精神分裂患者核心認(rèn)知損傷與白質(zhì)的關(guān)系

來自美國巴爾的摩馬里蘭精神病學(xué)研究中心的Peter Kochunov等人在?JAMA?Psychiatry期刊發(fā)文，確定在精神分裂患者中改變的白質(zhì)連接是與兩大核心受損的認(rèn)知功能（即信息傳導(dǎo)速度降低和工作記憶損傷）有關(guān)。研究內(nèi)容有三個(gè)主要亮點(diǎn)：（1）損傷的全腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)于處理速度和工作記憶有主要影響漾橙，這兩種損傷也是精神分裂癥的主要認(rèn)知損傷票腰。（2）全腦和局部白質(zhì)分析均發(fā)現(xiàn)誊册，各向異性分?jǐn)?shù)對(duì)工作記憶的影響被處理速度間接調(diào)控调塌。（3）在各向異性分?jǐn)?shù)-處理速度-工作記憶通路，白質(zhì)損傷區(qū)受處理速度的間接影響最大。

背景

嚴(yán)重的認(rèn)知損傷（包括降低的信息處理速度和工作記憶受損）是精神分裂的顯著特點(diǎn)影暴。處理速度和工作記憶依賴于髓鞘纖維束支持的大尺度惩激、長距離的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)甩牺。體外解剖和體內(nèi)DTI技術(shù)得到的各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)（Fractional anisotropy薪棒，F(xiàn)A）均發(fā)現(xiàn)精神分裂患者的白質(zhì)損傷巧还。對(duì)以往的精神和神經(jīng)疾病患者的研究曾發(fā)現(xiàn)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)對(duì)于維持處理速度和其他認(rèn)知測(cè)量的重要作用。因此瓮孙，作者假設(shè)精神分裂患者白質(zhì)改變間接引發(fā)了處理速度和工作記憶的核心認(rèn)知損傷。

處理速度是一個(gè)構(gòu)造的認(rèn)知概念选脊，可能調(diào)節(jié)其他認(rèn)知功能杭抠，并且發(fā)現(xiàn)其調(diào)制衰老相關(guān)的工作記憶變化。但是對(duì)于處理速度和工作記憶損傷是分離地還是聯(lián)合地與白質(zhì)異常相關(guān)恳啥，到目前為止仍是未知的偏灿。對(duì)此，作者測(cè)試第一個(gè)假設(shè)钝的，白質(zhì)異常對(duì)于處理速度的影響是直接的翁垂，但是工作記憶受損是通過處理速度的影響間接受影響的。對(duì)于第一個(gè)假設(shè)硝桩，作者采用全腦平均白質(zhì)DTI值來測(cè)試沿猜。

以往研究表明，精神分裂癥對(duì)白質(zhì)的影響以及白質(zhì)對(duì)認(rèn)知的影響是局部特異性的碗脊。因此啼肩，在該類疾病中，白質(zhì)-處理速度-工作記憶效應(yīng)可能也具有局部特異性衙伶。這是作者提出的第二個(gè)假設(shè)祈坠，為了驗(yàn)證，作者在精神分裂患者中用局部FA損傷進(jìn)行驗(yàn)證矢劲。局部FA損傷被增強(qiáng)影像基因薈萃分析（Enhancing Imaging Genetics Meta-Analysis赦拘，ENIGMA）DTI獨(dú)立地定義，這是目前最大的精神分裂癥-正常對(duì)照薈萃分析芬沉。第二個(gè)假設(shè)的目的是通過解剖特異性再次肯定第一個(gè)假設(shè)躺同。

研究面臨的最大挑戰(zhàn)是需要大樣本來實(shí)現(xiàn)間接分析阁猜。作者采用了相同的篩選標(biāo)準(zhǔn)選擇了跨度達(dá)10年的3個(gè)獨(dú)立中心的數(shù)據(jù)，共包括166個(gè)精神分裂病人（年齡：38.2±13.3）和213個(gè)健康對(duì)照（年齡：39.2±14.0）笋籽。將不同中心的數(shù)據(jù)形成聯(lián)合的樣本蹦漠，來保證驗(yàn)證這兩個(gè)假設(shè)需要的樣本量之后采用允許數(shù)據(jù)同質(zhì)化的mega-analysis方法研究。Mega分析的效應(yīng)量與經(jīng)典的meta-analysis幾乎一樣车海，但統(tǒng)計(jì)效力卻提高了10%笛园。全腦平均FA值由計(jì)算整個(gè)白質(zhì)骨架的均值得到，局部白質(zhì)測(cè)量則針對(duì)全腦19條纖維束進(jìn)行侍芝。

