Integrated Metabolic and Epigenomic Reprograming by H3K27M Mutations in Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas.png
今天帶來一篇發(fā)表在Cancer Cell上關于H3K27M膠質瘤代謝與表觀遺傳整合分析的文章，對于理解糖代謝與表觀調控具有十分重要的啟示意義婚脱。
背景
- H3K27M膠質瘤H3K27me3水平的整體降低，可能是一個潛在的治療策略勺像；
- 科學假設：H3K27M突變膠質瘤整體的H3K27me3甲基化水平下降障贸，是收到代謝調控的。
結果
1：H3.3K27M膠質瘤糖酵解和TCA循環(huán)代謝水平增強
- H3.3K27M過表達的神經(jīng)干細胞（NSCs）表現(xiàn)出global的H3K27me3的下降以及H3K27ac水平的上升吟宦；但是H3K36me3篮洁，H3K4me3，H3K4me1的水平并沒有發(fā)生顯著的改變殃姓；RNAseq揭示了糖酵解和TCA循環(huán)相關酶的表達上調袁波；
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同位素標記和蛋白組學均顯示，糖酵解和TCA循環(huán)的水平在H3K27M中增強
Figure 1.png - ChIPseq的數(shù)據(jù)進一步提示蜗侈，相關代謝酶（Slc2a3篷牌，Hk2，Glud1和Idh1）存在H3K4me3的富集以及H3K27me3的排斥（符合二價染色質調控踏幻？）
2：H3K27M膠質瘤表現(xiàn)出較高的谷氨酰胺和檸檬酸鹽的代謝水平
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病人的MRS掃描顯示枷颊，H3K27M膠質瘤具有更高的谷氨酰胺和檸檬酸鹽的累積；
Figure 2.png
3：谷氨酰胺代謝和糖代謝能夠共同調節(jié)H3K27M膠質瘤的me3水平
- 組蛋白去甲基化酶KDM6A/6B该面，將α-KG作為輔因子夭苗，在將其轉變?yōu)殓晁幔╯uccinate）的同時將組蛋白去甲基化，因此隔缀，較高的α-KG/Suc比例题造，有助于H3K27me3進行去甲基化。而增強的糖酵解以及TCA循環(huán)能夠為該反應提供大量的α-KG蚕泽；
- 去除培養(yǎng)基中的谷氨酰胺晌梨，能夠增加H3K27M膠質瘤中的甲基化水平桥嗤；此外须妻，H3K27M細胞系對于去除谷氨酰胺更為敏感，但這種表型能夠被外源的α-KG進行回補泛领；
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不同細胞系對去除谷氨酰胺的表現(xiàn)并不一樣荒吏，這可能是由于細胞中α-KG的來源主要有兩種，一類是從糖代謝中轉化過來渊鞋，一類是從谷氨酰胺轉變過來绰更；兩者在機制上存在一種冗余的機制瞧挤，但在不同的細胞中，其各自所占的比重也不盡相同儡湾。
Figure3.png
4：抑制糖代謝能夠增加H3K27me3并抑制增殖
- 通過多種方式對代謝通路進行抑制（shRNA敲低特恬，glutamine的拮抗劑，以及酶的抑制劑等）徐钠；
- 抑制GDH癌刽，HK2，IDH1可以降低α-KG/Suc的比值尝丐，增加H3K27me3水平显拜，抑制H3.3K27M細胞的增殖能力。
5.GDH爹袁，HK2和IDH1敲低會導致神經(jīng)膠質分化相關基因的染色質開放程度的改變
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在敲低GDH远荠，HK2和IDH1之后，通過ATAC-seq對染色質開放程度改變的基因位點進行研究失息，發(fā)現(xiàn)敲除相關基因之后譬淳，與細胞干性相關的基因（CD166和SOX1）開放程度降低，而與神經(jīng)膠質分化相關的基因（GFAP和CHD4）表達上調盹兢，而那些H3K27me3有保留的基因位點（HOX loci和CDKN2A）并沒有出現(xiàn)顯著的改變瘦赫。
Figure 5.png
6：抑制IDH1和谷氨酰胺代謝在體內有抗H3K27M作用
- DON和JHU-083的透過血腦屏障的效率較高。
7：IDH突變和H3K27M互斥的機制探究
- 在H3K27M突變膠質瘤細胞中加入2-HG蛤迎，可以抑制腫瘤細胞的生長确虱；相比之下，H3 G34V和H3 WT的對2-HG的效應并不明顯替裆；
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誘導表達IDH1 R132H的效用與加入2-HG的效應類似校辩。
Figure7.png
總結
- H3K27M突變增強了糖代謝，谷氨酰胺代謝和TCA循環(huán)辆童；
- TCA循環(huán)產(chǎn)生的大量α-KG對于維持H3K27低甲基化狀態(tài)十分關鍵宜咒；
- 靶向野生型的IDH1或者GDH抑制α-KG的產(chǎn)生，對于H3突變膠質瘤具有一定的治療意義把鉴；
- H3.3K27M和突變型IDH1在膠質瘤中具有互斥的現(xiàn)象故黑，以及合成致死效應。
