1. Nature review：一文讀懂細(xì)菌影響化療的所有已有機(jī)制（必讀）

NAT REV GASTRO HEPA　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:16.99]
① 腸道菌群通過(guò)促進(jìn)藥效西设、清除和損害抗癌效果及降低毒性來(lái)調(diào)節(jié)宿主對(duì)化療藥物的響應(yīng)；② 腸道細(xì)菌與化療藥物（5-氟尿嘧啶寨昙、環(huán)磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑、吉西他濱待逞、氨甲喋呤）、抗PD-L1和抗CTLA-4等靶向性免疫療法的藥理作用關(guān)系密切网严；③ 可用TIMER總結(jié)相關(guān)機(jī)制：易位（T）识樱、免疫調(diào)節(jié)（I）、代謝（M）、酶降解（E）怜庸，多樣性降低與生態(tài)變化（R）当犯；④ 腸道菌群將在個(gè)體化治療策略中占重要地位，是改善化療療效并降低化療藥物毒性的良好靶標(biāo)休雌。

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Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity.
DOI: 10.1038/nrgastro.2017.20/2017-0308 Review

2. 腸道脆弱擬桿菌灶壶，幫助CTLA-4抑制劑對(duì)抗癌癥

Science　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ［IF:41.058]
① 靶向CTLA-4分子的抗體在臨床腫瘤免疫療法中效果顯著，但依然有很大部分病人并不響應(yīng)杈曲；② 之前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明驰凛，響應(yīng)多形或脆弱擬桿菌的T細(xì)胞與抗CTLA-4抑制劑抗癌效率有關(guān)；③ 在經(jīng)過(guò)抗生素處理或無(wú)菌小鼠體內(nèi)的腫瘤担扑，并不會(huì)對(duì)抗CTLA-4抑制劑產(chǎn)生響應(yīng)恰响；④ 但通過(guò)填喂脆弱擬桿菌、用脆弱擬桿菌的多糖免疫或移植脆弱擬桿菌特異性T細(xì)胞涌献，響應(yīng)均可恢復(fù)胚宦；⑤ 將黑色素瘤病人的糞菌移植給小鼠，證明抗CTLA-4抑制劑促進(jìn)有抗腫瘤特性的脆弱擬桿菌生長(zhǎng)燕垃。

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Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.
DOI: 10.1126/science.aad1329. Epub 2015 Nov 5.

3. 菌群助環(huán)磷酰胺抗癌

Science　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　∈嗳啊［IF:41.058］
① 環(huán)磷酰胺刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)；② 環(huán)磷酰胺導(dǎo)致小鼠小腸菌群組成改變卜壕，并促進(jìn)某些革蘭氏陰性菌向次級(jí)淋巴器官轉(zhuǎn)移您旁；③ 在次級(jí)淋巴器官處的細(xì)菌刺激宿主產(chǎn)生一群特殊的pTh17細(xì)胞以及Th1記憶細(xì)胞的免疫應(yīng)答；④ 環(huán)磷酰胺對(duì)無(wú)菌小鼠或用抗生素殺死革蘭氏陰性菌的小鼠無(wú)效轴捎。

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The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide.
DOI: 10.1126/science.1240537.

4. 腫瘤微環(huán)境中的某菌群導(dǎo)致化療藥物吉西他濱失效

Science　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　『缀小［IF:41.058]
① 在結(jié)腸癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌可將化療藥物吉西他濱（2',2'-difluorodeoxycytidine）代謝成為一種無(wú)活性的產(chǎn)物（2',2'-difluorodeoxyuridine）侦副；② 對(duì)化療藥物的代謝依賴(lài)于細(xì)菌中表達(dá)的較長(zhǎng)形態(tài)的胞苷脫氨酶（CDDL）侦锯；③ 腫瘤內(nèi)的γ變形菌門(mén)可使腫瘤產(chǎn)生對(duì)吉西他濱的耐藥性，利用抗生素環(huán)丙沙星處理后可消除耐藥性秦驯；④ 在113名胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中發(fā)現(xiàn)尺碰，有76%的患者的腫瘤中存在細(xì)菌，且大多數(shù)為γ變形菌門(mén)译隘。

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Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.
DOI: 10.1126/science.aah5043.