方法

統(tǒng)計(jì)分析

第一步研铆，研究人員首先測(cè)試全腦白質(zhì)平均FA、處理速度和工作記憶值的整體組效應(yīng)州叠。之后用間接分析（mediation analyses）來理解全腦白質(zhì)對(duì)處理速度和工作記憶的間接效應(yīng)棵红，包括用結(jié)構(gòu)方程模型（structural equation modeling）估計(jì)中介模型（mediationmodels）的路徑系數(shù)。第二步咧栗，對(duì)局部白質(zhì)FA值和處理速度逆甜、工作記憶做了相關(guān)分析。用間接分析驗(yàn)證第二個(gè)假設(shè)即處理速度間接調(diào)控局部白質(zhì)FA值對(duì)工作記憶的影響致板。

通過處理速度對(duì)工作記憶間接調(diào)控

第一個(gè)假設(shè)用間接分析測(cè)試交煞，緊接著用結(jié)構(gòu)方程模型來估計(jì)路徑系數(shù)，其中FA是預(yù)測(cè)量斟或，工作記憶是結(jié)果素征，處理速度是調(diào)節(jié)項(xiàng)。首先在全樣本上用全腦平均FA值測(cè)試萝挤，之后分別在病人和正常人上重復(fù)（圖1）御毅。對(duì)于第二個(gè)假設(shè)，對(duì)于局部的FA測(cè)量采用間接分析來研究聯(lián)系的局部特異性怜珍。間接分析采用R軟件包實(shí)現(xiàn)端蛆，采用1000次置換檢驗(yàn)和bootstrapping來估計(jì)置信區(qū)間。結(jié)構(gòu)方程模型用SPSS實(shí)現(xiàn)酥泛。采用結(jié)構(gòu)方程模型和極大似然估計(jì)來估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化路徑系數(shù)欺税。統(tǒng)計(jì)顯著性采用非配對(duì)雙位Sobel檢驗(yàn)。采用仿真分析估計(jì)樣本量揭璃，結(jié)果顯示85個(gè)被試足夠?qū)崿F(xiàn)80%的統(tǒng)計(jì)效力晚凿。因此，該研究的樣本有足夠的統(tǒng)計(jì)效力瘦馍。

圖1. FA 對(duì)工作記憶的直接效應(yīng)和通過處理速度的間接效應(yīng)歼秽，分別在全樣本，病人和正常對(duì)照進(jìn)行分析情组。a代表統(tǒng)計(jì)顯著（P<0.05）的分支燥筷。

作用于精神分類相關(guān)的白質(zhì)區(qū)間接效應(yīng)

提出文章使用的mega-analysis方法的工作組（ENIGMADTI working group）在其網(wǎng)站匯報(bào)了最大的DTI研究并在附表中提供了全腦白質(zhì)區(qū)病人-正常人比較效應(yīng)量 箩祥，提供了最易受精神分裂影響的白質(zhì)區(qū)。如果白質(zhì)-處理速度-工作記憶與精神分裂相關(guān)肆氓，作者預(yù)測(cè)與精神分裂相關(guān)的白質(zhì)區(qū)會(huì)表現(xiàn)出最強(qiáng)的間接效應(yīng)袍祖。

結(jié)果

全腦FA和認(rèn)知損傷

全腦FA分析顯示，病人有顯著降低的全腦平均FA（Cohend=0.63;P=6.91 x 10-30）谢揪，處理速度顯著降低（Cohend=1.24;P?=6.91 x 10-30）和工作記憶損傷（Cohend=0.83;P?=1.10 x 10-14）蕉陋。處理速度和工作記憶顯著相關(guān)（r=0.44，P=2.10 x 10^-19）拨扶，并且處理速度與FA凳鬓、工作記憶與FA顯著相關(guān)（r=0.34和r=0.28，P<2.10 x 10-8）患民。用處理速度校正后缩举，病人和正常人在工作記憶上的差別減小（P值從1.1 x 10-14變化為0.03）匹颤，Cohend顯著降低（從0.830.24仅孩，P<0.001）。用工作記憶校正后印蓖，病人和正常人在處理速度上差別效應(yīng)值呈現(xiàn)邊緣顯著減弱（從1.2到0.89辽慕；P=0.01）。

