Perturbed Biochemical Pathways and Associated Oxidative Stress Lead to Vascular Dysfunctionsin Diabetic Retinopathy.
生化途徑紊亂和相關(guān)的氧化應激冈在，導致糖尿病視網(wǎng)膜病變的血管功能障礙
影響因子：4.868
摘要：
糖尿病性視網(wǎng)膜惨直ぁ（DR）是伴隨高血糖狀態(tài)的血管損傷。視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)在維持視網(wǎng)膜完整性方面起著關(guān)鍵作用掖举，任何對視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的改變都會影響視網(wǎng)膜功能快骗。視力的先決條件是血視網(wǎng)膜屏障，在DR進展過程中最容易受到損害塔次。這是生物化學途徑受損的結(jié)果方篮，例如多元醇，晚期糖基化產(chǎn)物（AGE）俺叭，己糖胺恭取，蛋白激酶C（PKC）和組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）途徑受損泰偿。此外熄守，組蛋白修飾和改變的miRNA表達的作用也正在成為主要的貢獻者。表觀遺傳的變化在蛋白質(zhì)功能的改變與視網(wǎng)膜細胞氧化還原狀態(tài)之間建立了聯(lián)系耗跛，從而建立了代謝記憶的狀態(tài)裕照。盡管DR的病因是多種生化途徑，但視網(wǎng)膜的主要損害是由于氧化應激调塌，氧化應激是改變生化途徑的統(tǒng)一因素晋南。這項審查主要側(cè)重于DR中導致血管功能障礙的重要生化途徑，并討論了抗氧化劑作為合理的治療策略羔砾。
1.簡介
視網(wǎng)膜是眼睛的透明組織负间，具有復雜的神經(jīng)元排列，需要高度專門的循環(huán)來滿足其代謝要求以及神經(jīng)傳遞姜凄，光轉(zhuǎn)導以及代謝物政溃，生長因子和血管活性劑的復雜相互作用的功能。視網(wǎng)膜循環(huán)是具有復雜三維結(jié)構(gòu)的規(guī)則幾何排列的血管網(wǎng)态秧。它主要由兩個脈管系統(tǒng)提供：脈絡膜和視網(wǎng)膜血管董虱，血管內(nèi)襯的內(nèi)皮細胞整合了視網(wǎng)膜的正常生理功能[ 1]。視網(wǎng)膜中央動脈通過視神經(jīng)進入，以確保血液流動以及氣體和營養(yǎng)物的交換愤诱，而視網(wǎng)膜中央靜脈則參與清除從視網(wǎng)膜移走的廢物云头。視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的一項重要的正常生理功能是維持血液內(nèi)視網(wǎng)膜屏障（iBRB），該屏障可阻止大分子非特異性滲透進入視網(wǎng)膜神經(jīng)堆淫半，但有助于呼吸氣體溃槐，氨基酸，鹽科吭，糖和某些肽類的交換[ 2 ] 竿痰。
視網(wǎng)膜最敏感的部分是外部區(qū)域，占視網(wǎng)膜的三分之一砌溺，并且沒有血管影涉。血管的缺乏是對視覺功能的一種特殊適應，但是在維持持續(xù)的能量需求方面提出了巨大的挑戰(zhàn)[ 1]规伐。視網(wǎng)膜色素細胞緊密連接之間形成的外血視網(wǎng)膜屏障可維持視網(wǎng)膜無血管區(qū)域和神經(jīng)傳遞間隙的離子濃度蟹倾∧刖郑或者罚攀，脈絡膜血管維持感光細胞的代謝需要。因此赌朋，這些高效血液視網(wǎng)膜屏障作為主要解剖學適應培慌，要求苛刻的視網(wǎng)膜代謝需求的程度豁陆，而不損害其導電外微環(huán)境的[ 1，2]吵护。這種復雜的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)對各種系統(tǒng)性疾病敏感盒音，其中糖尿病是最常見的，可能是經(jīng)過充分研究的代謝損傷馅而，會對視網(wǎng)膜血管產(chǎn)生深遠影響祥诽。視網(wǎng)膜血管功能障礙糖尿病發(fā)病后不久開始，并通過血液視網(wǎng)膜屏障可以是在血管損傷的糖尿病性視網(wǎng)膜病變[發(fā)生和發(fā)展的一個重要因素瓮恭，其特征在于受損的微脈管和運輸3雄坪，4 ]。關(guān)于糖尿病的各種研究得出結(jié)論屯蹦，增加的血流量和受損的自動調(diào)節(jié)是糖尿病性視網(wǎng)膜病的關(guān)鍵特征[ 5 ]维哈。
2.糖尿病性視網(wǎng)膜病
糖尿病性視網(wǎng)膜病是全球范圍內(nèi)視力障礙和發(fā)病的主要原因之一[ 6 ]。1型和2型糖尿病會損害視網(wǎng)膜血管登澜，可能導致微脈管系統(tǒng)并發(fā)癥阔挠。但是，1型患者的DR發(fā)生率高于2型糖尿病[ 7 ]帖渠。在全世界估計的4.68億糖尿病患者中[ 8 ]谒亦，大約9000萬人患有某種形式的糖尿病性視網(wǎng)膜病[ 7 ]。
根據(jù)存在的眼科變化和視網(wǎng)膜新生血管形成的表現(xiàn)，DR可分為非增殖性DR（NPDR）和增殖性DR（PDR）階段[ 9 ]份招。在NPDR階段切揭，建議1型糖尿病的性別，發(fā)病和持續(xù)時間以及HbA1c水平是NPDR發(fā)展的關(guān)鍵指標[ 10 ]锁摔。糖尿病性黃斑病變伴隨NPDR分期廓旬，被認為是視力喪失的主要原因。NPDR階段主要是由于血糖過高導致毛細血管壁變?nèi)鯇е挛用}瘤谐腰。隨后血管破裂孕豹，導致脂肪沉積和脂質(zhì)副產(chǎn)物積聚[ 11]。隨之而來的是十气，在神經(jīng)纖維層中觀察到阻塞励背，從而導致了白色蓬松的斑點，稱為棉絨斑點砸西。NPDR階段的范圍為中叶眉，中，重度芹枷，其中微動脈瘤繼之以靜脈串珠衅疙，棉絮斑以及嚴重的微血管并發(fā)癥[ 12 ]。
