本周最新文獻(xiàn)速遞20220227

本周最新文獻(xiàn)速遞20220227

一、精細(xì)解讀文獻(xiàn) 一

文獻(xiàn)題目： Genetic associations of protein-coding variants in human disease

不想看英文題目： 人類疾病中蛋白質(zhì)編碼變異位點(diǎn)的遺傳關(guān)聯(lián)

雜志和影響因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

研究意義： 全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 鑒定了數(shù)千種與人類疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變異位點(diǎn)侍瑟。然而，在稀有和低頻位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析方面仍缺乏統(tǒng)計(jì)效力幌墓。因此悲伶，作者整合 392,814 名英國生物銀行（UKB）參與者與 260,405 名 FinnGen (FG) 參與者（總共 653,219 名個(gè)體）的全外顯子組測序數(shù)據(jù)郊尝，對 744 個(gè)疾病終點(diǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)薈萃分析秕铛，填補(bǔ)常見和罕見之間的研究差距约郁。

結(jié)論：

對 UKB 的 744 個(gè)疾病終點(diǎn)進(jìn)行全基因組編碼變異位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析 (coding-wide association studies，CWAS)但两，隨后與 FG 隊(duì)列進(jìn)行薈萃分析鬓梅。總共發(fā)現(xiàn)了 975 個(gè)關(guān)聯(lián)位點(diǎn)（P < 5 × 10^-8 ）谨湘，717 個(gè)關(guān)聯(lián)位點(diǎn)通過多重檢驗(yàn)校正（P < 2 × 10^-9 ）绽快；

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在所有疾病中，低頻和罕見變異位點(diǎn)的效應(yīng)值通常更大悲关；
975 個(gè)關(guān)聯(lián)位點(diǎn)中谎僻，387 個(gè)通過 UKB 和 FG 薈萃分析才達(dá)到顯著水平娄柳。13 個(gè)變異位點(diǎn)（跨越 11 個(gè)基因）的效應(yīng)值極高（OR>2）寓辱。11 個(gè)基因包括 BRCA1（乳腺癌）、IDH2（骨髓性白血渤嗑堋）秫筏、VWF（馮·維勒布蘭德氏病）或 HFE（疾病或鐵代謝）挎挖；
將關(guān)聯(lián)位點(diǎn)映射到基因后这敬，發(fā)現(xiàn)有 482 個(gè)基因與 148 個(gè)疾病簇相關(guān)；
482 個(gè)基因中蕉朵，十三個(gè)基因座與至少五個(gè)疾病簇相關(guān)崔涂，包括 MHC、APOE始衅、PTPN22冷蚂、GCKR缭保、SH2B3和FUT2，說明這些基因存在基因多效性蝙茶。例如 CHEK2 基因艺骂，除了被報(bào)道與乳腺癌相關(guān)外，在本研究中還發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌隆夯、甲狀腺癌钳恕、子宮平滑肌瘤、良性腦膜腫瘤和卵巢囊腫相關(guān)蹄衷；
利用 CWAS 可對基因和疾病產(chǎn)生新的生物學(xué)見解忧额，例如 SLC34A1 (rs1460573878; MAF?=?2.6% (UKB) and 2.7% (FG); p.Val91_Ala97del) 編碼的磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 NPT2a 與腎 (log(OR) = 0.24, P ?= 4.0 × 10^-9 ) 和尿路結(jié)石 (log(OR) = 0.21, P ?= 6.8 × 10^-9 ) 相關(guān)，同時(shí)還與血清鈣增加（β ?= 0.047愧口，P ?= 5.4 × 10^-11）和磷酸鹽減少（β ?= -0.075宙址，P ?= 3.3 × 10 ^-26）相關(guān)，說明該突變增加尿酸結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)调卑。此外抡砂，該突變攜帶者的血清肌酐沒有升高 ( β ?= -0.07, P ?= 3.6 × 10 -33)，表明該突變攜帶者的腎功能不會受到影響恬涧，對于攜帶該突變的腎臟注益、輸尿管結(jié)石和泌尿道結(jié)石患者來說，有望從 NPT2A 相關(guān)的臨床干預(yù)和治療中獲益溯捆；