處理速度在全腦FA和工作記憶聯(lián)系的間接效應(yīng)

研究結(jié)果表明另伍，在所有樣本中鼻百，處理速度對(duì)于白質(zhì)和工作記憶的聯(lián)系顯示出顯著的中介效應(yīng)（Sobel z = 5.33绞旅，P=5.01 x 10-7）摆尝，接近50%的效應(yīng)都被處理速度調(diào)控（圖1和表2）。在病人中因悲，間接效應(yīng)同樣顯著（Sobelz = 2.81堕汞，P=0.007），在正常人中晃琳，有同樣的效應(yīng)方向讯检，接近顯著（Sobel z = 1.51，P=0.08）卫旱，20%的FA-工作記憶效應(yīng)可以被處理速度間接調(diào)控人灼。在全樣本中，工作記憶沒有顯著的調(diào)控效應(yīng)（Sobel z = 1.2顾翼，P =0.36）投放；

局部FA和認(rèn)知損傷

在驗(yàn)證局部FA和認(rèn)知損傷時(shí)，獨(dú)立于之前的研究适贸，作者采用ENIGMADTI工作組的病人-正常對(duì)照FA局部效應(yīng)值灸芳。全樣本分析結(jié)果顯示涝桅，在大多數(shù)腦區(qū)，局部FA和處理速度烙样、局部FA和工作記憶都呈現(xiàn)顯著相關(guān)性（r = 0.94冯遂，P<0.001，圖2A;r = 0.80谒获，P<0.001蛤肌，圖2c）。當(dāng)校正工作記憶影響究反，局部效應(yīng)值在解釋傳導(dǎo)速度時(shí)仍然顯著（r = 0.86寻定，P<0.001，圖2B）精耐。然而在考慮處理速度后狼速，局部FA和工作記憶的相關(guān)性不再顯著（r = 0.32，P=0.31卦停，圖2D）向胡，采用置換檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)相關(guān)系數(shù)的差別達(dá)到顯著性水平（P=0.05）。

在病人（圖2E-H）和正常人（圖2I-L）單獨(dú)分析時(shí)可以發(fā)現(xiàn)相似趨勢(shì)惊完。兩組DTI局部效應(yīng)值與FA處理速度顯著相關(guān)僵芹。即使校正了工作記憶，局部FA和處理速度的相關(guān)性與局部基于DTI的效應(yīng)值顯著相關(guān)（病人：r = 0.86小槐，P=0.001; 正常對(duì)照：r= 0.59拇派，P=0.005）。局部FA 和工作記憶的相關(guān)性與局部基于DTI的效應(yīng)值未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)（病人：r = 0.42凿跳，P=0.06件豌；正常對(duì)照：r = 0.31，P=0.21）控嗜。當(dāng)校正了處理速度后茧彤，這種差別變得更小，說明處理速度影響局部FA對(duì)工作記憶的作用疆栏。

圖2. 認(rèn)知-白質(zhì)連接 曾掂，全樣本（A-D），病人（E-H）壁顶，正常人（I-L）珠洗；圓圈表示和處理速度的相關(guān)性；三角形表示和工作記憶的相關(guān)性若专。每個(gè)樣本點(diǎn)代表一個(gè)纖維束许蓖。

處理速度對(duì)于局部FA和工作記憶相關(guān)性的間接效應(yīng)

在所有樣本中，處理速度對(duì)于局部白質(zhì)對(duì)工作記憶的間接影響在所有區(qū)域（除了皮質(zhì)脊髓束）均有發(fā)現(xiàn)。在病人和正常人中蛔糯，模式也類似拯腮。全樣本中，處理速度間接效應(yīng)的局部z值與FA的局部效應(yīng)值顯著相關(guān)（r =0.94蚁飒，圖3A）动壤。在病人和正常人中也分別顯著（P<0.01，圖3B和C）淮逻。