NPDR隨后是視網(wǎng)膜組織的增殖狀態(tài)鸳慈。PDR階段是由于NPDR階段阻塞引起的缺血性疾病的結(jié)果饱溢。視網(wǎng)膜組織較高的代謝需求引起了新血管形成的需要，這是由于血管生成信號的釋放所致走芋。視網(wǎng)膜脫離和這種新血管形成以及纖維血管組織增生是PDR分期的特征[ 13]绩郎。這些新形成的血管滲漏，易碎且方向錯誤绿聘，隨著年齡的增長嗽上，玻璃體液的萎縮會使其破裂并導致突然的視力喪失。如果產(chǎn)生更大的力熄攘，則可能導致牽引性視網(wǎng)膜脫離。盡管在PDR階段存在嚴重的并發(fā)癥彼念，但黃斑水腫是視力喪失的主要原因挪圾。無論DR的這些不同階段如何，導致糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的主要進行性改變在導致氧化/硝化應激的微血管和生化并發(fā)癥方面仍是推測性的逐沙。
3.微血管并發(fā)癥
微循環(huán)涉及營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)移和廢物的清除哲思，并調(diào)節(jié)眼睛波動的靜水壓力。通常吩案，基本的代謝和肌源性自動調(diào)節(jié)機制可確保這些微循環(huán)功能取得令人滿意的進展[ 14 ]棚赔。微血管內(nèi)皮細胞被認為是高血糖損害的靶標，因為當葡萄糖濃度高時它們不能降低葡萄糖轉(zhuǎn)運速率，從而刺激細胞內(nèi)高血糖癥靠益。人們認為這是微血管內(nèi)皮損傷丧肴，一氧化氮可及性降低，通透性增加胧后，白細胞附著增加和促凝作用的關(guān)鍵事件[ 14 ]芋浮。
在對高蔗糖（HSu-）處理的大鼠的最新研究之一中，觀察到內(nèi)部視網(wǎng)膜層厚度的減少壳快。然而纸巷，在用HSu治療的動物的視網(wǎng)膜中未發(fā)現(xiàn)凋亡細胞或視網(wǎng)膜神經(jīng)標記。同樣眶痰，在血視網(wǎng)膜屏障以及緊密連接蛋白的通透性上沒有發(fā)現(xiàn)進展瘤旨。同樣，這些參數(shù)在視網(wǎng)膜中保持不變竖伯，無論視網(wǎng)膜小神經(jīng)膠質(zhì)細胞數(shù)量的增加如何裆站。因此，糖尿病前嚙齒動物證明視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)受內(nèi)層減少的影響黔夭，而沒有血管和炎性變化[ 15]宏胯。因此，不明顯的輔助改變可能被認為是DR發(fā)展中的早期不安定影響本姥，在此階段可以通過預防策略將其逆轉(zhuǎn)肩袍，然后再對視網(wǎng)膜造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。從糖尿病到糖尿病性視網(wǎng)膜病變的進展是血液動力學或血管幾何結(jié)構(gòu)變化的基礎(chǔ)[ 16 ]婚惫。血流動力學因素（如灌注壓力氛赐，血管阻力，血液粘度和血管幾何形狀）會影響流向視網(wǎng)膜的血液循環(huán)先舷。不管這一事實艰管，參與血液動力學修改組件沒有完全闡明[ 14，16 ]蒋川。
在較早的研究中牲芋，進行了一項分析以評估所評估的血液動力學指標與DR進展之間的關(guān)系。在三年的時間里研究了眼底圖像上的血管分叉以及諸如淋巴結(jié)壓力捺球，體積血流量缸浦，壁切應力，血流速度和雷諾數(shù)等因素[ 17 ]氮兵。分析顯示血液動力學參數(shù)的重大變化與血管幾何結(jié)構(gòu)的可感知變化有關(guān)裂逐，尤其是在靜脈網(wǎng)絡中，這些變化被明確指出是在DR發(fā)病前三年[ 17]泣栈。]卜高。因此弥姻，這些發(fā)現(xiàn)完全暗示了微脈管系統(tǒng)及其幾何形狀在DR的發(fā)展中的作用，但是該領(lǐng)域的進一步研究尚待充分闡明血管生物學在DR的發(fā)展中的作用掺涛。
然而庭敦，血管的改變被認為是DR發(fā)生和發(fā)展的主要原因，包括血流量改變鸽照，血脂異常螺捐，基底膜增厚，周細胞喪失矮燎，血小板聚集以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞損害[ 18 ]定血。已經(jīng)提出這些變化是細胞正常功能所需的生化機制改變/破壞的結(jié)果。視網(wǎng)膜細胞中的高血糖癥的統(tǒng)一機制和誘導的氧化應激已經(jīng)被視為已被證明與血管損傷[互連在各種生化途徑引起改變（S）的關(guān)鍵選手之一19诞外，20]澜沟。此外，最終導致與視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)相關(guān)的細胞凋亡的應激條件增加是這些途徑的主要作用峡谊。提出參與該DR基數(shù)生物化學途徑包括增加多元醇通路[通量21茫虽，22 ]，晚期糖基化終產(chǎn)物/糖化終產(chǎn)物（AGE / RAGE）途徑[受體10既们，23 ]濒析，己糖胺途徑[ 24 ]，PKC激活[ 25 ]啥纸，組織（腎素-血管緊張素系統(tǒng)）RAS [ 26]]和組蛋白修飾号杏，這些已成為DR發(fā)展中的關(guān)鍵事件。這些代謝異常的整體效果推測導致（活性氧）ROS和（反應硝化物種）RNS生產(chǎn)的增加和相關(guān)的氧化和硝化損傷[ 20斯棒，27 ]盾致，其是誘導血管功能障礙和相關(guān)損傷的關(guān)鍵介質(zhì)到視網(wǎng)膜循環(huán)（圖1）。
4.多元醇通路中的通量增加