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亮點(diǎn)： 又一個(gè)新的可利用的資源

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04394-w

公開的資料：

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果：https://doi.org/10.5281/zenodo.5571000
代碼：https://github.com/cnfoley/Sun-et-al-2021-protein-coding-variants-in-human-disease

二丑搔、精細(xì)解讀文獻(xiàn) 二

文獻(xiàn)題目： Sequence determinants of human gene regulatory elements

不想看英文題目： 人類基因調(diào)控元件的序列決定因素

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

研究意義： DNA 序列可以控制基因的表達(dá)起始和位置，但具體哪段序列控制則是未知的提揍。因此啤月，作者使用大規(guī)模并行報(bào)告基因分析 (MPRA) 評估了 DNA 序列的轉(zhuǎn)錄活性，以探究驅(qū)動人類增強(qiáng)子和啟動子活性以及相互作用的序列決定因素劳跃。

結(jié)論：

為了系統(tǒng)性表征人類基因組調(diào)控元件活性的序列決定因素谎仲，作者開發(fā)了四組 MPRA 文庫方案: 1）用于評估增強(qiáng)子活性的轉(zhuǎn)錄因子（ TF ）基序（49bp）、2）用于評估增強(qiáng)子活性的人類基因組片段（500bp）刨仑、3）用于評估增強(qiáng)子活性隨機(jī)合成的 DNA 寡核苷酸（170bp）郑诺、4）用于評估增強(qiáng)子和啟動子活性的隨機(jī)合成的 150 bp 序列；

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將 MPRA 測得的基序與體外特異性結(jié)合測定的基序（HT-SELEX）進(jìn)行比較杉武，發(fā)現(xiàn)二者的一致性很高辙诞，說明該方法可有效測量細(xì)胞中的 TF 活性；

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大多數(shù)轉(zhuǎn)錄過程被認(rèn)為多個(gè) TF 相互作用的結(jié)果轻抱，為此飞涂，作者比較了多個(gè) TF 在不同模式下增強(qiáng)子活性的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于大多數(shù) TF，增強(qiáng)子活性隨著 TF 共有序列數(shù)量的增加而增加较店，但對于可以單獨(dú)起作用的 TF（例如 p53）志鹃，其增強(qiáng)子活性低于加性模型下的活性（圖b紅色虛線）；

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為了確定增強(qiáng)子是否是細(xì)胞類型特異性的泽西，作者使用方案三（用于評估增強(qiáng)子活性隨機(jī)合成的 DNA 寡核苷酸）識別激活 HepG2 增強(qiáng)子活性的序列特征曹铃。通過比較 GP5d 和 HepG2 細(xì)胞的增強(qiáng)子基序，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基序在兩種細(xì)胞系中具有相似的增強(qiáng)子活性（Pearson R ?= 0.78）捧杉，只有少數(shù)基序在兩個(gè)細(xì)胞中具有顯著差異陕见，說明只有少量的 TF 在細(xì)胞中是特異的；

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為了確定 STARR-seq 測定的序列特征是如何結(jié)合增強(qiáng)子味抖，作者以~1.5-bp 的分辨率測定了 GP5d 和 HepG2 細(xì)胞的增強(qiáng)子活性评甜，發(fā)現(xiàn) STARR-seq 測定的序列特征對應(yīng)體內(nèi)開放染色質(zhì)相關(guān)的特征；

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利用染色質(zhì)可及性（ATAC^+/-）和經(jīng)典增強(qiáng)子活性（STARR^+/-）的信號差異仔涩，作者將基因組調(diào)控元件分為六大類：（1）封閉染色質(zhì)增強(qiáng)子（STARR⁺和 ATAC^-）忍坷，（2）隱蔽增強(qiáng)子（沉默的 STARR⁺和 ATAC^-區(qū)域），（3）啟動子（ATAC⁺和 STARR^+/-), (4) 染色質(zhì)依賴性增強(qiáng)子 (STARR^-/low和 ATAC⁺具有活性組蛋白標(biāo)記 H3K27ac), (5) 結(jié)構(gòu)染色質(zhì)元件 (STARR^- , ATAC⁺和 CTCF⁺) 和 (6) 經(jīng)典增強(qiáng)子 (STARR⁺和ATAC⁺)熔脂；

