的關(guān)鍵违诗。
MSCs 作為 OS 微環(huán)境中細(xì)胞外囊泡貨物的供體和受體
OS 分泌的 EV 促進(jìn)了MSC MMP1茸炒、VEGF-A和細(xì)胞間粘附分子 (?ICAM1?) 基因的表達(dá)愕乎，這反過來可能不僅刺激骨重塑，還刺激腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移壁公。在 OS 小鼠模型中感论，OS 分泌的帶有 TGF-β 的 EV 通過增加 IL-6 分泌和激活 OS 細(xì)胞中的 STAT3 信號通路來誘導(dǎo) MSCs 的促腫瘤發(fā)生和促轉(zhuǎn)移表型 。
MSC 眾所周知的免疫抑制作用可以由它們的 EV 介導(dǎo)紊册。MSC 分泌的帶有 TGF-β 誘導(dǎo)基因產(chǎn)物-h3（TGFβI/BIGH3）的 EVs 可以改善骨關(guān)節(jié)炎比肄，但它們可以通過抑制免疫細(xì)胞的活性來惡化腫瘤的發(fā)展。
血管微環(huán)境
骨骼發(fā)育過程中的生理性血管生成
血管是骨骼生物學(xué)的主要參與者囊陡，為高度動態(tài)的骨組織提供所有必需的營養(yǎng)和氧氣芳绩。
最近在小鼠幼年脛骨中發(fā)現(xiàn)了一種新的骨特異性毛細(xì)血管亞型 -H型。它的特點是CD31（PECAM1撞反、PECAM） high?Endomucin (ENDO) high并且定位在干骺端和骨內(nèi)膜區(qū)域的生長板附近妥色。在骨骼生長和建模過程中，這些 H 型細(xì)胞具有高增殖能力遏片，負(fù)責(zé)促進(jìn)長骨生長所需的骨血管生成嘹害。此外，這些 H 型毛細(xì)血管為 Osterix?+骨祖細(xì)胞提供了有利的生態(tài)位丁稀，因為它們通過缺氧誘導(dǎo)的分泌型 Notch-配體 Noggin 將血管生成與成骨結(jié)合吼拥。這些內(nèi)皮細(xì)胞群在小鼠中隨著年齡的增長而減少，在人類中也有描述线衫，并被提議作為骨質(zhì)流失的指標(biāo)凿可。這些骨特異性內(nèi)皮細(xì)胞群的作用仍然需要在骨腫瘤血管生成的背景下闡明。
OS 中的新生血管化
血管化是腫瘤生長和擴(kuò)散的重要因素授账，提供氧氣和營養(yǎng)枯跑，并支持癌細(xì)胞的內(nèi)滲和外滲。
腫瘤血管生成由環(huán)境應(yīng)激（缺氧白热、酸中毒）引發(fā)敛助，導(dǎo)致促/抗血管生成平衡失衡，從而導(dǎo)致促血管生成因子（如缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) 和 VEGF）的表達(dá)升高屋确。OS 優(yōu)先出現(xiàn)在靠近干骺端的骨生長區(qū)域纳击，促進(jìn)血管生成的 H 型內(nèi)皮細(xì)胞位于該區(qū)域，表明這些細(xì)胞可能與 OS 新血管生成有關(guān)攻臀。
大鼠OS?細(xì)胞通過其特定的血管生成相關(guān)因子（VEGF焕数、TGF-β1、MCP-1刨啸、Activin? A 和 OPN）分泌組促進(jìn) EPC 的遷移和血管生成特性堡赔。
最初在葡萄膜黑色素瘤中描述的血管擬態(tài)是血管生成的替代過程，其特征在于從頭形成可灌注的设联、基質(zhì)豐富的善已、血管生成樣微通道灼捂，這些微通道由侵襲性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。OS 腫瘤似乎會發(fā)展出這種無內(nèi)皮的腫瘤衍生血管生成網(wǎng)絡(luò)换团，因為在 22.7% 的成骨細(xì)胞型 OS 樣本中發(fā)現(xiàn)了血管擬態(tài)悉稠，并且?OS 細(xì)胞系（U2OS [?106?]、MG-63 [?105?]）和侵襲性犬細(xì)胞系 [?107]] 能夠在三維培養(yǎng)中形成容器狀結(jié)構(gòu)艘包。盡管如此偎球，共表達(dá)高水平 VEGF 及其受體 VEGFR-1 的 OS 腫瘤細(xì)胞亞群已被描述為侵襲性的重要因素 。這種自分泌 VEGF/VEGFR-1 信號與增加的腫瘤生長和腫瘤血管分布相關(guān)辑甜，可能賦予 OS 細(xì)胞發(fā)展血管生成特性的能力衰絮，從而導(dǎo)致血管擬態(tài)。事實上磷醋，沉默VEGF 會抑制體外 OS 中的血管生成模擬猫牡。
OS 患者的血管和血管生成因素
高 VEGF 的表達(dá)與腫瘤分期和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。因此邓线，血管密度的顯著增加似乎是轉(zhuǎn)移性與非轉(zhuǎn)移性患者原發(fā)性 OS 腫瘤的標(biāo)志 淌友。幾項臨床研究將活檢中 VEGF 的高表達(dá)與更差的無病生存率和較低的總生存率相關(guān)聯(lián)。
用抗血管生成劑靶向血管微環(huán)境
最有希望的臨床試驗包括靶向 VEGFRs 的抗血管生成藥物骇陈，如索拉非尼單獨 [?125?] 或與依維莫司相關(guān)的 mTOR2 抑制劑 震庭。意大利肉瘤組織發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性 OS 試驗顯示出臨床益處，43-46% 的患者的 4-6 個月無進(jìn)展生存期延長你雌。
另一方面器联，將抗 VEGF 抗體貝伐單抗與可切除和局部 OS 的 OS 患者的術(shù)前和術(shù)后化療相關(guān)聯(lián)并沒有提高對新輔助治療的良好反應(yīng)者的百分比，也沒有改善患者的結(jié)果婿崭。且這種治療可能會導(dǎo)致術(shù)后傷口愈合問題 [?127?]拨拓。
OS微環(huán)境中免疫系統(tǒng)的細(xì)胞
TAM 存在于免疫浸潤中，并且浸潤增加與轉(zhuǎn)移減少和高級別 OS 存活率提高有關(guān)氓栈。TAMs 抑制 OS 轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不清楚渣磷，但不同團(tuán)隊觀察到 OSs 被異質(zhì)性的促炎 M1 和抗炎 M2 TAM 群體浸潤，可能表明M2 的組成性存在巨噬細(xì)胞可能具有抗轉(zhuǎn)移而非促轉(zhuǎn)移作用授瘦？（這里我讀了原文好像并沒有這個意思醋界，不知作者怎么得出這個結(jié)論）
觀察到在 OS 活檢樣本中細(xì)胞毒性 CD8 T 淋巴細(xì)胞比骨髓細(xì)胞少，這表明 OS 是免疫原性較差的腫瘤提完，缺乏腫瘤新抗原形纺，免疫細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的浸潤很少。所以將 OS 定義為冷腫瘤氯葬。?CD8 T 淋巴細(xì)胞與較低的轉(zhuǎn)移率顯著相關(guān)挡篓；CD8 T 細(xì)胞與調(diào)節(jié)性免疫抑制性 FOXP3 CD4 T 細(xì)胞的比率與生存期延長有關(guān)婉陷。