雖然多元醇通路是未成年人糖代謝途徑庭惜，它被認為是視網(wǎng)膜病變起到了舉足輕重的作用[ 21，28]穗酥。該途徑的第一步和限速步驟是使用NADPH作為輔因子护赊，將過量的葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨糖醇，輔酶是醛糖還原酶催化的反應迷扇。然后通過涉及山梨糖醇脫氫酶的緩慢反應將形成的山梨糖醇轉(zhuǎn)化為果糖[ 22 ]百揭。同樣，醛糖還原酶基因（C106T）多態(tài)性的存在與1型糖尿豺严（DM）個體對視網(wǎng)膜病變的敏感性增加有關(guān)[ 29。]课锌。已經(jīng)進行了許多研究來確定增加的多元醇生產(chǎn)在DR中的作用厨内。在一項研究中祈秕，大鼠和人的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞均顯示出醛糖還原酶免疫反應性增加。此外雏胃，在器官培養(yǎng)中暴露于高葡萄糖的大鼠和人的視網(wǎng)膜增加了山梨糖醇的產(chǎn)生请毛，證實了過量的醛糖還原酶活性是DR發(fā)展的機制之一[ 30 ]。Dagher等瞭亮。[ 30已有研究表明方仿，多元醇途徑介導神經(jīng)元凋亡的增加和GFAP-（膠質(zhì)纖維酸性蛋白）免疫染色的星形膠質(zhì)細胞的衰減以及山梨糖醇和果糖水平的增加。事實上统翩，這是由于山梨糖醇的nonpermeability其結(jié)果滲透壓損害[ 21仙蚜，31 ]。此外厂汗，多元醇途徑產(chǎn)生的果糖會被磷酸化為3-磷酸果糖[ 32]委粉，其又分解為3-脫氧葡萄糖苷；這兩個分子都是強糖基化劑娶桦，可導致AGEs的形成贾节。另外，多元醇途徑通量的增加導致細胞NADPH的消耗衷畦，影響還原型谷胱甘肽和一氧化氮的產(chǎn)生栗涂，從而導致抗氧化劑失衡[ 33 ]。此外祈争，進一步提出多元醇途徑是葡萄糖毒性的唯一機制斤程，可引起神經(jīng)和血管異常[ 34]。]铛嘱。醛糖還原酶已被廣泛研究為DR的分子靶標暖释，靶向醛糖還原酶的抑制劑有望對DR有益。抑制劑如山梨醇和β-葡萄糖基甘油（BGG）已被證明可以耗盡山梨醇的積累并減少氧化應激[ 33 ]墨吓。各種計算機研究已經(jīng)確定了對ALR2（醛糖還原酶2）有效的2-苯并惡唑啉酮衍生物球匕，可以降低AGE和氧化應激[ 35 ]。另外帖烘，對人類醛縮酶還原酶的研究表明石杉堿甲亮曹，迷迭香酸和木犀草素78具有醛糖還原酶抑制潛能[ 36 ]，因此可能成為靶向治療的潛在分子秘症。
5.年齡/憤怒途徑
升高的葡萄糖和調(diào)節(jié)葡萄糖水平的途徑中的耦合擾動導致高級糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的形成照卦，該終末糖化終產(chǎn)物是由非酶糖基氧化和各種生物分子和糖代謝產(chǎn)物的糖基化形成的[ 37 ]。AGEs與其受體RAGE（晚期糖基化終末產(chǎn)物的受體）結(jié)合并觸發(fā)炎癥信號的級聯(lián)反應[ 38 ]乡摹。的AGE修飾血漿蛋白已還發(fā)現(xiàn)結(jié)合AGE受體上影響它們的功能[細胞如巨噬細胞役耕，血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞37，38]聪廉。AGEs由于其低效率的腎臟清除而在循環(huán)中積累瞬痘。此外故慈，外源性AGEs或飲食性AGEs也已顯示是其在糖尿病患者中蓄積的原因[ 39 ]，并被認為是通過改變線粒體的蛋白質(zhì)框全，酶和遺傳物質(zhì)來誘導ROS形成的關(guān)鍵參與者察绷。通過糖化[ 40 ]。它們的積累增加了血管的增厚和血小板的聚集津辩，導致了局部缺血拆撼，這也是導致生長因子和新生血管形成的原因[ 41 ]。視網(wǎng)膜中AGEs的細胞內(nèi)和細胞外形成均參與破壞作用喘沿，因為蛋白質(zhì)化學的改變扭曲了它們的結(jié)構(gòu)[ 39]]闸度。另外，氧化應激也顯示出加速了AGEs的形成摹恨。盡管人體可以通過泛素化和自噬來自給自足地降解AGEs筋岛，但過量的形成或攝入會導致其積累[ 37 ]。另外晒哄，由于線粒體遺傳物質(zhì)的糖基化導致“代謝性記憶”（在DR中觀察到的一種嚴重狀況）睁宰，AGEs也可導致線粒體酶的永久性功能障礙[ 42 ]。這是一種無反應的狀態(tài)寝凌，即使控制血糖也無法預防DR的并發(fā)癥柒傻。除此之外，細胞外基質(zhì)的成分還受到AGE前體的修飾较木。
已證實AGEs通過ROS產(chǎn)生來上調(diào)視網(wǎng)膜周細胞中RAGE的表達[ 43 ]红符，這是糖尿病性視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)中最早的已知改變[ 44 ]。AGE-RAGE相互作用是通過活化有絲分裂原活化的蛋白激酶來導致NADPH介導的ROS產(chǎn)生的原因[ 38 ]伐债。這些相互作用還負責NF-易位κ B预侯，減少的Bcl-2 / Bax的，并增加了血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）峰锁，炎性細胞因子萎馅，和粘附分子的表達[之比45]，這與DR的發(fā)展相關(guān)虹蒋。在糖尿病期間糜芳，AGEs已顯示在視網(wǎng)膜周細胞中積累，從而降低了它們的存活率魄衅，血液視網(wǎng)膜屏障的破壞以及向糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)展[ 9 ]峭竣。在2型糖尿病動物模型中，即使主要的AGE前體甲基乙二醛也能介導氧化應激并削弱一氧化氮（NO-）介導的血管舒張并上調(diào)炎性標志物[ 46 ]晃虫。此外皆撩，在類似的研究中，甲基乙二醛還通過ER應激依賴性ROS產(chǎn)生哲银，線粒體膜電位損失和細胞內(nèi)鈣增加而降低了視網(wǎng)膜色素上皮細胞的活力[ 47]毅访。在最近的一項研究中沮榜，視網(wǎng)膜色素上皮細胞用天然的類黃酮（Chrysin）進行了處理盘榨，以通過靶向AGE-RAGE途徑發(fā)揮其針對糖尿病相關(guān)視力周期障礙的視網(wǎng)膜保護作用喻粹。已證明，Chrysin治療通過葡萄糖刺激的視網(wǎng)膜色素上皮細胞和糖尿病性眼中的AGE-RAGE激活來阻斷ER應激草巡，從而恢復了類視色素的視覺循環(huán)[ 48 ]守呜，突顯了AGE-RAGE通路在與視覺刺激相關(guān)的視覺循環(huán)受損中的重要性糖尿病性視網(wǎng)膜病變。