圖3. 19個(gè)區(qū)域處理速度對(duì)于局部FA和工作記憶相關(guān)性的間接效應(yīng)琼懊。橫軸為局部FA的效應(yīng)值，縱軸為局部白質(zhì)測(cè)量的間接效應(yīng)（z 值）

臨床相關(guān)

作者接下來考查了臨床指標(biāo)對(duì)全腦FA值的影響爬早，臨床指標(biāo)如BPRS（Brief Psychiatric Rating Scale哼丈，簡明精神病評(píng)定）分?jǐn)?shù)或其子分?jǐn)?shù)、發(fā)病年齡筛严、疾病的持續(xù)時(shí)間醉旦、服藥劑量、吸煙等均未發(fā)現(xiàn)與全腦FA值的顯著相關(guān)桨啃。

討論

這篇文章主要闡述了白質(zhì)對(duì)精神分裂認(rèn)知損傷的影響有3種方式车胡。首先，損傷的全腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)于處理速度和工作記憶有主要影響照瘾，這兩種損傷是精神分裂癥的主要認(rèn)知損傷匈棘。其次，全腦和局部白質(zhì)分析均發(fā)現(xiàn)析命，各向異性分?jǐn)?shù)對(duì)于工作記憶的影響被處理速度顯著調(diào)控主卫。最后，在各向異性分?jǐn)?shù)-處理速度-工作記憶通路鹃愤，白質(zhì)損傷區(qū)受處理速度的間接影響最大簇搅。

FA，處理速度和工作記憶的聯(lián)系以及與精神分裂的聯(lián)系是復(fù)雜的昼浦，很可能涉及腦成熟馍资，基因和環(huán)境病因筒主。白質(zhì)成熟是局部異時(shí)的关噪，例如，支持運(yùn)動(dòng)體感的白質(zhì)如皮層脊髓束在十歲前已經(jīng)發(fā)育成熟乌妙。相反使兔，支持高級(jí)認(rèn)知功能的白質(zhì)如胼胝體膝部在三四十歲時(shí)仍在發(fā)育。相關(guān)白質(zhì)的持續(xù)發(fā)育來源于支持高級(jí)認(rèn)知功能包括處理速度和工作記憶的需求藤韵，尤其從青春期到中青年虐沥。

精神分裂既屬于神經(jīng)發(fā)育又屬于神經(jīng)退行性疾病，通常在青春期晚期和成年初期顯現(xiàn)，可能導(dǎo)致不成熟的皮層老化和更短的壽命欲险。相關(guān)白質(zhì)的持續(xù)發(fā)育使得年輕人更容易受到精神分裂遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的影響镐依。反過來，可能影響白質(zhì)天试、處理速度和白質(zhì)槐壳、工作記憶及處理速度的局部聯(lián)系。相比病人喜每，這種聯(lián)系在正常人中更不穩(wěn)定务唐。精神分裂相關(guān)的疾病進(jìn)程對(duì)白質(zhì)、處理速度和工作記憶的影響更深刻可能加強(qiáng)他們的聯(lián)系带兜。

間接分析被用來研究白質(zhì)-處理速度-工作記憶通路強(qiáng)度枫笛，最易受精神分類傷害的白質(zhì)纖維束表現(xiàn)出了最強(qiáng)的間接效應(yīng)。這表明假設(shè)的白質(zhì)-處理速度-工作記憶通路伴隨著精神分裂白質(zhì)損傷具有神經(jīng)解剖特異性刚照。

總結(jié)

這篇文章的研究發(fā)現(xiàn)刑巧，精神分裂相關(guān)的白質(zhì)損傷是兩大核心認(rèn)知損傷（降低的信息處理速度和受損的工作記憶）的主要貢獻(xiàn)。精神分裂相關(guān)的白質(zhì)損傷效應(yīng)和認(rèn)知效應(yīng)之間的聯(lián)系即使在正常人中无畔，也是明顯的海诲，但潛在的神經(jīng)機(jī)制很可能是復(fù)雜的。作者希望這些研究可以提升關(guān)于白質(zhì)定向的藥物干預(yù)的研究興趣以提升精神分裂患者的認(rèn)知功能檩互。

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