5. 共生雙歧桿菌竟能促進(jìn)PD-L1抗體的療效

Science　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 16S rDNA擴(kuò)增子測(cè)序發(fā)現(xiàn)亲桥，雙歧桿菌和抗腫瘤效應(yīng)相關(guān)；② 口服雙歧桿菌可以增加PD-L1抗體的療效细燎，減少腫瘤的生長(zhǎng)。③ 腫瘤微環(huán)境中的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的增強(qiáng)促進(jìn)了藥物的療效皂甘。

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Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy.
DOI: 10.1126/science.aac4255. Epub 2015 Nov 5.

6. 腸道AKK菌提高PD-1抑制劑藥效玻驻，癌癥生存率提高81%

Science　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 分析249名患肺癌、腎癌等腫瘤并接受抗PD-1免疫抑制劑治療的患者，69名同時(shí)接受廣譜抗生素（ATB）璧瞬；② ATB患者平均總生存期為8.3個(gè)月户辫，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非ATB患者的15.3個(gè)月；③ 患者體內(nèi)Akkermansia muciniphila（Akk菌）的相對(duì)豐度與對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的響應(yīng)顯著相關(guān)嗤锉；④ 將對(duì)ICI響應(yīng)患者的糞菌移植給無(wú)菌小鼠渔欢，可以改善PD-1抑制劑對(duì)小鼠腫瘤的效果；⑤ 將對(duì)ICI不響應(yīng)患者糞菌移植給無(wú)菌小鼠瘟忱，后者口服Akk菌后奥额，能恢復(fù)對(duì)PD-1抑制劑的響應(yīng)。

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Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors
DOI: 10.1126/science.aan3706. Epub 2017 Nov 2.

7. 腸道菌群幫助PD-1抗體治療黑色素瘤

Science　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 分析112名接受抗PD-1免疫抑制劑治療的黑色素瘤患者的口腔和腸道菌群访诱，緩解（R）與非緩解（NR）組的腸道菌群顯著不同垫挨；② 平均無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：R-232天，NR-188天触菜；③ 對(duì)其中43名患者（30R九榔，13NR），R患者的瘤胃菌科細(xì)菌的α多樣性和相對(duì)豐度顯著較高涡相，腸道細(xì)菌的功能顯著不同哲泊；④ 柔嫩梭菌（瘤胃菌科）豐度最高組，PFS達(dá)393天催蝗，擬桿菌豐度最高組切威，PFS僅188天；⑤ R患者的全身和抗腫瘤免疫均增強(qiáng)生逸，且將糞菌移植到無(wú)菌小鼠也確認(rèn)類(lèi)似情形牢屋。

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Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.
DOI: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.

8. 大腸癌細(xì)胞抵抗化療藥物的機(jī)制與腸道菌群有關(guān)

Cell　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［IF:31.398］
① 在化療后復(fù)發(fā)的大腸癌患者的癌組織中槽袄，發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌的豐度占優(yōu)烙无，并與病人的臨床病理特征相關(guān)；② 通過(guò)生物信息學(xué)和功能分析發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌促進(jìn)針對(duì)化療的大腸癌耐藥遍尺；③ 相關(guān)機(jī)制是：具核梭桿菌靶向TLR4截酷、MYD88先天免疫信號(hào)和特定的微小RNA，激活自噬通路并改變大腸癌的化療響應(yīng)乾戏；④ 未來(lái)可通過(guò)檢測(cè)和靶向具核梭桿菌及相關(guān)信號(hào)通路迂苛，對(duì)大腸癌的臨床管理產(chǎn)生重要價(jià)值，并可能改善大腸癌患者的預(yù)后鼓择。

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Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.
DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.008.