6.己糖胺途徑
DR發(fā)病機理中的另一個關(guān)鍵途徑是己糖胺途徑山憨，它本身是糖酵解的一個次要分支查乒，其中6磷酸果糖轉(zhuǎn)化為6磷酸葡萄糖胺，這是第一種限速酶谷氨酰胺催化的反應郁竟。 ：6-果糖磷酸酰胺基轉(zhuǎn)移酶（GFAT）[ 49 ]玛迄。慢性高血糖癥導致的增強的流入通過己糖胺途徑，其導致視網(wǎng)膜細胞[擾動50棚亩，51]蓖议。在此途徑中，葡萄糖代謝為UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（UDPGlcNAc）[ 19]讥蟆。然后勒虾，通過添加來自UDP-GlcNAc的氨基糖N-乙酰基葡糖胺（O-GlcNAc）瘸彤，類似于對ser / thr殘基的磷酸化修飾修然，特定的O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）可以修飾各種細胞質(zhì)和核蛋白。胰腺β細胞表達大量的O-連接的β -N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶（OGT）和O-GlcNAcase（OGA）质况，這表明O-GlcNAc在正常葡萄糖條件下對胰腺β細胞功能和存活的重要性[ 52] ]愕宋。此外，高血糖介導的增強的O-GlcNAc修飾有助于增加β細胞死亡[ 53]结榄。這種不平衡的O型GlcNAc修飾已在有關(guān)DR微血管并發(fā)癥的病因?qū)W中贝，因為它調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管細胞[命運54，55 ]潭陪。此外雄妥，已經(jīng)觀察到在視網(wǎng)膜神經(jīng)元細胞中，這種修飾改變了胰島素/ Akt途徑的神經(jīng)保護作用[ 56 ]依溯。
二磷酸核苷激酶（NDPK）是其對細胞提供的三磷酸核苷老厌，從而在介導基本細胞過程[關(guān)鍵作用酶57- 59 ]。NDPK是組氨酸蛋白激酶黎炉，其將磷酸基團從磷酸組氨酸活性位點轉(zhuǎn)移至靶蛋白的組氨酸殘基枝秤。這些組氨酸激酶通過調(diào)節(jié)細胞中NTP的水平來維持細胞的代謝狀態(tài)[ 57 ]。該酶的B亞型NDPK-B已顯示出可磷酸化G蛋白慷嗜，鉀通道（K Ca 3.1）和鈣通道（TRPV5）的β亞基淀弹，從而調(diào)節(jié)其功能[ 60]丹壕。此外，NDPK-B已被證明可調(diào)節(jié)血管完整性[ 61 ]薇溃。NDPK缺乏癥已被證明與DR相似菌赖，可模仿血管退化。轉(zhuǎn)錄因子FoxO1的O-GlcNAcylation上調(diào)了Ang 2（血管生成素2）沐序，Ang 2（血管生成素）是血管退化的始端琉用，這表明六胺途徑是導致各種蛋白質(zhì)O-GlcNAcylation的分子，是分子信號變化的主要元兇與微脈管系統(tǒng)有關(guān)[ 62 ]策幼。證實類似事實的另一項研究表明邑时，NDPK-B缺乏癥通過上調(diào)小鼠視網(wǎng)膜中的血管內(nèi)皮生成素2引起糖尿病樣血管病理的作用[ 49]]。高血糖會增加DR中視網(wǎng)膜蛋白的O-GlcNAcy跆亟悖化晶丘。NF-的p65亞基的O型GlcNAc糖基κ在鏈脲霉素誘導的小鼠DR B已經(jīng)被證明是負責NF-的高血糖誘導的活化κ B和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡[ 51 ]，進一步連接不平衡的O的參與-GlcNAc修飾可改善DR微血管并發(fā)癥的病因唐含。
7. PKC途徑
二跚掣。基甘油和PKC也之間通過高血糖DR [改變了關(guān)鍵角色63，64 ]觉壶。主要在生物系統(tǒng)中報道了PKC的三種同工型脑题。即，常規(guī)的PKC同工型（PKC- α铜靶，β1叔遂，β2和γ）被磷脂酰絲氨酸，鈣和DAG或佛波醇酯活化争剿。新型PKC（PKC- δ已艰，-θ，-η和-ε）由磷脂酰絲氨酸蚕苇，DAG或PMA（佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯）和非典型PKC（PKC- ζ和-ι / λ）激活哩掺。）不會被鈣，DAG或PMA激活[65 ]涩笤。在視網(wǎng)膜嚼吞，高血糖癥持續(xù)升高甘油二酯（DAG），并激活下游蛋白激酶C蹬碧，顯然與相關(guān)的微血管改變[互連PKC 21舱禽，66，67 ]恩沽。PKC的β和δ亞型主要被激活誊稚，但在視網(wǎng)膜中也發(fā)現(xiàn)其他亞型的增加[ 68 ]。高血糖癥通過AGE-RAGE途徑[ 69 ]和多元醇途徑[ 70 ] 間接激活PKC亞型。]通過增加ROS里伯。所述DAG-PKC信號轉(zhuǎn)導途徑通過滲透性的調(diào)節(jié)城瞎，收縮性，細胞外基質(zhì)（ECM）疾瓮，細胞生長脖镀，血管生成，細胞因子的動作爷贫，和白細胞粘連认然，見于糖尿病被改變過程[在血管細胞中的角色71，72 ]漫萄。大量研究表明，PKC激活在減少視網(wǎng)膜血流中發(fā)揮了作用盈匾。專注于PKC激動劑和拮抗劑的研究分別揭示了視網(wǎng)膜血流減少或增加腾务。將佛波酯（一種PKC的激動劑）引入視網(wǎng)膜會降低視網(wǎng)膜血流量，而這種血流量的減少已被PKC抑制劑解決[ 67 ]削饵。