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在上述六大類功能元件中佩研，封閉染色質(zhì)增強(qiáng)子（1）、染色質(zhì)依賴性增強(qiáng)子（4）和經(jīng)典增強(qiáng)子（6）比隱蔽增強(qiáng)子在功能上更為活躍霞揉；
ChIP-seq 和基序的分析表明旬薯，經(jīng)典增強(qiáng)子和封閉染色質(zhì)增強(qiáng)子均與 TF 結(jié)合；
經(jīng)典增強(qiáng)子更容易被有強(qiáng)激活子結(jié)構(gòu)域（例如 FOS 和 JUN）的 TF 結(jié)合适秩，而染色質(zhì)依賴性增強(qiáng)子對 HLF 和 FOXA 基序表現(xiàn)出較弱的偏好绊序，但這兩種類型的增強(qiáng)子都與 HNF4A 結(jié)合；
作者利用方案四（用于評估增強(qiáng)子和啟動子活性的隨機(jī)合成的 150 bp 序列）識別啟動子活性的序列決定因素秽荞。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基序在啟動子和增強(qiáng)子位置都富集骤公，且啟動子處富集的大部分基序在所有細(xì)胞類型中都是相似的；

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隨后作者評估了距離 TSS 不同位置的序列特征扬跋。發(fā)現(xiàn)在 TSS 的 -30 處觀察到 AT 富集阶捆，在 TSS 的 +10 到 +35 位置，觀察到 G 含量逐漸增加胁住；

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使用 STARR-seq 方法識別啟動子和增強(qiáng)子之間的相互作用趁猴，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的 TF 基序?qū)Χ际仟?dú)立富集的刊咳，說明控制轉(zhuǎn)錄的過程非常普遍彪见，幾乎所有 TF 的活動都可以獨(dú)立地促進(jìn)轉(zhuǎn)錄活動。

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亮點(diǎn)： 開發(fā)了一種通過實(shí)驗(yàn)測定序列轉(zhuǎn)錄活性以及功能元件相互作用的方法娱挨；

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-01009-4

公開的資料：

序列數(shù)據(jù)：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE180158
代碼：https://doi.org/10.5281/zenodo.5159644

三余指、其他文獻(xiàn)推薦

下面的文獻(xiàn)也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主時(shí)間有限酵镜，沒法精細(xì)解讀碉碉，故列出來供各位參閱；
當(dāng)然淮韭，你們有精彩的文獻(xiàn)想讓我解讀的（前提是一周內(nèi)剛出爐的文獻(xiàn)）垢粮，可給我發(fā)pdf（然而可能種種原因，我不一定有時(shí)間解讀靠粪，不要對我抱太高期待）蜡吧；

文獻(xiàn)題目： A unified genealogy of modern and ancient genomes

不想看英文題目： 現(xiàn)代和古代基因組的統(tǒng)一譜系

雜志和影響因子： Science (IF: 41.845; Q1)

文章鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi8264

文獻(xiàn)題目： Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility

不想看英文題目： 全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了新的 Brugada 綜合征風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，并突出了鈉通道在調(diào)控疾病易感性中的新機(jī)制

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-01007-6

文獻(xiàn)題目： Analysis of rare genetic variation underlying cardiometabolic diseases and traits among 200,000 individuals in the UK Biobank

不想看英文題目： 200,000 名 UK Biobank 個(gè)體的心臟代謝疾病/特征的罕見遺傳變異分析

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-01011-w

文獻(xiàn)題目： Proteomic profiling reveals CDK6 upregulation as a targetable resistance mechanism for lenalidomide in multiple myeloma

不想看英文題目： 蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示 CDK6 上調(diào)是來那度胺藥物在多發(fā)性骨髓瘤中的靶向耐藥機(jī)制

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28515-1

文獻(xiàn)題目： Randomized controlled trial for time-restricted eating in healthy volunteers without obesity

不想看英文題目： 無肥胖健康志愿者限時(shí)飲食的隨機(jī)對照試驗(yàn)

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28662-5