9. 兩種腸道菌群幫助環(huán)磷酰胺抗癌

Immunity　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:19.734]
① 環(huán)磷酰胺(CTX)的抗癌效果有賴(lài)于腸道細(xì)菌三幻，海氏腸球菌和Barnesiella intestinihominis對(duì)此至關(guān)重要；② 前者從小腸移位至次級(jí)淋巴器官并增加瘤內(nèi)CD8/Treg比例呐能，后者富集于結(jié)腸并促進(jìn)癌灶中產(chǎn) IFN-γ的γδT細(xì)胞的滲透念搬；③ NOD2限制CTX誘導(dǎo)的腫瘤免疫監(jiān)視和這兩種菌的生物活性抑堡；④ 二菌的特異記憶性Th1細(xì)胞免疫響應(yīng)，可預(yù)測(cè)接受了化學(xué)-免疫治療的進(jìn)展期肺癌和卵巢癌患者的更長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期朗徊；⑤ 它們是加強(qiáng)烷基化免疫調(diào)節(jié)藥物效果的“腫瘤微生態(tài)制劑”的代表首妖。

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Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects.
DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.009. Epub 2016 Oct 4.

10. 腸道菌群幫助胰腺癌患者增加對(duì)免疫治療的響應(yīng)

Cancer discovery　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:24.373]
① Geller等報(bào)道胰腺癌患者體內(nèi)的γ變形桿菌屬可將吉西他濱代謝為非活性形式，誘導(dǎo)耐藥爷恳，抗生素可逆轉(zhuǎn)有缆；② Pushalkar等報(bào)道，胰腺癌發(fā)生腸道向腫瘤內(nèi)的細(xì)菌易位温亲，菌群可促進(jìn)胰腺的腫瘤發(fā)生棚壁，清除細(xì)菌可上調(diào)T細(xì)胞的PD-1表達(dá)，抗生素與PD-1阻斷劑協(xié)同抗腫瘤铸豁；③ 但Routy等發(fā)現(xiàn)在肺癌灌曙、膀胱癌、腎癌中节芥，抗生素使用可抑制患者對(duì)免疫治療的應(yīng)答在刺；④ 在不同類(lèi)型的腫瘤中，腸道及腫瘤組織中的菌群組成可能各不相同头镊，對(duì)免疫檢查點(diǎn)的療效影響也有差異蚣驼。

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Immunotherapy for Pancreatic Cancer: More Than Just a Gut Feeling
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0123

11. 二甲雙胍通過(guò)改變菌群治療二型糖尿病

Nature Medicine　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
二甲雙胍廣泛用于治療二型糖尿病，但其機(jī)制尚不明確相艇，有研究表明腸道菌群是其發(fā)揮功能的部位颖杏；① 隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，二甲雙胍治療初治二型糖尿病患者4個(gè)月后坛芽，對(duì)腸道菌群有很強(qiáng)的影響留储；② 安慰劑組轉(zhuǎn)換成二甲雙胍繼續(xù)治療2個(gè)月后，對(duì)其腸道菌群影響也很大咙轩；③ 將二甲雙胍治療后的糞便菌群移植給無(wú)菌小鼠获讳，小鼠葡萄糖耐受得到改善；④ 二甲雙胍影響來(lái)自?xún)蓚€(gè)不同門(mén)的細(xì)菌的生物功能活喊，并調(diào)節(jié)菌群編碼金屬蛋白和金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的表達(dá)丐膝。

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Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug.
DOI: 10.1038/nm.4345. Epub 2017 May 22.

12. 二甲雙胍調(diào)節(jié)菌群-膽汁酸-腸道FXR軸，改善代謝紊亂

Nature Medicine　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 2型糖尿病患者經(jīng)二甲雙胍治療后钾菊，腸道菌群改變帅矗，脆弱擬桿菌顯著減少，腸道中的甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）和派诽蹋磺熊去氧膽酸（TUDCA）水平上升浑此；② GUDCA和TUDCA是法尼酯X受體（FXR）拮抗劑，二甲雙胍通過(guò)抑制脆弱擬桿菌生長(zhǎng)滞详、降低該菌的膽鹽水解酶活性凛俱，使GUDCA水平升高喘落，以不依賴(lài)于腸道AMPK的方式，抑制腸道FXR信號(hào)最冰，發(fā)揮改善代謝的作用；③ 高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠口服GUDCA稀火，可抑制腸道FXR信號(hào)暖哨，并使血液GLP-1上升，改善血糖穩(wěn)態(tài)凰狞。

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Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin
DOI: 10.1038/s41591-018-0222-4. Epub 2018 Nov 5.