在許多靶標中岩瘦，PKC引起血管收縮和視網(wǎng)膜血流減少的合理機制是有效血管收縮劑內(nèi)皮素A（ET-A）的表達增加[ 73 ]。它的表達已顯示在糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜中增加窿撬，而玻璃體內(nèi)注射內(nèi)皮素-A（ET-A）受體拮抗劑可防止視網(wǎng)膜血流減少[ 73 ]启昧。這個下降視網(wǎng)膜血流導致缺氧條件下，這又是VEGF的穩(wěn)健誘導劈伴，導致滲透率增加和微動脈瘤[ 74密末，75 ]。δ PKC和p38的同工型α絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）活化增加Src同源的表達2磷酸酶-1（SHP-1）結(jié)構(gòu)域的跛璧，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶严里，其去磷酸化的PDGF β受體和誘導周細胞凋亡[ 38，76 ]追城。以前的研究表明刹碾，抗肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）藥物利魯唑可減輕氧引起的視網(wǎng)膜病變（DR的替代模型）的病理變化[ 77 ]。最近座柱，在體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜周細胞以及糖尿病大鼠靶向PKC的類似研究β顯示抗ALS藥物利魯唑衰減單核細胞趨蛋白（MCP1）迷帜，DR期間在玻璃體液和血清升高的細胞因子[ 78]很可能是通過防止PKC的異常激活來實現(xiàn)的。
8.腎素-血管緊張素系統(tǒng)
DR的標志性特征和早期事件之一是血視網(wǎng)膜屏障（BRB）的破壞色洞，而這種破壞的可能原因之一是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS-）介導的血管通透性改變[ 79 ]戏锹。組織RAS是旁分泌系統(tǒng)，是眼锋玲，腦景用，血管，腎上腺，睪丸和腎臟等眾多器官的特性，局部產(chǎn)生血管緊張素（Ang）[ 80 ]烧栋。該系統(tǒng)涉及結(jié)合其受體的腎上腺素浮毯，稱為腎上腺素受體（P）RR，已與DR的發(fā)病機制有關(guān)[ 81 ]舀瓢，并通過ERK1 / 2誘導VEGF的產(chǎn)生，這種信號級聯(lián)稱為受體相關(guān)腎素原系統(tǒng)（RAPS）[ 82耗美，83]被認為是造成視網(wǎng)膜血流屏障功能障礙的原因京髓。上PDR患者的研究顯示（P）RR的水平要高他們的玻璃體液樣品中比在非糖尿病對照眼，加強（P）RR的在DR的意義[ 84商架，85 ]堰怨。此外，也已經(jīng)在人類PDR纖維血管組織蛇摸，正常眼組織和各種人視網(wǎng)膜細胞系备图，包括視網(wǎng)膜色素上皮細胞[檢測（P）RR和其它RAS系統(tǒng)組件84，86 ]赶袄，而玻璃體腎素原和血管緊張素2個水平已經(jīng)報道了在PDR眼睛[增加84揽涮，87 ]。
在PDR患者的玻璃體液中饿肺，血管活性和血管生成劑Ang 2以及促血管生成的血管內(nèi)皮生長因子VEGF升高[ 88 ]蒋困。此外，VEGF和VEGFR-2基因表達的增加以及眼部活動性腎素的升高表明組織RAS和VEGF相互作用敬辣，其中觀察到內(nèi)皮細胞增殖是激活的組織RAS系統(tǒng)的結(jié)果[ 89]]雪标，因此在DR進展中將組織RAS系統(tǒng)和VEGF相關(guān)聯(lián)。此外购岗，顯示ATP6AP2或腎上腺素受體（P）RR與PDH（丙酮酸脫氫酶）復合物的PDHB亞基相互作用并共定位汰聋。觀察到PDH活性由于ATP6AP2敲低而被下調(diào)，并且其導致視網(wǎng)膜色素上皮細胞中葡萄糖誘導的ROS生成的抑制喊积。因此烹困，由于ATP6AP2在RAPS激活和線粒體ROS產(chǎn)生中的作用，因此被認為具有致病性[ 86 ]乾吻。因此髓梅，（P）RR和RAS系統(tǒng)其他參與者的阻滯可能會抑制一系列對于DR代表的血管異常至關(guān)重要的事件。
9.代謝記憶和表觀遺傳修飾
大量研究表明绎签，表觀遺傳修飾是DR發(fā)展的重要因素[ 90 – 92 ]枯饿。高血糖的持續(xù)時間決定了改善的血糖控制在DR中是否有效[ 85 ]，暗示高血糖暴露會導致代謝記憶現(xiàn)象诡必，并可能歸因于表觀遺傳學[ 91 ]奢方。先前搔扁，解剖學觀察到DR毛細血管逐漸減少，提示“視網(wǎng)膜病變既不會在高血糖癥發(fā)作后立即出現(xiàn)蟋字，也不會在糾正高血糖癥后立即停止” [ 90 ]稿蹲。
如各種研究所示，最原始的表觀遺傳修飾是DNA甲基化鹊奖，其與DR進展相關(guān)苛聘。DNA甲基化是一種現(xiàn)象，其中甲基從S-腺苷甲硫氨酸（SAM）轉(zhuǎn)移到DNA分子忠聚，這是一種通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化的反應设哗。與沒有DR的患者相比，DR患者顯示出明顯更高的DNA甲基化水平[ 92 ]两蟀，這表明較高的DNA甲基化是DR發(fā)展的關(guān)鍵因素网梢。此外，研究還顯示垫竞，這些DR患者的DNA甲基化水平保持恒定澎粟，表明這種表觀遺傳修飾僅發(fā)生在疾病的早期。另一項針對DR患者的研究發(fā)現(xiàn)甲基化的CpG位點發(fā)生了改變欢瞪，進一步突顯了表觀遺傳學在DR中的作用[93 ]。使用動物模型的研究也加強了這種數(shù)據(jù)徐裸，在高血糖條件下可以看到修飾的甲基化模式[ 94 ]遣鼓。另一項研究揭示了基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）基因的甲基化和激活，該基因與DR [ 95 ] 有關(guān)重贺，DR 在促進視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞凋亡中起著重要作用骑祟。此外，MMP-9的轉(zhuǎn)錄受核因子κB（NF- κB）其激活是通過其p65亞基的乙跗希化來調(diào)節(jié)的次企。組蛋白脫乙酰基酶在p65的乙跚逼裕化-脫乙醺卓茫基中起重要作用。在糖尿病小鼠中谭期，發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙醵碌冢基酶活性降低，p65乙跛沓觯化升高踏志，導致MMP-9表達增加[ 96 ]。
另一個表觀遺傳學改變胀瞪，即組蛋白修飾针余，也是DR病理生理學的關(guān)鍵因素[ 97 ]。在鏈脲佐菌素（STZ-）誘導的糖尿病模型中，視網(wǎng)膜血管內(nèi)細胞中HDAC1 / 2/8（組蛋白脫乙踉惭悖基酶）的轉(zhuǎn)錄活性升高忍级，而HAT（組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶）的活性和乙趺化組蛋白H3的表達均降低颤练。此外，在大鼠的血糖恢復到正常水平后驱负，發(fā)現(xiàn)這些變化是不可逆的嗦玖，表明DR的發(fā)展與組蛋白的修飾有關(guān)，并且可能參與了“代謝記憶”現(xiàn)象的形成跃脊。
幾項研究暗示由于表觀遺傳修飾而引起的線粒體改變是誘導DR代謝記憶的關(guān)鍵過程的主要作用宇挫。在DR期間，線粒體的穩(wěn)態(tài)和動力學發(fā)生改變酪术，從而形成惡性循環(huán)器瘪，其中線粒體酶的改變誘導了超氧化物的形成，進而改變了細胞器的生理狀態(tài)绘雁。由于線粒體DNA（mtDNA）與電子傳輸鏈（ETC）緊密接近且缺乏組蛋白橡疼，線粒體的敏感性得到了贊揚。糖尿病視網(wǎng)膜中8-OHdG的增加證實了線粒體的敏感性[ 94 ]庐舟。此外欣除，修復途徑的功能障礙使線粒體損傷更加復雜[ 98]。mtDNA復制在糖尿病視網(wǎng)膜中對mtDNA的損傷中也起著重要作用挪略，并且這些都在超氧化物的控制下历帚，眾所周知，超氧化物在高血糖條件下會發(fā)生改變杠娱。因此挽牢，調(diào)節(jié)mtDNA復制/修復機制具有預防線粒體功能障礙和糖尿病性視網(wǎng)膜病發(fā)展的潛力[ 99 ]。
已經(jīng)廣泛研究了調(diào)節(jié)細胞氧化還原狀態(tài)的分子的組蛋白修飾摊求，其中線粒體超氧化物歧化酶SOD2耗竭和抑制Nrf2（影響抗氧化劑的轉(zhuǎn)錄因子Nrf2（核因子-（類胡蘿卜素衍生的2-）禽拔，如2））具有被觀察到。在氧化應激狀態(tài)下睹簇，Nrf2易位至細胞核奏赘，并與抗氧化反應元件（ARE）結(jié)合。Keap1是Nrf2的抑制劑太惠，可將其束縛在細胞質(zhì)中磨淌，并通過cullin-3依賴性降解導致蛋白酶體降解[ 100 ]。Mishra等凿渊。[ 101]已經(jīng)觀察到高血糖癥增加了Keap1啟動子上的轉(zhuǎn)錄因子Sp1的結(jié)合梁只，并豐富了H3K4me1和激活的SetD7（甲基轉(zhuǎn)移酶）缚柳。這導致Nrf2結(jié)合在抗氧化劑反應元件（ARE）上，導致細胞中的氧化應激搪锣。在較早的研究中秋忙，已證明體內(nèi) MnSOD（錳超氧化物歧化酶）和Sod2活性的缺失會增加線粒體的氧化損傷并改變線粒體功能[ 102 ]。在另一項研究中构舟，鏈脲佐菌素（STZ-）誘導的糖尿病大鼠在視網(wǎng)膜Sod2的啟動子和增強子處顯示H4K20me3灰追，乙酰基H3K9和NF- κBp65升高狗超。即使逆轉(zhuǎn)高血糖也未能阻止H4K20me3弹澎，乙酰基H3K9和NF-Sod2的κB p65努咐。因此苦蒿，在Sod2處增加H4K20me3有助于其下調(diào)，并導致DR和代謝記憶現(xiàn)象的發(fā)展[ 103 ]渗稍。
線粒體生物發(fā)生失調(diào)也有助于代謝記憶現(xiàn)象佩迟。核線粒體轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）向線粒體的易位對于線粒體的轉(zhuǎn)錄和復制至關(guān)重要，因此可以嚴格控制細胞器的生物發(fā)生[ 104 ]竿屹。較早的一項研究糖尿病對視網(wǎng)膜核線粒體通訊的影響的研究發(fā)現(xiàn)报强，視網(wǎng)膜線粒體的生物發(fā)生受超氧自由基的控制，并且在糖尿病中會衰弱拱燃，這可能是由于TFAM向線粒體的轉(zhuǎn)運減少所致躺涝。因此，通過藥物或分子手段調(diào)節(jié)生物發(fā)生可能提供潛在的手段來阻止糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)展/進展[105 ]扼雏。此外，與硫辛酸補充沿著良好的血糖控制已經(jīng)顯示出延緩的線粒體功能的主要作用DR表示的進展疾病[進展105夯膀，106 ]诗充。
10. miRNA的作用
MicroRNA（miRNA）是一類19到25個核苷酸的堿基，是非編碼RNA诱建，它們通過在靶標mRNA中與它們的部分互補序列退火從而調(diào)節(jié)mRNA的翻譯抑制或降解蝴蜓，從而在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)基因表達，從而耗盡蛋白質(zhì)表達[ 107 ]俺猿。miRNA已參與DR發(fā)展相關(guān)基因的調(diào)控茎匠，從而在DR的表觀遺傳學改變中發(fā)揮作用[ 108 ]⊙号郏總共11個miRNA（miR-182诵冒，miR-96，miR-183谊惭，miR-211汽馋，miR-204侮东，miR-124，miR-135b豹芯，miR-592悄雅，miR-190b，miR-363和miR-29c ）在DM大鼠的視網(wǎng)膜中表達增加铁蹈，而6種miRNA（miR-10b宽闲，miR-10a，miR-219-2-3p握牧，miR-144容诬，miR-338和miR-199a-3p）的表達被發(fā)現(xiàn)減少[109 ]。此外我碟，在培養(yǎng)的人內(nèi)皮細胞中觀察到放案，miR-23b-3p通過依賴SIRT1的信號通路調(diào)節(jié)高糖誘導的細胞代謝記憶[ 110 ]，而在糖尿病大鼠模型中矫俺，發(fā)現(xiàn)miR-126發(fā)揮作用在DR [的發(fā)病機理中具有潛在作用111吱殉，112 ]。另外厘托，miRNA也參與調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜新血管形成[ 112 ]友雳。