13. 肥胖在癌癥治療中的“雙刃劍”效應(yīng)

Nature Medicine　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 在肥胖小鼠及肥胖人體中篇裁，PD1+ T細(xì)胞比例增加，Ki67+ T細(xì)胞比例降低赡若；② 瘦素部分介導(dǎo)了上述現(xiàn)象达布，并與PD-1表達(dá)水平相關(guān)；③ 肥胖可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和T細(xì)胞耗竭逾冬；④ 在荷瘤小鼠中黍聂，肥胖增強(qiáng)了PD-1單抗的治療效果，減少了腫瘤的體積及轉(zhuǎn)移身腻；⑤ 在152名臨床癌癥患者（其中39名BMI≥30）中产还，肥胖與PD-1/PD-L1單抗的療效增強(qiáng)有關(guān)，肥胖患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期更長(zhǎng)嘀趟；⑥ 肥胖對(duì)癌癥具有矛盾效應(yīng)脐区，或可作為一些癌癥免疫療法的生物標(biāo)志物。

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Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade.
DOI: 10.1038/s41591-018-0221-5.

14. 肥胖抑制了小鼠NK細(xì)胞的抗腫瘤作用

Nature Immunology　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:21.809]
① 肥胖可誘導(dǎo)NK細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)積累她按，導(dǎo)致細(xì)胞代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)完全“癱瘓”牛隅；② 脂肪酸、PPARα/δ激動(dòng)劑可模擬并抑制mTOR介導(dǎo)的糖酵解酌泰，以阻止細(xì)胞毒性機(jī)器（cytotoxic machinery）向NK細(xì)胞-腫瘤突觸的轉(zhuǎn)運(yùn)媒佣；③ 抑制PPARα/δ或阻斷脂質(zhì)向線(xiàn)粒體的運(yùn)輸，可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的代謝癱瘓并恢復(fù)細(xì)胞毒性宫莱；④ 肥胖小鼠中丈攒，NK細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答受損，且無(wú)法減少腫瘤生長(zhǎng)授霸；⑤ 重塑NK細(xì)胞的代謝或可改善肥胖患者的癌癥治療結(jié)果巡验。

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Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses.
DOI: 10.1038/s41590-018-0251-7.

15. 口服甘露糖有望改善癌癥治療

Nature　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.577]
① 甘露糖可抑制多種腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)化療藥物效果碘耳，腫瘤小鼠口服甘露糖也有同樣效果显设，且不影響小鼠體重和健康；② 甘露糖被癌細(xì)胞攝取后辛辨，以甘露糖-6-磷酸的形式積累捕捂，影響糖酵解瑟枫、三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑和聚糖合成指攒，損害葡萄糖代謝慷妙；③ 甘露糖與化療藥物聯(lián)合使用，可降低抗細(xì)胞凋亡的Bcl-2家族的蛋白水平允悦，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡膝擂；④ 腫瘤細(xì)胞對(duì)甘露糖的敏感性與磷酸甘露糖異構(gòu)酶（PMI）水平負(fù)相關(guān)，PMI可作為對(duì)甘露糖敏感性的標(biāo)志物隙弛。

文章延伸

Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy.
DOI: 10.1038/s41586-018-0729-3. Epub 2018 Nov 21.

16. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)結(jié)腸炎可用糞菌移植治療

Nature Medicine　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）進(jìn)行癌癥治療后發(fā)生難治性ICI相關(guān)結(jié)腸炎的兩位患者架馋，接受來(lái)自同一健康供體的糞菌移植（FMT），分別在1次和2次FMT后達(dá)到癥狀的完全緩解全闷；② FMT后叉寂，患者結(jié)腸粘膜處的T細(xì)胞組成發(fā)生改變（CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞明顯減少，而CD4+FoxP3+T細(xì)胞增多/保留）总珠，可能是FMT療效的潛在機(jī)制屏鳍；③ 患者的腸道菌群在FMT后很快變得與供體類(lèi)似，之后與供體的相似度減少局服，但仍不同于FMT之前的菌群孕蝉；④ 需擴(kuò)大樣本驗(yàn)證該方法的有效性。

文章延伸

Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis.
DOI: 10.1038/s41591-018-0238-9. Epub 2018 Nov 12.