11.亞硝化應激/氧化應激與炎癥的相互作用
DR中可能通過高血糖狀況改變的生化機制最終最終導致影響視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)的細胞應激。這些生化途徑的通量增加铅匹，以及參與維持代謝能量穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)的改變押赊，都可以誘發(fā)這種應激狀態(tài)[ 96 ]。另外包斑，線粒體復合物是主要的受害者流礁，原因是反應性氧化種[ 96 ]和硝化種[ 113 ]增加。
11.1罗丰。亞硝化應激
亞硝酸鹽（NO）引起超氧化物的反應神帅，引起硝化應激，這會產(chǎn)生過亞硝酸鹽萌抵，并在糖尿病患者中陷入困境找御。硝化應激的增加可能是由蛋白質(zhì)硝化作用引起的，并破壞了膜蛋白和脂肪酸绍填，從而促進了細胞信號轉(zhuǎn)導的改變和炎癥反應的上調(diào)霎桅，并啟動了凋亡途徑。高血糖發(fā)作與硝化應激反應增加有關(guān)讨永，這可以觸發(fā)糖尿病并發(fā)癥的進展[ 113 ]滔驶。
線粒體還可以用于創(chuàng)建RNS和ROS。NOS存在三種亞型（內(nèi)皮型（eNOS）住闯，神經(jīng)元型（nNOS）和誘導型（iNOS））瓜浸，它們催化L-精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣习彼岷蚇O澳淑。此反應還需要黃素腺嘌呤二核苷酸，黃素單核苷酸插佛，四氫生物蝶呤（BH4）杠巡，血紅素和鈣調(diào)蛋白」涂埽考慮到NOS可能會變得不偶聯(lián)并生成超氧化物而不是NO氢拥，這些輔助因子至關(guān)重要（例如，當BH4水平受到限制時）锨侯。另一個可能的理由是嫩海，在高氧化應激狀態(tài)下，NO和超氧化物共同產(chǎn)生ONOO-囚痴，這是一種特殊的受體物質(zhì)叁怪，可用于硝化酪氨酸殘基，從而增強氧化損傷[ 113]]深滚。RNS的積累改變了細胞的穩(wěn)態(tài)奕谭，導致亞硝化應激，這是糖尿病視網(wǎng)膜應激狀態(tài)的主要現(xiàn)象痴荐，目前正在成為DR研究的新見識[ 113 ]血柳。NO是一種可以通過亞硝化作用改變蛋白質(zhì)的多功能分子，主要在DR進展過程中以反應形式存在生兆。此外难捌，在糖尿病視網(wǎng)膜的免疫反應實驗中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸黃遞質(zhì)酶（NADPH-d）（一種產(chǎn)生NO的神經(jīng)元的特異性標記）被證明是陽性的鸦难，提示NO在DR的發(fā)展中發(fā)揮了作用[ 114 ]根吁。
亞硝化脅迫的增強已被證明是使PDR發(fā)病機理惡化的關(guān)鍵因素[ 115 ]。此外合蔽，還顯示LPO（過氧化脂質(zhì)）婴栽，NO和GSH（谷胱甘肽）水平與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴重程度顯著相關(guān)[ 116 ]。與正常血糖的成年和成年嚙齒類動物視網(wǎng)膜相比辈末，糖尿病嚙齒動物的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中氧化/硝化壓力標記物（例如4-羥基壬烯醛和硝基酪氨酸）的增加更為明顯[ 117 ]。
在類似的研究中映皆，一項研究表明挤聘，糖尿病的發(fā)作導致視網(wǎng)膜中硝酸鹽蛋白的增加[ 114 ]。此外捅彻，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中感光層组去，神經(jīng)節(jié)細胞層，內(nèi)核層和某些穆勒細胞過程中的硝基酪氨酸免疫標記指出了亞硝化應激在DR中的作用[ 114 ]步淹。同時从隆，最近的臨床前和臨床研究表明诚撵，有大量因素影響NO在DR的發(fā)病機理中的作用，并指出了針對治療方法的進一步研究[ 118 ]键闺。另一個發(fā)現(xiàn)表明寿烟，氨基胍治療會阻礙毛細血管細胞的死亡和糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)展[ 119，120 ]辛燥。此外筛武，還發(fā)現(xiàn)減少由高血糖引起的NO的增加及其后遺癥增加了一種可能性，即（RNS）在視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機理中起主要作用挎塌。在任何情況下徘六，目前都無法推斷出氨基胍僅通過阻礙NO生成來抑制視網(wǎng)膜病變。因此榴都，明確抑制NO干預程序的方法對于絕對評估NO在DR發(fā)生中的作用非常重要[ 121 ]待锈。
盡管有關(guān)于臨床可行性的爭論，但仍建議將苯磺酸硅酸鈣（2,5-二羥基苯磺酸鈣（CaD））作為一種血管保護劑嘴高，被推薦作為糖尿病性視網(wǎng)膜病變和其他血管疾病的選擇性治療方法竿音。一些臨床初步研究并未報告CaD治療的任何有益影響，尤其是在糖尿病性視網(wǎng)膜病后期的患者中阳惹。盡管如此谍失，一些不同的臨床試驗表明口服治療后視力增強。糖尿病從根本上增加了神經(jīng)節(jié)細胞層中視網(wǎng)膜的酪氨酸硝化作用莹汤，而用CaD進行治療則減弱了糖尿病引發(fā)的酪氨酸硝化作用的這種增加[ 122 ]快鱼。
11.2。氧化應激
除了硝化應激纲岭，由于氧化應激導致的正常生理變化也是DR病理生理學的主要懷疑因素[ 123 ]抹竹。氧化劑和抗氧化劑的平衡是基本細胞過程的介體，包括維持血管系統(tǒng)[ 124 ]止潮，如果該過程受到破壞窃判，可能會導致威脅情況，具體取決于施加的壓力的嚴重程度及其清除系統(tǒng)的可用性[ 125 ]喇闸。不幸的是袄琳，ROS形成和清除系統(tǒng)的失衡在包括DR在內(nèi)的疾病的發(fā)病機理中發(fā)揮了作用，因為在糖尿病動物模型的視網(wǎng)膜中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氧化應激增加[ 126]燃乍。以及DR患者唆樊。此外，眼中ROS的積累被認為是DR進展中視網(wǎng)膜細胞刻蟹，神經(jīng)細胞和血管病變退化的觸發(fā)因素逗旁。在眼睛ROS的積累逐漸激活NF- κ B和MAPK級聯(lián)反應，結(jié)果在視網(wǎng)膜組織的炎癥舆瘪。因此片效，ROS和炎性細胞因子的相互作用一直是靶標的主要領(lǐng)域红伦，也是預防該病預后的平臺[ 9]。除炎癥外淀衣，神經(jīng)退行性變是氧化應激的另一個潛在靶標昙读。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGC）的退化與氧化應激和炎癥密切相關(guān)，其中小膠質(zhì)細胞的激活導致RGC的神經(jīng)毒性和細胞凋亡舌缤。已經(jīng)觀察到箕戳，高葡萄糖游離脂肪酸共同治療導致CD11b和離子化鈣結(jié)合銜接子1（Iba-1）的上調(diào)，這是小膠質(zhì)細胞的標志物国撵，證實了氧化性物質(zhì)是神經(jīng)變性的關(guān)鍵參與者陵吸，是通過炎癥反應介導的[ 127 ]。此外介牙，由于觀察到的ROS和NO水平以及IL- 1β和TNF - α降低壮虫，番紅花是藏紅花的生物活性成分，被證明是一種良好的治療劑环础。并通過激活PI-3 / Akt途徑具有神經(jīng)保護作用[ 127 ]囚似。血管損傷原因的另一種見識是誘導氧化應激和炎癥變化的神經(jīng)感光細胞。這些光感受器是糖尿病視網(wǎng)膜中超氧自由基的主要來源（也可以在其他地方糾正）线得，這是由于線粒體和NADPH氧化酶的共同作用饶唤。通過去除感光細胞未觀察到糖尿病誘導的促炎分子iNOS和ICAM-1的誘導，這進一步補充了這一事實[ 128 ]贯钩。
ROS誘導的線粒體酶的表觀遺傳變化形成了代謝記憶募狂，因此即使控制血糖水平也不會緩解DR的癥狀[ 98 ]。在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞中角雷，高血糖癥導致ROS的產(chǎn)生祸穷，減少的第III類組蛋白脫乙酰的水平和從NF-增加炎性反應κ B [ 129 ]。而且勺三，這種高葡萄糖介導的ROS產(chǎn)生和SIRT1被認為在介導視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的記憶現(xiàn)象中很重要[ 129 ]雷滚。
參與氧化應激的各種物種包括自由基分子（如超氧化物自由基，羥基自由基）吗坚，非自由基（如過氧化氫和臭氧）以及反應性脂質(zhì)（如酮胺和酮醛基）祈远。這些反應性物種可以由內(nèi)源性因素產(chǎn)生，包括線粒體的電子傳輸鏈或多形核細胞[ 130 ]商源。紫外線和紅外輻射等外在因素也有助于自由基的形成绊含。這些超氧化物類還可能導致形成過氧硝酸鹽和其他反應性氮類，從而導致硝化脅迫炊汹。允許光穿透每一層的眼睛使其容易受到外源因素的氧化或硝化應力的損害[ 131]]。表1中提到了一些DR的罪魁禍首氧化劑逃顶。此外讨便，氧化應激還會導致某些抗氧化劑的含量下降充甚，從而使DR更易于表現(xiàn)和發(fā)展。這些包括硫氧還蛋白霸褒，超氧化物歧化酶伴找，NADPH氧化酶，Nrf2废菱，維生素C和維生素E技矮，并列在表2中。
盡管在糖尿病患者中預防視網(wǎng)膜病變的進展是更好的飲食方案和維持正常血糖狀況的唯一策略殊轴，但隨著更好的藥理學靶標的出現(xiàn)衰倦，用于治療視網(wǎng)膜病變嚴重程度的新的治療途徑正在增加。由于標準療法在臨床上帶來了缺點旁理，例如對抗VEGF玻璃體內(nèi)注射的抵抗和諸如黃斑水腫的炎癥性疾病樊零，因此需要一個小時的時間來尋找具有較低副作用的更好的治療策略。此外孽文，DR中的抗氧化劑和抗氧化劑之間的平衡受到破壞驻襟；因此，涉及使用抗氧化劑療法的臨床研究為緩解這種疾病的嚴重性提供了新的方向芋哭。在研究中提到了一些作為抗DR治療策略研究的抗氧化劑分子表3沉衣。這些分子已顯示出它們對導致細胞損傷的途徑的作用，從而參與降低疾病的嚴重程度减牺。但是豌习，沒有一種方法能有效地完全恢復癥狀。需要進一步的研究來評估更多具有潛在生物活性的潛在抗氧化劑烹植，以抗擊與DR相關(guān)的視網(wǎng)膜病理生理斑鸦。
12.結(jié)論
糖尿病性視網(wǎng)膜病是一種后天失明草雕，是全球主要疾病之一巷屿。DR進展的主要侮辱是視網(wǎng)膜血液屏障中的血管功能障礙。這是生物化學途徑受損的結(jié)果墩虹，例如多元醇嘱巾，AGE / RAGE，己糖胺诫钓，PKC旬昭，組織RAS，組蛋白修飾和改變的miRNA（被認為是DR的主要貢獻者）菌湃。這些干擾總結(jié)在圖2中问拘。代謝記憶的狀態(tài)還與氧化應激誘導的mtDNA損傷有關(guān)。線粒體復合物中的這種改變是自由基物種的主要誘因，最終導致抗氧化劑的耗竭骤坐，導致DR期間視網(wǎng)膜和內(nèi)皮細胞的炎癥和凋亡绪杏。前面提到的幾種作為新興區(qū)域的治療策略主要針對細胞的抗氧化劑/抗氧化劑狀態(tài)，以防止DR受損纽绍。然而蕾久，有更多的研究有必要了解DR的發(fā)展和進展，以使那些患有糖尿病的視網(wǎng)膜損害患者受益拌夏。
利益沖突
作者宣稱沒有利益沖突僧著。
參考文獻
